Rituximab

Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen das CD20-Antigen von B-Zellen (Rituximab, MabThera). Rituximab wird seit 1997 zur Behandlung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen sowie anderen Lymphomen eingesetzt, die gegenüber einer Standardtherapie resistent sind.

B-Lymphozyten des Immunsystems Zellen beteiligt bei der Entwicklung und Wartung der adaptiven Immunität, werden sie von hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark im gesamten Leben eines Menschen gebildet. B-Lymphozyten exprimieren Membranrezeptoren, einschließlich autoreaktiver und sind bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber Selbstantigenen (Autoantigene) beteiligt. Defekte der B-Zell-Toleranz, die sich in Verletzung Repertoires von autoreaktiven B-Zellen, insbesondere manifestieren führen zu der Synthese von Autoantikörpern. Die Bedeutung von B-Zellen bei der Entwicklung von Autoimmunkrankheiten ist jedoch nicht auf die Synthese von Autoantikörpern beschränkt. Es wurde festgestellt, dass B-Zellen (und T-Zellen) beteiligt und Regulierung der Immunantwort, wie normal, und auf dem Hintergrund der immuno-Prozesse können daher B-Zellen viel versprechende therapeutische „Ziele“ in rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen sein, rheumatische .

Selection CD20-Molekül als Ziel für die monoklonalen Antikörper mit Merkmalen der Differenzierung von B-Zellen verbunden ist. Während der Reifung von Stammzellen zu Plasmazellen durchlaufen B-Lymphozyten mehrere aufeinanderfolgende Stadien. Für jedes Stadium der Differenzierung von B-Zellen ist die Anwesenheit bestimmter Membranmoleküle charakteristisch. CD20-Expression wurde auf die Membranen von „frühen“ und reifen B-Lymphozyten beobachtet werden (aber nicht der Stamm), „early“ pre-B, dendritischen und Plasmazellen, so dass ihre Verarmungs nicht „cancel“, um die Regeneration von Pool von B-Lymphozyten sind, und wirkt sich nicht auf die Synthese von Plasma-Antikörpern Myrte. Weiterhin wird SB20 nicht aus der Membranen von B-Lymphozyten freigesetzt war abwesend in zirkulierenden (lösliche) Form, die möglicherweise mit der Wechselwirkung von anti-CD20-Antikörper stören könnte an B-Zellen. Es wird angenommen, dass die Fähigkeit von Rituximab B-Zellen zu beseitigen, durch mehrere Mechanismen, einschließlich Komplement und Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität und Apoptoseinduktion durchgeführt wird.

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Hinweise zur Verwendung und Dosierung

• Unzureichende Reaktion auf TNF-a-Hemmer.
• Intoleranz gegenüber TNF-a-Inhibitoren.
• Unzureichende Reaktion auf BPD.

Dosierungsschema: 2 Infusionen von 1000 mg (Tage 1 und 15), ist die Anwendung des Medikaments in einer Dosis von 500 mg auch signifikant wirksamer als Placebo bei Patienten resistent gegen die Therapie mit Standard-BPVP. Um den Schweregrad von Infusionsreaktionen vor der Einführung von Rituximab zu verringern, wird eine Prämedikation empfohlen (intravenöse Gabe von 100 mg Methylprednisolon und gegebenenfalls Antihistaminika und Paracetamol). Um die Wirkung zu verstärken, wird empfohlen, gleichzeitig Methotrexat zu verschreiben. Bei Bedarf wird nach 24 Wochen eine zweite Behandlung durchgeführt.

Nach Edwards, umfangreicher Erfahrung längerer Gebrauch von Rituximab mit, während Indikationen für die Wiedereinführung des Medikaments sind ausgeprägte Anzeichen einer akuten oder erhöhte Konzentration von CRP um 50% vom Ausgangswert (RF und IgM-Titer) sowie die Erhöhung der Intensität der Morgensteifigkeit und Schmerzen in den Gelenken.

Indikationen für wiederholte Rituximab-Therapie:

• Restaktivität: DAS 28 ist größer als 3,2;
• Reaktivierung der Krankheit mit geringer Aktivität; Erhöhen Sie DAS 28 auf 3.2.

Wirkmechanismus von Rituximab

Bei Patienten mit Rituximab rheumatoider Arthritis verabreicht führt fast vollständig (mehr als 97%) Verarmung des Pools von B-Zellen (CD19) im Blut für mehrere Tage. Dieser Effekt bleibt bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten für mindestens 6 Monate bestehen. Zusammen mit der Abnahme der Anzahl von Synovialzellen beobachtet, um die Abnahme der T-Zell-Infiltration von synovialen Membranen (SDZ) und Monozyten / Fibroblasten (CD68). In diesem Fall ist ein klarer Zusammenhang zwischen der Anzahl der B-Zellen und der Wirksamkeit von Rituximab nicht hergestellt ist. 80% ist resistent gegen die Wirkung von Rituximab in CD27-positiven Zellen, die aus Memory-B-Zellen charakteristisch ist. Regeneration CD27 B-Lymphozyten sind langsam, die Zahl dieser Zellen erreicht nicht die 50% Grundlage für mehr als 2 Jahre nach der Infusion des Medikaments. Wiederholte von Rituximab führen zu einer fortschreitenden Abnahme der Anzahl der B-Zell-CD27. Da die Konzentration von „pathogen“ aytoantitel (RF Antigenen an cyclischen tsitrullinovomu Peptid (anti-CCP) legen nahe, signifikant reduziert, dass Rituximab autorektivnye B-Zellen in der Entwicklung von pathologischem Prozess bei der rheumatoiden Arthritis. Rituximab Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis assoziiert ist mit erheblicher Änderungsfunktion beteiligt verarmt Monozyten / Makrophagen :. Abnahme TNF-alpha-Synthese und eine Zunahme der IL-10-Produktion, die in Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Wirksamkeit von Rituximab entzündungshemmende Aktivität aufweist e korreliert mit einer Abnahme der Konzentration von biologischen Markern, welche die Schwere von Autoimmunreaktionen und Entzündungen reflektieren (Titer von RF und anti-CCP, IL-6, CRP, einem Serum-Amyloid-Protein, das Calcium-bindende Protein S100 A8 / 9) und steigende Konzentrationen von Knochenstoffwechselmarker ( N-terminales Propeptid-Prokollagen Typ 1 und Osteocalcin).

In der Pathogenese von SLE ist die Störung der Mechanismen der Unterdrückung der Autoimmunantwort von besonderer Bedeutung. Auf dem Hintergrund der Behandlung mit Rituximab wurde die Veränderung der Menge an CD4 / CD25 T-regulatorischen Zellen und ihrer Suppressorfunktion, die in der Lage ist, die Proliferation von autoreaktiven Lymphozyten zu unterdrücken, bewertet. Die Anzahl der CD4 / CD25 T-regulatorischen Zellen nahm signifikant zu und ihre Suppressoraktivität nahm am 30. Und 90. Tag nach der Behandlung mit Rituximab zu. Bei ineffektiver Rituximab-Therapie stieg die Menge an CD4 / CD25 T-regulatorischen Zellen nur unwesentlich an und ihre Funktion blieb unverändert. Bei Patienten, die sich nach der Behandlung mit Rituximab in Remission befinden, wurde eine Erhöhung des Spiegels von BohRZ (ein spezifischer Marker für T-regulatorische Zellen) beobachtet. Die Remissionsentwicklung ging mit einer Abnahme der Aktivierung von T-Helfern und ANF-Titern einher. Das Erreichen einer partiellen Remission der Lupusnephritis entwickelte sich vor dem Hintergrund der Unterdrückung der zellulären Expression von CD40L auf CD4-T-Lymphozyten, der Expression von CD699 und HLA-DR. Bei Patienten mit ZNS-Läsion wurde eine Korrelation zwischen dem Beginn der klinischen Wirkung von Rituximab und der Unterdrückung der CD40- und CD80-Expression, die bei der Stimulierung von T-Zellen beteiligt ist, festgestellt. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Rituximab wird eine Verringerung der Antikörperspiegel (gegenüber Nukleosomen und DNA) festgestellt, die an der Immunpathogenese von SLE beteiligt sind.

Pharmakokinetik

Rituximab pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, freigabe, Verteilungsvolumen im stationären Zustand) nicht davon ab, wie das Arzneimittel verabreicht wird allein oder in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat.

Bei Männern ist die Verteilung im Vergleich zu Frauen größer und das Medikament wird schneller ausgeschieden.

Vor dem Hintergrund der Verabreichung von Rituximab in einer Dosis von 1000 mg × 2 wurde ein schnelles, fast vollständiges Verschwinden von B-Zellen (CD191) festgestellt. Bei den meisten Patienten begann sich die B-Zell-Population nach meiner Behandlung mit Rituximab nach 6 Monaten zu erholen; die Reduktion der Anzahl der peripheren B-Zellen nahm nur bei einem kleinen Teil der Patienten einen protrahierten Charakter an (2 Jahre nach einer einzigen Behandlung blieb die Anzahl der B-Zellen niedrig). Es gibt keine direkte Beziehung zwischen dem Grad der Erschöpfung des B-Zell-Pools und der Wirksamkeit der Behandlung oder Verschlimmerung der Krankheit.

Rheumatoide Arthritis und Rituximab

Die Ergebnisse einer Studie über die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab dienten als Grundlage für die Registrierung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in den Vereinigten Staaten, Westeuropa und Russland.

Es wurde festgestellt, dass Rituximab bei schwerer rheumatoider Arthritis sowohl bei Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat, das gegenüber Standard-HDL und TNF-a-Inhibitoren resistent ist, wirksam ist. Die Wirksamkeit der Monotherapie ist etwas niedriger als die der Kombinationstherapie. Mit der Ernennung von Rituximab unterscheidet sich die klinische Besserung schnell (innerhalb der ersten 3 Wochen nach dem Therapieverlauf), erreicht ein Maximum und für 16 Wochen und dauert 6-12 Monate.

Durch Röntgendaten, hemmt die Kombinationstherapie mit Rituximab und Methotrexat die Progression der Gelenkzerstörung bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARD und Standard-TNF-alpha-Inhibitoren (nach den Kriterien des American College of Rheumatology und der Europa League Antirheumatic). Eine Verlangsamung der Gelenkzerstörung hängt nicht vom klinischen Effekt ab.

Daten zum Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit von Rituximab und der Seropositivität in der RF sowie Anti-CCPs sind widersprüchlich. Einige Studien haben gezeigt, dass Rituximab ebenso wirksam sowohl in seropositiven und seronegativen bei RF für rheumatoide Arthritis gezeigt, während die andere - die Wirkung überwiegend in seropositiven Patienten beobachtet wird. In seronegative für RF jedoch und / oder anti-CCP behandelten Patienten mit Rituximab, die Wirksamkeit der Behandlung (gut oder moderate Reaktion der Antirheumatic Liga Kriterien europäischen) waren höher als in der Placebo-Gruppe.

Die Wirksamkeit von wiederholten Rituximab-Zyklen bei Patienten, die auf den ersten Therapiezyklus "angesprochen" oder "nicht angesprochen" haben, sowie die "Prädiktoren" der Reaktion auf das Medikament erfordern weitere Studien. Bei der Entscheidung über die Frage der wiederholten Therapiezyklen (durchschnittlich 6 Monate) ist es notwendig, sich auf die Dynamik klinischer und laboratorischer Manifestationen der Erkrankung zu konzentrieren. Daten zur Langzeitanwendung von Rituximab (mehr als 5 Jahre) weisen auf eine hohe Wirksamkeit von Wiederholungszyklen (5 und mehr) bei 80% der Patienten hin

Bei Patienten mit ineffektiven TNF-Inhibitoren unterdrückt Rituximab eher eine Gelenkentzündung (Abnahme von DAS28) als einen TNF-Inhibitor durch einen anderen (p = 0,01). Die Wirksamkeit von Rituximab bei rheumatoider Arthritis ist bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf einen einzelnen TNF-Inhibitor höher als bei mehreren TNF-Inhibitoren, so dass eine frühere Anwendung von Rituximab ratsam ist.

Studien, die untersuchten, wie wirksam der wiederholte Rituximab-Verlauf bei Patienten mit nicht oder nicht ausreichendem Ansprechen auf den ersten Behandlungszyklus war, wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen, TNF-α-Hemmer zu verschreiben, wenn die Rituximab-Therapie unwirksam ist, da dies mit einem hohen Risiko für infektiöse Komplikationen verbunden ist, insbesondere wenn der Spiegel von B-Zellen im peripheren Blut abnimmt.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen die Drogen- oder Mausproteine.
• Akute schwere Infektionen.
• Herzinsuffizienz (IV NYHA).

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Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Rituximab wird gut vertragen und führt selten zur Entwicklung von Nebenwirkungen, die ein Absetzen der Therapie erfordern.

Eine häufige Nebenwirkung sind Infusionsreaktionen (30-35% nach der ersten Infusion mit Glukokortikosteroiden als Prämedikation). Die Häufigkeit dieser Komplikation ist bei Verwendung des Infusomat und wiederholter Verabreichung des Arzneimittels signifikant reduziert. Die Intensität der Infusionsreaktionen ist moderat, nur manchmal sind zusätzliche therapeutische Maßnahmen erforderlich (Verschreibung von Antihistaminika, Bronchodilatatoren, GK). Schwere Reaktionen entwickeln sich äußerst selten und erfordern in der Regel keine Unterbrechung der Behandlung. Da Rituximab ein chimärer Antikörper ist, führt seine Infusion zur Synthese von anti-chimären Antikörpern (etwa 10%). Die Produktion von anti-chimären Antikörpern kann das Risiko von allergischen Reaktionen erhöhen und die Wirksamkeit der Erschöpfung des B-Zell-Pools verringern.

Das Risiko von infektiösen Komplikationen bei Patienten, die Rituximab erhalten, ist etwas höher als bei Patienten, die Placebo erhalten. Ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (einschließlich Tuberkulose), die Reaktivierung von Virusinfektionen sowie das Auftreten von Krebs wurden nicht festgestellt.

Die Analyse der Ergebnisse der Langzeitanwendung von Rituximab (bis zu 7 Wiederholungen) weist auf eine hohe Sicherheit der Therapie mit diesem Arzneimittel hin.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen war insgesamt geringer. Obwohl die Häufigkeit von infektiösen Komplikationen leicht anstieg (was zu einem gewissen Grad mit einer Abnahme der Konzentration von IgG- und IgM-Immunglobulinen korrelierte), nahm die Inzidenz schwerer Infektionen nicht zu.

Die Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Träger von Hepatitis B- und C-Viren sind, ist nicht bekannt. Rituximab wurde erfolgreich bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus eingesetzt - Patienten mit Lymphomen ohne antivirale Prophylaxe und Hepatitis B gegen Lamivudin. Hepatitis-B-Träger, die Rituximab erhielten, beschrieben jedoch die Entwicklung einer fulminanten Hepatitis. Bei HIV-infizierten Patienten mit Lymphomen bestand kein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen. Bei Patienten, die Rituximab erhalten, ist die Wirksamkeit der Impfung geringer, sie muss also vor der Anwendung von Rituximab erfolgen.

Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung

Die Wirksamkeit der Behandlung wird anhand standardisierter Kriterien (DAS-Index) beurteilt. Die Behandlung gilt als effektiv mit einer Abnahme von DAS 28 von mehr als 1,2 gegenüber dem Ausgangswert und Erreichen eines DAS 28 von weniger als 3,2.

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Systemischer Lupus erythematodes

Bisher wurde in mehr als 200 Patienten mit SLE (Erwachsene und Kinder) Rituximab eingesetzt. Die überwiegende Mehrheit der Patienten waren schwerer Verlauf der Krankheit ( die Hälfte - proliferative Lupusnephritis), refraktärer zur Standardtherapie. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt Rituximab für ein Protokoll für die Behandlung von Lymphomen (4 Wochen Infusion und bis 375 mg / m entwickelt , ² ), 30% der Patienten , Rituximab in Kombination mit Cyclophosphamid verabreicht. Die Beobachtungsdauer von 3 bis 46 (durchschnittlich 12) Monaten variiert. Mehr als 80% der mit Rituximab behandelten Patienten zeigten eine signifikante Abnahme der Krankheitsaktivität. Nach wiederholten Biopsien, ein Jahr nach der Therapie rituksimibom festgestellt , positive Dynamik der morphologischen Veränderungen in der Niere Glomeruli. Zusammen mit der Unterdrückung der Aktivität von Lupus Nephritis bemerkt positive Dynamik der extrarenalen Manifestationen von SLE (Läsionen der Haut und des zentralen Nervensystems, Arthritis, Thrombozytopenie, Anämie) Rituximab aus gesundheitlichen Gründen bei Patienten mit schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems verwendet wird (Verlust des Bewusstseins, Krämpfe, Verwirrtheit, Ataxie, sensorische Neuropathie) und mit tsitopenichesky Krise (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie). In allen Fällen führte die Ernennung von Rituximab zu einer schnellen Verbesserung, Sport für ein paar Tage nach Beginn der Behandlung. Das Wachstum der positiven Dynamik, in einer stetigen Verbesserung vorging innerhalb von 6-7 Monaten beobachtet.

Alle Patienten konnten in dieser Zeit die Prednisolondosis signifikant reduzieren. Rituximab ist auch bei katastrophalen APS wirksam.

All dies bezeugt die Aussichten, Rituximab bei der Entwicklung kritischer Zustände von SLE zu verwenden, die das Leben von Patienten bedrohen.

Wiederholte Behandlungszyklen mit Rituximab sind hoch wirksam (7 Patienten - insgesamt 18 Kurse, durchschnittlich 3 Kurse pro Patient), um eine Remission von 6 bis 12 Monaten aufrechtzuerhalten.

Idiopathische entzündliche Myopathien

Die Behandlung von Polymyositis und Dermatomyositis ist eher empirisch und besteht üblicherweise aus einer Kombination von HA und Immunsuppressiva. Für viele Patienten ist diese Therapie nicht effektiv genug, daher ist der Einsatz von Rituximab in IWM von unzweifelhaftem Interesse. Eine Studie wurde über die Wirksamkeit von Rituximab bei sieben Patienten mit Dermatomyositis (sechs von ihnen waren resistent gegen eine Reihe von Immunsuppressiva) gemacht. Die Patienten erhielten eine Infusion von Rituximab pro Woche für einen Monat ohne weitere Behandlung mit diesem Medikament. Die Beobachtung wurde für 1 Jahr durchgeführt. Als Ergebnis wurde bei allen Patienten eine klinische und laborchemische Verbesserung festgestellt. Die maximale Wirkung wurde 12 Wochen nach der ersten Injektion erreicht und korrelierte mit einer Abnahme der CD20-B-Zellen. Später entwickelten vier Patienten eine Exazerbation der Erkrankung (vor dem Ende der 52-wöchigen Beobachtung), die mit einer Zunahme der Anzahl von CD20-B-Zellen im Blut einherging. Eine Abnahme solcher Manifestationen der Krankheit wie Hautausschlag, Alopezie, eine Erhöhung der forcierten Vitalkapazität der Lunge wurde festgestellt. Die Verträglichkeit des Medikaments war gut. Andere Autoren verwendeten Rituximab (2 Infusionen von 1000 mg zweimal alle 14 Tage) bei drei Patienten mit therapierefraktärer Dermatomyositis. Vor dem Hintergrund der Behandlung wurde eine Normalisierung der CK beobachtet (durchschnittlich 4,6 Monate), eine Zunahme der Muskelkraft; als ein Ergebnis der Therapie war es möglich, die Dosis von HA und Methotrexat zu reduzieren. Klinischen Daten zufolge wurde Rituximab erfolgreich bei Patienten mit Antisynthesesyndrom mit interstitieller Lungenfibrose eingesetzt. Die Behandlung mit Rituximab (375 mg / m ², vier Injektionen pro Monat) eine deutliche Verbesserung Lungendiffusionskapazität (nach 4 Monaten der Behandlung), so dass Dosis Glukokortikoiden reduziert.

Systemische Vaskulitis

Derzeit führten wir drei Piloten prospektive Studie (insgesamt 28 Patienten) und vier retrospektives Follow-up (35 Patienten), Nachweis der Wirksamkeit von Rituximab in systemischer Vaskulitis mit anti-Neutrophilen-Cytoplasma (ANCA). Die Wirksamkeit von Rituximab ist hoch und erreicht 90%. Bei 83% der Patienten wurde eine vollständige Remission erreicht, die ohne Therapie oder vor dem Hintergrund der Einnahme von Glukokortikoiden in kleinen Dosen erhalten blieb. Bei 14 Patienten entwickelte sich eine Exazerbation (9-21 Monate), die durch wiederholte Gabe von Rituximab erfolgreich unterdrückt wurde. Die Behandlung mit Rituximab wurde sowohl vor dem Hintergrund einer zytotoxischen Therapie als auch in Form einer Monotherapie (in Kombination mit kleinen Dosen von Glukokortikosteroiden) durchgeführt. Es soll betont werden, dass eine mögliche Einschränkung für Rituximab-Monotherapie Entwicklung abgeschlossen ist die klinische Ansprechen nach 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung, die für Patienten mit schnellen Fortschreiten des inneren Organs nicht akzeptabel ist.

Sjögren-Syndrom

Vorläufige Ergebnisse aus Studien über die Verwendung von Rituximab in frühen Manifestationen der primären Sjögren-Syndrom und Sjögren-Syndrom im Zusammenhang mit der MALT (Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe) -limfomoy (insgesamt 37 Patienten), zeigen eine hohe Wirksamkeit von Medikamenten gegen systemischen Manifestationen der Krankheit. Es gab auch eine deutliche Verringerung der Symptome von Trockenheit und Verbesserung der Speicheldrüsenfunktion. Diese Daten erlaubten es, eine Indikation für die Ernennung von Rituximab beim Sjögren-Syndrom zu formulieren. Diese schließen Arthritis, periphere Neuropathie, Glomerulonephritis, Vaskulitis krioglobulinemicheskny, Skleritis feuerfesten, schwer Zytopenie, B-Zell-Lymphomen. Es soll beachtet werden, dass Patienten mit Sjögren-Syndrom Inzidenz von Infusionsreaktionen (im Zusammenhang mit der Synthese von Antikörpern antihimernye) höher ist als in anderen Krankheiten. In Sjogren Rituximab-Syndrom bevorzugt keine Monotherapie als auch in Kombination mit Corticosteroiden und anderen Immunsuppressiva zuzuordnen.

So Rituximab ist wirksam und relativ sicheres Medikament für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen schweren Autoimmunrheumatische Erkrankungen, ihre Einführung in die klinische Praxis kann wirklich eine große Errungenschaft für Rheumatologie Beginn des XXI Jahrhunderts betrachtet werden. Gegenwärtig beginnt gerade die Erforschung des Ortes von Rituximab bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis. In naher Zukunft ist es notwendig, die Behandlungsstrategie (zur Bestimmung der minimale effektive Dosis, die optimale Zeit für die wiederholten Kurse, die Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit anderen DMARDs und biologischen Arbeitsstoffen) zu optimieren, die „Prädiktoren“ Effizienz und Therapieresistenz (einschließlich Sekundärversagen), die Möglichkeit der Verwendung von Rituximab zu bestimmen mit früher rheumatoider Arthritis und als erste biologische Zubereitung. Es gibt keine vollständige Antwort auf Fragen über das Risiko von Nebenwirkungen (infektiösen Komplikationen, Malignitäten und andere.) Gegen Länge negative Verarmung des Pools von B-Zellen, die optimalen Impfstrategien für die sichere Anwendung rituksimba in Kombination mit anderen biologischen Wirkstoffen, die Möglichkeit Rituximab der Verwendung bei den Patientinnen während der Schwangerschaft und der Milchdrüse, sowie bei den Patientinnen mit den bösartigen Geschwülsten in der Anamnese.