Fanconi Anämie: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die Fanconi-Anämie wurde erstmals 1927 vom Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieben, der von 3 Brüdern mit Panzytopenie und körperlichen Lastern berichtete. Der Begriff "Fanconi-Anämie" wurde von Negeli 1931 vorgeschlagen, um sich auf die Kombination von Fanconis Familienanämie und angeborenen körperlichen Fehlbildungen zu beziehen. Um die Diagnose der Fanconi-Anämie zu stellen, ist es heute nicht notwendig, dass es an sich keine Fehlbildungen oder Fanconi-Anämie gibt. Fanconi Anämie ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, ihre Häufigkeit ist 1 für 360.000 Kinder mit einem Verhältnis von 1,1: 1 zugunsten von Jungen geboren.

Es ist nun über die mehr als 1.200 Fälle von Fanconi-Anämie und ihre Zahl wächst schnell als Folge der Einführung von labordiagnostischen Verfahren bekannt, um die Diagnose von Krankheiten bei Geschwistern von Patienten mit Anämie Fanconi vor der Manifestation von aplastischer Anämie, sowie bei Patienten mit charakteristischen Fehlbildungen zu schaffen, aber keine hämatologischen Anomalien.

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Ursachen für Anämie Fanconi

Die Fanconi-Anämie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung mit variabler Penetranz und genetischer Heterogenität. Die heterozygote Beförderung erfolgt mit einer Frequenz von 1: 300. Bei Karyotypisierung von Lymphozyten und Fibroblasten von Fanconi-Anämie-Patienten werden Chromosomenanomalien in einem großen Prozentsatz der Fälle nachgewiesen. Es wird angenommen, dass die defekten Gene, die für die Verringerung der reparativen Eigenschaften des Organismus verantwortlich sind, sich im 22. Und 20. Chromosom befinden.

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Pathogenese der Fanconi Anämie

Im Knochenmark sind die Zellvermehrung, die Unterdrückung aller Keime der Hämopoese (erythroide, myeloide, megakaryozytäre), die Fettgewebevermehrung aufgedeckt. Defekte Hämopoese bei Fanconi Anämie ist auf der Ebene der Stammzellen lokalisiert. Hämopoietische Zellen haben eine erhöhte Reifezeit. Die Lebensdauer von Erythrozyten bei Kindern mit Fanconi-Anämie ist signifikant reduziert (um das 2,5-3-fache).

Symptome der Anämie Fanconi

Das Durchschnittsalter der Diagnose Fanconi Anämie beträgt 7,9 Jahre für Jungen und 9 für Mädchen, mit 75% Fanconi Anämie diagnostiziert zwischen 3 und 14 Jahren. Vigilance gegen Fanconi - Anämie sollte in jedem Fall nicht begrenzt Altersbereich sein: Veränderungen der Alters Patienten , bei denen die Diagnose gestellt wurde, extrem breit - von der Geburt bis 48 Jahre, von der Geburt bis 32 Jahre für Frauen und Männer sind.

Klassisches Aussehen Patienten Fanconi Anämie - geringes Wachstum, Mikrocephalie, microphthalmia, dunkle Hautfarbe ( „constant tan“) Teile von Hyper- und Hypopigmentierung der Haut und den Schleimhäuten und hässlich I Fingern. Bei der Fanconi-Anämie sind verschiedene Organe und Systeme in ungleichem Ausmaß von angeborenen Fehlbildungen und Entwicklungsanomalien betroffen. Etwa 6% der Patienten haben überhaupt keine Anomalien. Bisher werden solche Fälle in der Literatur als Anämie Oestrich-Dameshek beschrieben - im Namen der Sponsoren, der die 2-Familie mit Verfassungs aplastische Anämie ohne Fehlbildungen im Jahr 1947 beschrieben. Diagnose Fanconi-Anämie muss unbedingt durch Tests für Überempfindlichkeits Chromosomen bestätigt werden, vor allem wegen der Anomalie kann gemeinsam für Fanconi-Anämie und andere vererbte aplastische Anämien, beispielsweise angeborene Dyskeratosis. Die Schwere von Entwicklungsdefekten kann sogar innerhalb der gleichen Familie stark variieren: Es sind viele Fälle von Fanconi-Anämie unter Geschwistern bekannt, von denen eines keine Entwicklungsdefekte hatte und das andere hatte.

Labor Anzeichen einer Anämie Fanconi

Trohrostkovaya aplasia dient die typischste Manifestation der Fanconi-Anämie, aber die Beobachtung von intakten zunächst hämatologisch Homozygoten haben gezeigt, dass oft trombotsito- oder Leukopenie die Entwicklung der Panzytopenie vorangestellt werden. Erste hämatologischen Anomalien in Fanconi Anämie entdecken natürlich nach respiratorischen Virusinfektionen, Impfungen, Hepatitis manchmal - wie es typisch für idiopathischen aplastischer Anämie ist. Bei der Fanconi-Anämie ist selbst in der präanämischen Phase eine ausgeprägte Makrozytose typisch, die von einer signifikanten Erhöhung des fetalen Hämoglobins begleitet ist. Knochenmarkpunktat ist in der Regel einheitliche hämatopoetischen Zellelemente vorherrschen Lymphozyten, plasmatische auftreten, Mastzellen und Stromazellen Elemente - klinisches Bild, nicht zu unterscheiden von idiopathischer aplastischer Anämie. Oft Knochenmarkaspirat und entdecken dismielopoez dizeritropoez insbesondere megaloblastoidnost durch die Fanconi-Anämie dieses „pernitsioziformnoy“ genannt. In Knochenmarkbiopsieproben zeigen frühe Stadien der Krankheit hyperzelluläre Bereiche von aktiver Resthämopoese, die verschwinden, wenn die Krankheit fortschreitet.

Eine der grundlegenden Phänomene charakteristisch für Blutzellen von Patienten mit Fanconi - Anämie, - es ist ihre Neigung zur Bildung von spezifischen Chromosomenanomalien - Diskontinuitäten Austausch Endoreduplikation Pflege durch Kultivierung der Zellen in vitro. Inkubation von PHA-stimulierten Lymphozyten von Patienten mit Fanconi Anämie mit bifunktionellen Alkylierungsmittel , die DNA-Vernetzung zwischen Guanidinbasen verursachen die sich beide auf der einen und zwei komplementäre Kette - Stickstoff-Senf, Platin Drogen, Mitomycin C und besonders Diepoxybutan - erhöht drastisch die Anzahl von Aberrationen. Dieses Phänomen, genannt klastogene Wirkung, ist die Basis der modernen Diagnostik und Differentialdiagnose der Anämie Fanconi da spontane Aberration sowohl bei Patienten mit Fanconi - Anämie fehlen kann, und in Patienten mit anderen Syndromen, insbesondere Nijmegen - Syndrom. Unter dem Einfluss von bifunktionellen Alkylierungsmitteln verlangsamt den Zellzyklus nach unten: Patienten mit Fanconi - Anämie - Zellen stoppen an der G2 - Phase des mitotischen Zyklus, der die Grundlage für die Entwicklung eines anderen diagnostischen Tests für Fanconi - Anämie durch Flußfluorometrie war.

Das Alter des ersten Auftretens von Fanconi-Anämie in einer Familie ist oft konkordant, kann aber signifikant variieren, auch bei eineiigen Zwillingen. In der Vergangenheit hat sich in Ermangelung einer spezifischen Behandlung (Androgene oder Knochenmarktransplantation) und Durchführung nur Transfusions Krankheit fortgeschritten stetig 80% der Patienten aufgrund von Komplikationen Panzytopenie innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose von aplastischer Anämie gestorben und praktisch alle Patienten starben nach 4 Jahren. Es sollte erwähnt werden, dass es mehrere Fälle von spontaner Verbesserung und sogar vollständige Wiederherstellung der hämatologischen Parameter gab.

Die zweithäufigste Entwicklung der hämatologischen Präsentation der Fanconi-Anämie sind akute Leukämie und myelodysplastische Syndrome. Etwa 10% der Patienten mit Fanconi-Anämie, deren klinische Fälle in der Literatur beschrieben sind, entwickelten später eine akute Leukämie. In allen Fällen, mit Ausnahme von 2, waren Leukämien myeloisch. Es gibt sogar Fälle der Diagnose von Fanconi-Anämie bei einem Patienten mit Restzytopenie viele Jahre nach erfolgreicher AML-Chemotherapie. Etwas niedriger liegt die Inzidenz von myelodysplastischen Syndromen bei etwa 5%, und nur ein Fünftel dieser Patienten hat die Entwicklung von MDS bei AML verfolgt und mehrere Patienten mit IBS haben mehr als 10 Jahre gelebt. Laut den Studien des Internationalen Fanconi-Anämie-Registers beträgt das Risiko, bei Patienten mit Fanconi-Anämie AML oder MDS zu entwickeln, 52% bis 40 Jahre. Oft detektiert karyotypischen Anomalien (Monosomie 7, Trisomie 21, Deletion 1), die erlauben, AML und MDS-Patienten mit Fanconi Anämie als sekundär zu qualifizieren. Es ist interessant, dass, obwohl das Risiko von MDS / AML bei Patienten mit Chromosomenanomalien etwa 10 mal höher als das ohne das Vorhandensein von Chromosomenaberrationen nicht unbedingt bedeuten, die Entwicklung von MDS. Klone mit Anomalien können spontan verschwinden oder sich abwechseln.

Die Fanconi-Anämie ist neben hämatologischen Anomalien durch eine Neigung zur Entwicklung von Tumoren gekennzeichnet. Das Risiko, bei Patienten mit Fanconi-Anämie Malignome zu entwickeln, beträgt 10%, davon 5% auf Lebertumoren und 5% auf andere Tumoren. Tumore sind bei Kindern weniger häufig - das Durchschnittsalter der Diagnose von Lebertumoren beträgt 16 Jahre, und die restlichen Tumoren - 23 Jahre. (. Hepatozelluläres Karzinom, Hepatom, Adenome, etc.) Lebertumoren und Peliosis ( „blood Seen“) werden häufiger bei Männern (Verhältnis 1,6: 1), bei der Verwendung von Androgenen erhöhen das Risiko des Auftretens. Gleichzeitig sind extrahepatische Tumoren bei Frauen häufiger (3: 1-Verhältnis) auch nach Ausschluß gynäkologischer Tumoren. Die häufigste Form von Krebs mit Fanconi-Anämie - cheshuychatokletochnye Karzinom und Zunge Krebs der Speiseröhre, die für über 30% der extrahepatische Tumoren mit Fanconi-Anämie-Konto, sind die restlichen Tumoren 5-7 mal weniger.

Behandlung von Fanconi Anämie

Wie bereits erwähnt, ist die symptomatische Behandlung der aplastischen Anämie mit Fanconi-Anämie nicht in der Lage, die Prognose der Erkrankung radikal zu verändern. Die erste und bislang einzige Gruppe von Medikamenten, die die kurz- und mittelfristige Prognose der Fanconi-Anämie verbessern können, sind Androgene. Zum ersten Mal wurden sie erfolgreich zur Behandlung von Fanconi-Anämie Shahidi und Diamanten im Jahr 1959 am beliebtestenen West-Androgen mit akzeptablen Nebenwirkungen in Bezug auf dienen oksimetalon (Dosierung 2-5 mg / kg), in der Ukraine noch methandrostenolone mit (Dosis 0 verwendet 2-0,4 mg / kg). Bei der Behandlung von Androgenen wird bei etwa 50% der Patienten eine hämatologische Reaktion unterschiedlicher Qualität erreicht. Die Wirkung der Androgene wird nach 1-2 Monaten manifestiert, und steigen dann tritt Niveau von Leukozyten, und in der letzten Kurve erhöht sich die Anzahl der Blutplättchen, mit einem Plateau Blutplättchenantwort zu erreichen oft 6-12 Monate erfordert. Im Falle einer Stornierung von Androgenen in praktisch allen Patienten gibt es einen Rückfall, kein Rückfall nach Absetzen von Panzytopenie beschrieben Androgene in nur einer kleinen Anzahl von Patienten und in der Regel hat es sich mit dem Beginn der Pubertät in Verbindung gebracht worden. Deshalb sollte die Androgendosis nach Erreichen des Maximums der hämatologischen Besserung vorsichtig reduziert werden, nicht aber ganz abgeschafft werden. Anwendung Androgene erhöht die Lebenserwartung der Patienten reagieren auf die Behandlung: mediane Überlebenszeit von 9 Jahren nach der Diagnose vs. 2,5 Jahre bzw. Für jene Patienten, bei denen Androgen-Behandlung nicht wirksam war. Zuvor, um Verzögerungen bei der Schließung von Wachstumszonen zu verhindern, zusammen mit Prednisolon in einer Dosis von 5,10 mg nicht habe jeden zweiten Tag, aber unabhängigen Wert bei der Behandlung von Fanconi-Anämie Glukokortikoiden verabreicht Androgene.

Die einzige Methode zur endgültigen Heilung des hämatologischen Syndroms bei Fanconi Anämie ist derzeit die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (TSCC). Insgesamt wurden mehr als 250 hämatopoetische Zelltransplantationen für Fanconi Anämie durchgeführt.

Von besonderer Schwierigkeit ist das Problem der Behandlung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen bei Patienten mit Fanconi-Anämie, weil die erhöhte Empfindlichkeit der Gewebe dieser Patienten zu viele chemotherapeutische Mittel und reduziert Reserve Knochenmark in die Entwicklung einer schweren viszeralen und hämatologische Toxizität prädisponieren. Bis heute ist die große Mehrheit von mehr als 100 Patienten mit Fanconi-Anämie mit Leukämie und myelodysplastischen Syndromen gestorben. Normalerweise tritt der Tod innerhalb von 2 Monaten nach der Gründung der Diagnose von Leukämie, obwohl Fälle von Fanconi-Anämie Diagnose viele Jahre nach erfolgreicher Behandlung der akuten Leukämie sprechen zumindest die theoretische Möglichkeit einer erfolgreichen Chemotherapie. Optimistischer ist die Prognose bei Patienten mit AML und MDS, bei denen eine allogene TSCS ohne vorherige Chemotherapie durchgeführt wurde.

Wie ist die Prognose von Fanconi Anämie?

Ohne erfolgreiche Knochenmarktransplantation hat die Fanconi-Anämie eine ernsthafte Prognose. Gleichzeitig leiden die Patienten häufiger und sterben häufiger nicht an Anämie, sondern an opportunistischen Infektionen aufgrund von Neutropenie und einem Mangel an Immunität oder erhöhter Blutung aufgrund von Thrombozytopenie. Kinder mit Fanconi-Anämie haben ein erhöhtes Risiko, nicht-lymphatische Leukämie zu entwickeln (5-10%).