Medikamente, die biologische Membranen vor Schäden schützen

Pathogenetische Faktoren, die bei Schock und Ischämie Zellschäden verursachen, sind zahlreich. Zellen verschiedenen Organe und Gewebe sind nicht gleichermaßen empfindlich auf diese Faktoren und in demselben Gewebe (Organ) Verletzung oft fokale in der Natur, die räumliche Verteilung der lokalen Mikrozirkulationsstörungen und Schlages reflektierenden tsitoagressivnyh Substanzen Austausch und Synthesestörungen ATP Rückzug „Schlacke“, und pH-Verschiebungen, andere schwer zu berücksichtigende Änderungen. Durch einen Komplex von strukturellen und funktionellen Störungen (am Anfang - reversibel) entsteht ein Zustand, der als "Schockzelle" bezeichnet wird.

Unter den vielen miteinander verbundenen Faktoren Pathogenese „Shock Zellen“ sind methodisch sinnvoll, einen gewissen Grad künstlichen zuzuteilen, die sich auf einen positiven pharmakologischen Effekte verleihen und ermöglicht es uns, eine Reihe von komplementären Ansätzen zu Pharmakotherapie Schock zu formulieren. Diese Ansätze wurden ausgiebig experimentell untersucht, aber nur teilweise in der klinischen Praxis realisiert. Die Notwendigkeit für zusätzliche Ansätze, da die entscheidenden bei der Prävention von Übergangszellen in dem „Schock“ gehört Maßnahmen und Mittel, die Korrektursystemstörungen und regionale Durchblutung, Atmung und Blutsauerstoff, Blutgerinnung, Säure-Basen-Status und andere therapeutische Interventionen Systemebene. Die folgenden bekannte und zukünftige Richtungen hauptsächlich zellulärer Ebene der pharmakologischen Prävention und Therapie von Erkrankungen im Schock In Anbetracht dieser Situation ist:

Entwicklung und Erforschung von Medikamenten, die biologische Membranen vor Schäden schützen:

1. Antioxidantien (natürlich und synthetisch);
2. Inhibitoren proteolytischer Enzyme;
3. Glukokortikoide und Präparate anderer pharmakologischer Gruppen.

Entwicklung und Erforschung von Medikamenten, die das Energiepotential von Zellen erhöhen :

1. antihypoxische Arzneimittel (antihypoxische Arzneimittel);
2. Oxidationssubstrate und makroerge Verbindungen.

Unterschiedliche Struktur und funktionelle Bedeutung Zellmembran (Plasma, zytoplasmatische, mitochondrialen, mikrosomale, lysosomale integral mit oder fest an Proteine adsorbiert ihnen) bilden mehr als 80% des Trockenzellgewichts. Sie schaffen eine strukturelle Basis für die geordnete Anordnung und optimalen Betrieb Enzym in der Atmungskette Elektronentransport und oxidative Phosphorylierung, adaptive und reparative Synthese verschiedener Funktionen von Proteinen und Nukleotiden, Enzymen (verschiedenen ATP-ase) in Eingriff flüchtigen Transport Elektrolyte (Na-Ionen, Ca, K , Cl, wässrige und Hydroxyl, Phosphat und andere Ionen) und eine Reihe von Metaboliten. Die spezifische funktionelle Aktivität von verschiedenen Arten von Zellen ist eng mit Zellmembranen verwandt.

Natürlich führen Verletzungen der Integrität und der funktionellen Kapazität von Membranen bei Schock und Hypoxie unterschiedlicher Art zu einer schwerwiegenden Störung der Aktivität und Lebensfähigkeit von Zellen, insbesondere:

• weitere Verschlechterung des Energiestatus der Zellen aufgrund der Trennung von Atmung und Phosphorylierung und Reduktion der ATP-Produktion pro verbrauchter Einheit 02;
• Entwicklungselektrolytungleichgewicht aufgrund Dysfunktion der Membran ATP-ase (verschiedene Ionenpumpen) und die Verschiebung der Ionen wird durch die semipermeable Membran in Übereinstimmung mit einem ionischen Gradienten (Überlast- Zytoplasma Ionen von Na, Ca, K-Ionen Verarmungs und anderen subtileren Verschiebungen in Mikroelementzusammensetzung) verloren;
• Störungen des Funktionierens des Biosyntheseapparats und eine Abnahme der Reparaturkapazität der Zelle in der Post-Schock-Periode;
• eine erhöhte Permeabilität der lysosomalen Membranen mit Zugang zum Cytoplasma, Organellen in proteolytischen und anderen hydrolytischen Enzymen eingeschlossen reversibel an Autolyse Prozesse der geschädigten Zellen und den Übergang zu einer irreversiblen Schädigung zu binden bekannt.

Dies, weit entfernt von der vollständigen Liste der Verstöße, veranschaulicht ausreichend deutlich die Bedeutung des Problems des pharmakologischen Schutzes der biologischen Membranen im Schock. Die zielgerichtete Entwicklung des Problems wurde jedoch erst vor relativ kurzer Zeit eingeleitet, und der praktische Erfolg konnte bisher als sehr bescheiden beurteilt werden.

Faktoren der Pathogenese der Membranschädigung bei Ischämie und Schock, deren Bildung und Wirkung potentiell zielgerichtet sein kann, sind unterschiedlich. Dementsprechend können Medikamente, die eine schützende Wirkung haben, bedingt in mehrere Gruppen eingeteilt werden.

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Antioxidantien

Lipidperoxidation (LPO) verschiedene Membranen befestigen kürzlich große Bedeutung in dem Mechanismus der irreversible Zellschädigung mit Nekrose in den Grenzzonen von reduziertem Blutfluß und Geweben während der Reperfusion. LPO nicht-enzymatisch durchgeführt wird, in erster Linie Eisen Komplexe, die Sauerstoff und chemisch aggressiven freien Radikale, die während der Stoffwechselstörung gebildet werden können. In intaktem Gewebe vorhanden ist ausreichend starkes Antioxidans-System eine Reihe von Enzymen, die (Superoxid-Dismutase, Katalase, Peroxidase) und redokssistem hohen Aktivität reduzierende freien Radikale (Glutathion, Tocopherol, etc.) abfängt. Cofaktor in einem ziemlich komplexen System endogenen Antioxidansschutzes ist Selen. Zwischen dem Komplex der LPO-Faktoren und dem körpereigenen antioxidativen System besteht ein dynamisches Gleichgewicht.

Die exogenen pharmakologischen Antioxidantien können synthetische Substanz (BHT, Derivate von 3-Hydroxypyridin, Natrium Selin et al.) Wirken und natürliche Antioxidantien (Tocopherole, Pflanzen Catechine Gruppe von Vitamin F, reduziertes Glutathion etc.). Medikamente der zweiten Gruppe haben eine geringere Toxizität, die Fähigkeit, in die endogenen antioxidative System Reaktionen und offenbar eingebaut werden, auch wenn eine relativ langfristige Nutzung nicht die Aktivität antioxidativer Enzyme reduzieren hat. Synthetische Antioxidantien sind nicht nur toxischer, sondern hemmen allmählich auch die Aktivität von antioxidativen Enzymen, was die Möglichkeit des physiologischen Schutzes einschränkt. Daher können sie nur einen kurzen Kurs in der Höhe der LPO-Aktivierung angewendet werden.

Es gibt viele Publikationen, experimentell die Eignung der Unterdrückung der Lipidperoxidation bei der Modellierung akute myokardialen Ischämie, gefolgt von Reperfusion, in septischem, endotoxischen, hämorrhagischen und traumatischem Schock bestätigt. Da die Verwendung von natürlichen Antioxidantien (zusätzlich zu reduzierter Glutathion) in akuten Situationen, ist es technisch unmöglich, aufgrund ihrer Unlöslichkeit in Wasser, in den Versuchen von verschiedenen Autoren häufig verwendete synthetische Drogen, die auch ein höheres antioxidatives Potential haben. Die Ergebnisse dieser ziemlich zahlreichen Experimenten positiv beurteilt: beobachtet eine Abnahme der Größe der Nekrose Bereich der myokardialen Ischämie aufgrund Erhaltung der Grenzgebiete, die Häufigkeit von schweren Arrhythmien reduzieren und unter Schock - die Erweiterung der Lebensdauer bei Labortieren und eine Zunahme der befristeten Überleben. Daher sollte diese Richtung des pharmakologischen Schutzes biologischer Membranen vor Schäden bei Schock und Myokardinfarkt (als Ursache eines möglichen kardiogenen Schocks) als vielversprechend angesehen werden. Trotz einer guten theoretischen Begründung für die Notwendigkeit, Antioxidantien als Fallen von Hydroxylradikalen zu verwenden, ist die Erfahrung ihrer klinischen Anwendung zu klein und die Ergebnisse sind in vielerlei Hinsicht widersprüchlich.

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Inhibitoren von proteolytischen Enzymen

Die Bedeutung der Verwendung von Medikamenten in dieser Gruppe (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Besteht in der sekundären schädlichen autolytische Wirkung von lysosomalen proteolytischen Enzymen Hemmung, die durch erhöhte Permeabilität der Membran der Lysosomen Blutzellen und Gewebeelemente infolge Hypoxie, Azidose freigesetzt werden, in Verletzung ihrer Integrität und unter dem Einfluss einer Reihe von lokal gebildeten biologisch aktiven Substanzen (Autacoiden). Ausgänge von proteolytischen Enzymen, die ihrerseits damit beginnen, das Protein und Membrankomplexe zu zerstören, auch Übersetzung von „shock Zelle“ in einem Zustand einer irreversiblen Schädigung erleichtern.

Die positive Wirkung von Inhibitoren proteolytischer Enzyme auf den Verlauf von Schock unterschiedlicher Genese, Myokardinfarkt wurde von vielen Autoren in verschiedenen Experimenten gezeigt. Dies lieferte eine Grundlage für die praktische Anwendung von Proteolyseinhibitoren bei Schock und Myokardinfarkt mit befriedigenden Ergebnissen. Da sie das Problem als Ganzes natürlich nicht lösen, sind diese Mittel nützliche zusätzliche Faktoren der Schocktherapie.

Glukokortikoide und Präparate anderer pharmakologischer Gruppen

Glukokortikoide haben eine vielfältige Wirkung auf den Körper und ihre Wirksamkeit bei septischen und anaphylaktischen Schocks ist heute nicht zweifelhaft. Wie für das Schock-Anwendung makrodoz Glucocorticoide (Methylprednisolon, Dexamethason, etc.) In Myokardinfarkt und zerebraler Ischämie, die erste zu optimistisch waren klinische Beurteilung ersetzt und zurückhaltend Verhältnis sogar Negation Gebrauch Zubereitungen. Aus der vielseitigen Wirkung von Glukokortikoiden auf den Körper in diesem Abschnitt ist es ratsam, die schützende Wirkung von ihnen auf biologische Membranen zu isolieren. Dieser Effekt weitgehend (oder ein) aufgrund der Fähigkeit von Glucocorticoiden durch genetischen Apparat der Zellen die Synthese von spezifischen Proteinen zu aktivieren - lipokortinov die Wirkung von lysosomalen Phospholipase hemmt. Andere mutmaßliche Mechanismen der membranstabilisierenden Wirkung von Glukokortikoiden haben noch keine ausreichend schwerwiegende Begründung.

Phospholipase (A und B) lysosomalen die Hauptkomponenten von biologischen Membranen Angreifen (Plasmamembran und Organellen) - Phospholipide, deren Zerstörung verursachen, strukturelle und funktionelle Desintegration verschiedene Membranen. Hemmung von Phospholipase A hemmt auch die Freisetzung von Arachidonsäure aus der Membran und seine Beteiligung an der Stoffwechselkaskade Leukotriene, Prostaglandine und deren Folgeprodukte (Thromboxane, Prostacyclin) zu bilden. Damit wird gleichzeitig die Funktion dieser chemischen Zwischenprodukte bei allergischen, entzündlichen und thrombotischen Prozessen gehemmt.

Es sollte jedoch betont werden, dass unter Bedingungen von Energiemangel die sehr energieintensive Synthese von Lipocortinen schwierig sein kann und der Mechanismus der vermittelten Inhibierung von Phospholipasen sich als unzuverlässig erweisen kann. Dies führte dazu, dass die Forscher nach einfachen synthetischen Substanzen suchten, die selektiv die hydrolytische Wirkung von Phospholipasen inhibieren können. Erste Erfolge in dieser Richtung erlauben uns, die Aussichten für einen solchen Ansatz zum Schutz von "Schockzellen" vor autolytischer Schädigung von Membranstrukturen optimistisch zu beurteilen.

Ein weiterer Faktor in dem Membran schädlichen Schock und Myokardinfarkt ist nicht-veresterten Fettsäure (NEFA) lang (C12-C22) -Kohlenstoffkette, die auf biologische Membranen Reinigungswirkung haben. Mit der Belastung, die diese Pathologie begleitet, gibt es ziemlich günstige Bedingungen - Ausstoß von Katecholaminen und ACTH. Diese Stresshormone durchgeführt (Katecholamine - über Beta-AP), die Aktivierung von Adenylatcyclase in Adipozyten in einen aktiven Form Lipasen spalten Fettreserven und Zugang zu erheblichen Mengen an Blut NEFA zu übertragen. Letztere haben nicht nur eine schädigende Wirkung auf Membranen, sondern hemmen auch kompetitiv die Verwertung von Glucose durch Zellen. Streß-schützende Mittel und Beta-Adrenolytika (Anaprilin oder Propranolol usw.) haben die ausgeprägteste hemmende Wirkung auf die Ausbeute von NEFLC. Die Verwendung von Beta-Adrenozeptoren ist auf das Anfangsstadium des Myokardinfarkts beschränkt, wenn für sie keine Kontraindikationen vorliegen. In diesem Fall kann ihr Beitrag signifikant sein, jedoch sind Stressschutzmittel häufiger.

Ein anderer Weg, um überschüssiges NLC zu reduzieren, besteht darin, ihre Nutzung durch Zellen im gesamten Endoxidationsweg in den Mitochondrien zu erhöhen. Eine der Stufen, die die Verwendung von NEFIC begrenzen, ist der Transport durch die innere Membran der Mitochondrien. Der Prozess wird mit Hilfe von Transferase und einem niedermolekularen Transportträger - Carnitin - durchgeführt. Synthese Carnitin ist ganz einfach und seine Verwendung in der experimentellen und klinischen myokardiale Ischämie und Schock reduziert das Niveau von NEFA im Blut aufgrund ihrer intensiveren Nutzung in Gewebe und Nekrose trägt zur Verringerung der Größe des Herzens, einen günstigeren Verlauf des Schocks.

Membran stabilisierende Wirkung und hat eine Gruppe von Medikamenten mit antihypoxischen Eigenschaften, die das Energiepotential der Zellen in irgendeiner Art und Weise zu verbessern. Da für die Halb-Durchlässigkeit von biologischen Membranen zu erhalten und die verschiedene Transport ATP-ase (Ionenpumpe) einen konstanten Strom von ATP Energiesparfunktionsmembranstruktur erfordert, ihre Oberflächenladung, reagiert die Fähigkeit von Membranrezeptoren zu Neurotransmittern und Hormonen, und Mitochondrien - oxidative Phosphorylierung unmittelbar verbunden, durchzuführen mit dem Energiepotential der Zelle. Daher spezifische antihypoxische Wirkung der Medikamente in dieser Gruppe, sowie die hohen exogene Verbindungen, die bereits von Natur aus Stabilisierung beiträgt unter hypoxischen Bedingungen zu Membran jede Art von Schock begleitet. Darüber hinaus sind einige Medikamente antihypoxischen (Gutimine, amtizol, etamerzol usw..) Inhärent antihypoxischen Aktivität deutlich überlegen Tocopherol - eine Art Standard-Antioxidantien. Im Gegensatz zu antihypoxische Mitteln (antigipoksantov), für die antioxidativen Eigenschaften sind optional und stellen eine sinnvolle Ergänzung zu ihrer Hauptaktivität, die typisch Antioxidantien (BHT, oksimetatsin, Tocopherol, etc.), völlig frei antihypoxische Wirkung.