Mukopolysaccharidose Typ 3

Mucopolysaccharidose Typ III (Synonyme: Sanfilippo-Syndrom, Störung lysosomalen aN-acetylglucosaminidase - Mucopolysaccharidose Sh A, Acetyl-CoA und-glucosaminid-N-Acetyltransferase - Mucopolysaccharidose III B, N-Acetylglucosamin-6-sulfatase - Mucopolysaccharidose III C, sulfamidazy - Mucopolysaccharidose III D).

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Epidemiologie

Die Häufigkeit des Auftretens des Sanfilippo-Syndroms in der Bevölkerung beträgt 1 pro 70 000 Lebendgeburten.

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Ursachen mukopolysaccharidose Typ 3

Mukopolysaccharidose, Typ III - genetisch heterogene Gruppe von Krankheiten autosomal-rezessiv vererbt. 

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Pathogenese

Durch Krankheit verursachen Mutationen vier verschiedene Gene: lysosomale AN-acetylglucosaminidase (Mucopolysaccharidose III A), Acetyl-CoA und-glucosaminid-N-Acetyltransferase (Mucopolysaccharidose III B), lysosomale N-Acetylglucosamin-6-sulfatase (Mucopolysaccharidose III C) sulfamidazy (Mucopolysaccharidose III D). Alle Enzyme sind am Metabolismus von Heparansulfat beteiligt.

Das Heparan-N-Sulfatase-Gen - SGSH - befindet sich am langen Arm des Chromosoms 17-17q25.3. 75,3% der derzeit bekannten Mutationen im SGSH-Gen sind Punktmutationen. Häufige Mutationen, die typisch für europäische Populationen sind - R74C (56% in Polen und 21% in Deutschland) und R245H (56% in den Niederlanden) werden beschrieben.

Die Mutationshäufigkeit von R74C beträgt 47,5%, die Mutation von R245H beträgt 7,5%. Die beiden anderen Mutationen, delll35G und N389S, machen zusammen 21,7% der mutanten Allele aus.

Das aN-Acetyl-Glucosaminidase-Gen, NAGLU, befindet sich am langen Arm des Chromosoms 17-17q21. 69% der im NAGLU-Gen gefundenen Mutationen sind Missense- und Nonsense-Mutationen, 26,3% sind kleine Deletionen und Insertionen. Das Acetyl-CoA-cc-Glucosaminid-N-Acetyltransferase-Gen, HGSNAT, befindet sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 8-8p11. Das Gen wurde erst 2006 charakterisiert und fand bis heute nur wenige Mutationen.

Das Gen N-Acetyl-Glucosamin-6-Sulfatase - GNS - befindet sich am langen Arm des Chromosoms 12 - 12ql4. Es gibt 12 Patienten mit Mukopolysaccharidose IIID in der Welt registriert. Es gibt 4 Mutationen im GNS-Gen.

Wenn alle Verletzung Mucopolysaccharidose Subtypen III Abbau von Heparansulfat tritt auf, enthalten in der Struktur der Zellmembranen, einschließlich der Membranen von Nervenzellen, die durch kortikale Atrophie verursacht mit schweren neurodegenerativen Prozessen korreliert. Chronischer Durchfall wird durch die Beteiligung am pathologischen Prozess des vegetativen Nervensystems zusammen mit der Dysfunktion der Darmschleimhaut erklärt. Schallempfindungsschwerhörigkeit ist wahrscheinlich auf drei Ursachen zurückzuführen: häufige Otitis, Deformitäten der Gehörknöchelchen und Anomalien des Innenohrs. Die Steifigkeit der Gelenke ist das Ergebnis der Verformung der Metaphysen, die Verdickung der Gelenkkapsel ist sekundär zur Ablagerung von Glykosaminoglykanen und Fibrose in ihm. Intrasyndromische Unterschiede in der Schwere der Krankheit sind nur auf die funktionelle Restaktivität des mutierten Enzyms zurückzuführen: je höher es ist, desto leichter verläuft die Krankheit.

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Symptome mukopolysaccharidose Typ 3

Der klinische Polymorphismus beim Sanfilippo-Syndrom ist weniger ausgeprägt als bei anderen Mukopolysaccharidosen. Gekennzeichnet durch ein langsames Fortschreiten der Krankheit, schwere neurologische Störungen mit schweren Symptomen von den inneren Organen und anderen Systemen.

Die ersten Symptome der Krankheit treten normalerweise im Alter von 2-6 Jahren bei Kindern mit einer vorher normalen Entwicklung auf. Manifeste Symptome umfassen Regression der psychomotorischen und Sprachentwicklung, psychiatrische Störungen in Form von Entwicklung des Syndroms der Hyperaktivität, autistisches oder aggressives Verhalten, Schlafstörungen; Kinder werden sorglos und unaufmerksam.

Andere häufige Symptome sind Hirsutismus, hartes Haar, leichte Hepatosplenomegalie, Valgusfehlstellung der Extremitäten, kurzer Hals. Die Bildung von groben Gesichtszüge nach Art gargoilizma und Skelett Deformität multiple dysostosis schwach bei Mucopolysaccharidosis III im Vergleich mit anderen Arten von Mucopolysaccharidose, gekennzeichnet Hurler Phänotyp exprimiert. Das Wachstum entspricht in der Regel dem Alter, und die Gelenksteifigkeit verursacht selten eine Verletzung ihrer Funktionen. Die meisten Patienten entwickeln häufig Osteoporose und Osteomalazie. Sekundäre Skeletterkrankungen sind ein hohes Risiko für pathologische Frakturen. Grobe psychoneurologische Störungen werden am häufigsten im 6-10. Lebensjahr beobachtet, sie führen zu schweren sozialen Fehlanpassungen. Progressive neurosensorische Schwerhörigkeit ist bei allen Patienten mit schweren und moderaten Formen der Krankheit inhärent. Krampfanfälle werden bei fortschreitender Krankheit bei fast allen Patienten beobachtet.

Der Krankheitsverlauf schreitet rasch voran, die meisten Patienten überleben das Alter von 20 Jahren nicht. Es wird angenommen, dass Mucopolysaccharidose IIIA der häufigste und schwerste Typ dieses Syndroms ist.

Formen

Es gibt vier nosologische Formen, die sich im Manifestationsgrad klinischer Manifestationen und im primären biochemischen Defekt unterscheiden.

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Diagnose mukopolysaccharidose Typ 3

Die Diagnose der Mucopolysaccharidose III wird durch Bestimmung der Glucosinamycin-Ausscheidung im Urin und Messung der Enzymaktivität bestätigt. Im Falle der Mukopolysaccharidose III steigt die Gesamtausscheidung von Glykosaminoglykanen im Urin und die Hyperexkretion von Heparansulfat wird beobachtet. Die Aktivität von Lysosomen-Enzymen, die einem bestimmten Subtyp von Mucopolysaccharidose III entsprechen, wird in Leukozyten oder einer Kultur von Hautfibroblasten unter Verwendung eines künstlichen fluorogenen Substrats gemessen.

Die Pränataldiagnostik ist möglich durch Messung der Aktivität von Enzymen in der Chorionzottenbiopsie in der 9./11. Schwangerschaftswoche und / oder durch Bestimmung des Glykosaminoglykanspektrums im Fruchtwasser in der 20./22. Schwangerschaftswoche. Für Familien mit einem bekannten Genotyp ist es möglich, DNA-Diagnostik in den frühen Stadien der Schwangerschaft durchzuführen.

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Differenzialdiagnose

Differentialdiagnose ist innerhalb Mucopolysaccharidosis Gruppe durchgeführt wird, und mit anderen lysosomalen Speicherkrankheiten: Mukolipidose, galaktosialidozom, Sialidose, mannozidozom, Fucosidose, GM1-Gangliosidose.

Behandlung mukopolysaccharidose Typ 3

Bis heute wurden wirksame Therapien für Mucopolysaccharidose III nicht entwickelt. Symptomatische Therapie ist indiziert.