Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist im Magen-Darm-Trakt gut adsorbiert, hat eine minimale Proteinbindungsfähigkeit. Aktive und inaktive Metaboliten von Cyclophosphamid werden von den Nieren eliminiert. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt etwa 7 Stunden, die Spitzenkonzentration im Blutserum tritt 1 Stunde nach der Verabreichung auf.

Verletzung der Nierenfunktion kann zu einer Erhöhung der immunsuppressiven und toxischen Aktivität des Medikaments führen.

Aktinmetabolite von Cyclophosphamid wirken auf alle schnell wachsenden Zellen, insbesondere auf diejenigen in der S-Phase des Zellzyklus. Einer der wichtigen Metaboliten von Cyclophosphamid ist Acrolein, dessen Bildung eine toxische Schädigung der Blase verursacht.

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Behandlung mit Cyclophosphamid

Es gibt zwei Konzepte Cyclophosphamidbehandlung: orale Aufnahme in einer Dosis von 1-2 mg / kg pro Tag und intermittierenden intravenöse Bolus - Gabe von hohen Dosen (Pulstherapie) Präparat in einer Dosis von 500 bis 1000 mg / m ² in den ersten 3-6 Monaten monatlich, und dann 1 Mal in 3 Monaten für 2 Jahre oder mehr. In beiden Behandlungsregimen ist es notwendig, die Leukozytenzahl bei Patienten innerhalb von 4000 mm ^{3 zu halten}. Typischerweise wird die Behandlung mit Cyclophosphamid (mit Ausnahme von rheumatoider Arthritis) mit der Verabreichung von moderaten oder hohen Dosen von Glukokortikosteroiden, einschließlich einer Pulstherapie, kombiniert.

Beide Schemata etwa gleich wirksam, sondern gegen intermittierende intravenöse Toxizität Frequenz kleiner als bei konstanter oralen Verabreichung, aber diese Tatsache ist bewiesen, nur mit Lupusnephritis. Zur gleichen Zeit gibt es Hinweise darauf, dass Patienten mit Wegener-Granulomatose FLEG Therapie und Cyclophosphamid oraler Einnahme sind gleich wirksam gegen nur sofortige Ergebnisse, aber lang anhaltende Remission verwaltet nur mit langfristiger oraler täglicher Einnahme des Medikaments zu erreichen. Somit unterscheidet sich die Pulstherapie von der Langzeitgabe von niedrigen Dosen von Cyclophosphamid an das therapeutische Profil. In einigen Fällen hat die orale Verabreichung von niedrigen Dosen von Cyclophosphamid Vorteile gegenüber der intermittierenden Verabreichung von hohen Dosen. Zum Beispiel wird in der Induktionsphase ist das Risiko einer Knochenmarkunterdrückung bei Patienten unter Verwendung von FLEG Therapie, verglichen mit Patienten, niedrig dosiertem Cyclophosphamid Empfangen höher war. Als eine echte Veränderung in der Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut nach Pulstherapie in 10-20 Tagen offensichtlich ist, kann eine Dosis von Cyclophosphamid erst nach einem Monat geändert werden, während in der täglichen Dosis von Cyclophosphamid Empfang Medikament kann auf der Grundlage der kontinuierlichen Überwachung des Niveaus der peripheren Blutleukozyten ausgewählt werden und Änderung der Nierenfunktion. Die Gefahr von toxischen Reaktionen in den frühen Stadien der Behandlung mit Cyclophosphamid Hochdosis ist besonders hoch bei Patienten mit multiplem Organversagen, schnellen Progression von Nierenversagen, ischämischen Darm, sowie bei Patienten, die hohen Dosen von Kortikosteroiden.

Bei der Behandlung mit Cyclophosphamid ist es äußerst wichtig, Laborparameter sorgfältig zu überwachen. Zu Beginn der Behandlung sollte alle 7 bis 14 Tage ein allgemeiner Bluttest, eine Bestimmung des Blutplättchen- und Urinsedimentspiegels und eine Stabilisierung des Verfahrens und der Dosis des Arzneimittels - alle 2 bis 3 Monate - durchgeführt werden.

Wie funktioniert Cyclophosphamid?

Cyclophosphamid hat die Fähigkeit, die verschiedenen Stadien der zellulären und humoralen Immunantwort zu beeinflussen. Es verursacht:

• absolute T- und B-Lymphopenie mit überwiegender Elimination von B-Lymphozyten;
• Unterdrückung der Blasten-Transformation von Lymphozyten als Antwort auf antigene, aber nicht mitogene Stimuli;
• Hemmung der Antikörpersynthese und Überempfindlichkeit der Haut gegenüber der Haut;
• Abnahme des Immunglobulinspiegels, Entwicklung von Hypogammaglobulinämie;
• Unterdrückung der funktionellen Aktivität von B-Lymphozyten in vitro.

Jedoch, zusammen mit Immunsuppression beschrieben immunstimulatorische Wirkung von Cyclophosphamid angenommen, verbunden ist, mit variierender Empfindlichkeit von T und B Lymphozyten zu Droge ausgesetzt. Die Wirkungen von Cyclophosphamid auf das Immunsystem sind bis zu einem gewissen Grad von den Eigenschaften der Therapie abhängig. Zum Beispiel gibt es Hinweise darauf, dass die Depression der zellulären Immunität in ein größeren Ausmaß Aufnahme niedrig dosiertem Cyclophosphamid längere Stehen verursacht, intermittierende Verabreichung von hohen Dosen ist in erster Linie mit der Unterdrückung der humoralen Immunität verbunden. In der letzten experimentellen Studien spontan eine Autoimmunerkrankung in transgenen Mäusen hergestellt entwickeln, wurde gezeigt, dass Cyclophosphamid in unterschiedlichem Ausmaß für verschiedene Subpopulationen von T-Lymphozyten, die die Synthese von Antikörpern und Antikörpern steuern beeinflusst gezeigt. Es wird festgestellt, dass Cyclophosphamid unterdrückt weitgehend Th1-abhängige als Th2-abhängigen, Immunreaktion, die der Grund mehr die Unterdrückung der Synthese von Autoantikörpern gegen die Behandlung mit Cyclophosphamid bei Autoimmunerkrankungen ausgesprochen erklärt.

Klinische Verwendung

Cyclophosphamid wird häufig zur Behandlung verschiedener rheumatischer Erkrankungen eingesetzt:

• Systemischer Lupus erythematodes. Glomerulonephritis, Thrombozytopenie, Pneumonitis, zerebrovaskuläre Erkrankung, Myositis.
• Sistmnye Vaskulitis: Wegener-Granulomatose, Polyarteriitis nodosa, Takayasu-Krankheit, Chardzhev-Strauss-Syndrom, essentieller gemischter kriolobulinemiya, Behcet-Krankheit, hämorrhagische Vaskulitis, rheumatoide vaskudit.
• Rheumatoide Arthritis.
• Idiopathische entzündliche Myopathien.
• Systemische Sklerodermie.

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Nebenwirkungen

Potenziell reversibel:

• Unterdrückung der Hämatopoese des Knochenmarks (Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie).
• Blasenverletzung (hämorrhagische Zystitis).
• Magen-Darm-Erkrankungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen).
• Interkurrente Infektionen.
• Alopezie.

Möglicherweise irreversibel:

• Karzinogenese.
• Unfruchtbarkeit.
• Schwere infektiöse Komplikationen.
• Kardiotoxische Wirkungen.
• interstitielle Lungenfibrose.
• Nekrose der Leber.

Die häufigste Komplikation bei der Behandlung von Cyclophosphamid ist die hämorrhagische Zystitis, deren Entwicklung bei fast 30% der Patienten beschrieben wurde. Die Häufigkeit der hämorrhagischen Zystitis ist etwas geringer auf dem Hintergrund der parenteralen als der oralen Verabreichung von Cyclophosphamid. Obwohl die hämorrhagische Zystitis als reversible Komplikation angesehen wird, geht sie in einigen Fällen der Entwicklung von Fibrose und sogar von Blasenkrebs voraus. Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis wird die Verwendung von Entgiftungsmittel Mesna empfohlen, das das Risiko einer durch Cyclophosphamid verursachten hämorrhagischen Zystitis verringert.

Die aktive Komponente von Mesna ist die synthetische Sulfhydrylsubstanz 2-Mercaptoethansulfonat. Ausgabe in Form einer sterilen Lösung, die 100 mg / ml Mesna und 0,025 mg / ml Edetat (pH 6,6-8,5) enthält. Nach intravenöser Injektion oxidiert Mesna sehr schnell zu ihrem Hauptmetaboliten Mesna- Disulfid (Dimesna), der von den Nieren ausgeschieden wird. In der Niere wird Mesna Disulfid an die freien Thiolgruppen reduziert (Mesna), die mit Cyclophosphamid Metaboliten fähig sind, chemisch zu reagieren urotoksicheskimi - Acrolein und 4-Hydroxycyclophosphamid.

Mesna wird intravenös in einer Menge verabreicht, die 20% der Dosis von Cyclophosphamid (Volumen / Volumen) vor und nach 4 und 8 Stunden nach der Einnahme von Cyclophosphamid entspricht. Die Gesamtdosis von Mesna beträgt 60% der Cyclophosphamiddosis.