Barbiturate

Barbiturate sind Derivate der Barbitursäure. Seit ihrer Einführung und Durchführung in der Praxis im Jahr 1903 wurden sie in der ganzen Welt als Schlaftabletten und Antikonvulsiva verwendet. In der Anästhesiologie werden sie länger verwendet als alle anderen intravenösen Anästhetika.

In den letzten Jahren sind sie dem vorherrschenden hypnotischen Mittel gewichen, das mehrere Jahrzehnte dauerte. Derzeit ist die Liste der Barbiturate, die für die Anästhesie verwendet werden, auf Thiopental-Natrium, Methohexital und Hexobarbital beschränkt. Thiopental-Natrium von 1934 bis zur Einführung von Propofol im Jahr 1989 war ein hypnotischer Standard für die Einleitung der Anästhesie. Als Prämedikationsmittel kann Phenobarbital verwendet werden (siehe Abschnitt III), das oral verabreicht wird.

Die Einteilung der Barbiturate nach der Dauer der Wirkung ist nicht ganz richtig, da selbst nach der Anwendung der ultrakurzen LS die Residuumplasmakonzentration und die Wirkung mehrere Stunden dauern. Darüber hinaus variiert die Wirkungsdauer signifikant mit der Infusionsmethode der Verabreichung. Daher ist die Einteilung der Barbiturate nur durch die Art der chemischen Substitution der Kohlenstoffatome in Barbitursäure gerechtfertigt. Oxibarbiturate (Hexobarbital, Methohexital, Phenobarbital, Pentobarbital, Secobarbital) behalten das Sauerstoffatom an der Position des 2-Kohlenstoffatoms. In Thiobarbituraten (Thiopentalnatrium, Thiamylal) ist dieses Atom durch ein Schwefelatom ersetzt.

Die Wirkung und Aktivität von Barbituraten hängt weitgehend von ihrer Struktur ab. Zum Beispiel bestimmt der Grad der Verzweigung der Kette an den Positionen der 2-ten und 5-ten Kohlenstoffatome im Barbitur-Ring die Stärke und Dauer der hypnotischen Wirkung. Deshalb sind Thiamylal und Secobarbital stärker als Thiopental-Natrium und halten länger. Das Ersetzen des zweiten Kohlenstoffatoms durch das Schwefelatom (Schwefelung) erhöht die Fettlöslichkeit und macht Barbiturate daher zu einem starken Hypnotiseur mit einem schnellen Beginn und einer kürzeren Wirkungsdauer (Thiopental-Natrium). Die Methylgruppe am Stickstoffatom bestimmt die kurze Wirkungsdauer des Medikaments (Methexital), verursacht jedoch eine größere Wahrscheinlichkeit von Anregungsreaktionen. Die Anwesenheit einer Phenylgruppe in der Position des 5-ten Atoms ergibt eine erhöhte antikonvulsive Aktivität (Phenobarbital).

Die meisten Barbiturate haben aufgrund der Rotation um das 5. Kohlenstoffatom Stereoisomere. Mit der gleichen Fähigkeit, das ZNS und ähnliche Pharmakokinetiken zu durchdringen, sind die 1-Isomere von Natriumthiopental, Thiamylal, Pentobarbital und Secobarbital fast 2 mal stärker als die d-Isomere. Methohexital hat 4 Stereoisomere. Das Beta-1-Isomer ist 4-5 mal stärker als das Isomer a-1. Das Beta-Isomer bestimmt jedoch eine übermäßige motorische Aktivität. Daher sind alle Barbiturate in Form von racemischen Mischungen verfügbar.

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Barbiturate: ein Ort in der Therapie

Gegenwärtig werden Barbiturate hauptsächlich zur Einleitung einer Anästhesie verwendet. Üblicherweise werden Hexobarbital und Methohexital in Form von 1% iger Lösung und thiopental Natrium - 1-2,5% iger Lösung verabreicht. Der Verlust des Bewusstseins durch klinische und EEG-Zeichen spiegelt nicht die Tiefe der Narkose wider und kann durch Hyperreflexie begleitet sein. Daher sollte die Durchführung von traumatischen Manipulationen, einschließlich der Intubation der Luftröhre, unter zusätzlicher Verwendung anderer Medikamente (Opioide) durchgeführt werden. Der Vorteil von Methohexital ist eine schnellere Wiederherstellung des Bewusstseins nach seiner Einführung, die für ambulante Zustände wichtig ist. Aber es öfter als Thiopental-Natrium, verursacht Myoklonus, Schluckauf und andere Anzeichen von Erregung.

Als Komponente zur Aufrechterhaltung der Anästhesie werden Barbiturate nur noch selten verwendet. Dies wird durch das Vorhandensein von Nebenwirkungen und unangemessener Pharmakokinetik bestimmt. Sie können als Monoanästhetikum in der Kardioversions- und Elektrokrampftherapie verwendet werden. Mit dem Aufkommen der DB war die Verwendung von Barbituraten als Prämedikationsmittel stark eingeschränkt.

Auf der Intensivstation werden Barbiturate eingesetzt, um Krampfanfälle zu verhindern und aufzuhalten, ICP bei neurochirurgischen Patienten und seltener als Beruhigungsmittel zu reduzieren. Die Anwendung von Barbituraten zur Sedierung ist unter Schmerzbedingungen nicht gerechtfertigt. In einigen Fällen werden Barbiturate verwendet, um psychomotorische Agitation zu stoppen.

In Tierversuchen wurde festgestellt, dass hohe Barbituratdosen zu einer Abnahme des mittleren BP, MK und PM02 führen, wobei Methohexital eine geringere Wirkung auf Metabolismus und Vasokonstriktion als Thiopentalnatrium hat und auch kürzer wirkt. Bei der Herstellung einer Okklusion der Hirnarterie reduzieren Barbiturate die Infarktfläche, profitieren jedoch nicht von Schlaganfall oder Herzstillstand.

Beim Menschen bot Thiopental-Natrium in einer Dosis von 30-40 mg / kg Körpergewicht Schutz bei Herzklappenoperationen unter normothermen künstlichen Zirkulationsbedingungen (IC). Thiopental-Natrium schützt die schwach durchbluteten Hirnareale bei Patienten mit ICP-Anstieg bei Karotis-Endarteriektomie und Aneurysma der thorakalen Aorta. Aber solche hohen Dosen von Barbituraten verursachen eine ausgeprägte systemische Hypotonie, benötigen mehr inotrope Unterstützung und werden von einer langen Erwachungszeit begleitet.

Die Fähigkeit von Barbituraten, das Gehirnüberleben nach allgemeiner Ischämie und Hypoxie aufgrund eines Schädeltraumas oder eines Kreislaufstillstands zu verbessern, ist nicht bestätigt.

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Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Der Mechanismus der Unterdrückung des ZNS-Medikaments für die intravenöse Anästhesie ist nicht vollständig klar. Nach modernen Vorstellungen gibt es keinen universellen Mechanismus für alle Vollnarkosen. Die Theorie der Ionenkanäle und Neurotransmitter ersetzt die Lipid-, Protein-Theorien. Wie Sie wissen, tritt das Funktionieren des zentralen Nervensystems in einem Gleichgewicht von Systemen auf, die die Leitung von Nervenimpulsen aktivieren und hemmen. Der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren ist GABA. Der Hauptort seiner Wirkung ist der GABA-Rezeptor, der ein hetero-oligomerer Glykoproteinkomplex ist, der aus mindestens 5 Stellen besteht, die um die sogenannten Chloridkanäle herum vereinigt sind. Die Aktivierung des GABA-Rezeptors führt zu einer erhöhten Aufnahme von Chloridionen in die Zelle, Hyperpolarisierung der Membran und einer Abnahme der Reaktion des postsynaptischen Neurons auf erregende Neurotransmitter. Neben dem GABA-Rezeptor-Komplex enthält Benzodiazepin, Barbiturat, Steroid, Picrotoxin und andere Bindungsstellen. In / in Anästhetika können unterschiedlich mit verschiedenen Stellen des GABA-Rezeptor-Komplexes interagieren.

Barbiturate reduzieren zuerst die Dissoziationsrate von GABA von dem aktivierten Rezeptor und verlängern dadurch die Öffnung des Ionenkanals. Zweitens imitieren sie in mehreren großen Konzentrationen GABA, sogar in seiner Abwesenheit, und aktivieren direkt die Chloridkanäle. Im Gegensatz zur Datenbank sind Barbiturate nicht so selektiv in ihrer Wirkung, sie können die Aktivität von erregenden Neurotransmittern unterdrücken, incl. Außerhalb der Synapsen. Dies kann ihre Fähigkeit erklären, ein chirurgisches Stadium der Anästhesie zu verursachen. Sie hemmen gezielt Impulse in den Ganglien des sympathischen Nervensystems, was beispielsweise mit einer Blutdrucksenkung einhergeht.

Die Wirkung von Barbituraten auf das zentrale Nervensystem

Barbiturate haben eine dosisabhängige sedative, hypnotische und auch eine antikonvulsive Wirkung.

Abhängig von der Dosierung verursachen Barbiturate Sedierung, Schlaf und bei Überdosierung - chirurgisches Stadium der Narkose und an wen. Bei verschiedenen Barbituraten ist der Schweregrad der sedativ-hypnotischen und antikonvulsiven Wirkung nicht derselbe. Je nach der relativen Stärke der Wirkung auf das Zentralnervensystem und das Vagusnervensystem sind sie in folgender Reihenfolge angeordnet: Methexital> Thiamylal> Thiopentalnatrium> Hexobarbital. Und in äquivalenten Dosen ist Meteohexital etwa 2,5 mal stärker als Natriumthiopental und seine Wirkung ist 2 mal kürzer. Die Wirkung der restlichen Barbiturate ist weniger stark.

In subanästhetischen Dosen können Barbiturate zu einer Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit führen - Hyperalgesie, begleitet von Tränenfluss, Tachypnoe, Tachykardie, Hypertonie, Agitiertheit. Auf dieser Grundlage wurden Barbiturate sogar als Anti-Analgetika betrachtet, was in der Zukunft nicht bestätigt wurde.

Die antikonvulsiven Eigenschaften von Barbituraten sind hauptsächlich auf postsynaptische Aktivierung von GABA, Veränderungen der Membranleitfähigkeit für Chlorionen und Antagonismus in Bezug auf glutaminerge und cholinerge Anregungen zurückzuführen. Darüber hinaus ist eine präsynaptische Blockierung des Eintritts von Calciumionen in Nervenendigungen und eine Verringerung der Freisetzung des Transmitters möglich. Barbiturate haben eine andere Wirkung auf konvulsive Aktivität. Thiopental-Natrium und Phenobarbital sind daher in der Lage, Krampfanfälle schnell zu stoppen, wenn andere Medikamente wirkungslos sind. Methohexital kann Krampfanfälle verursachen, wenn es in hohen Dosen und längerer Infusion angewendet wird.

Elektroenzephalographischen Veränderungen durch Barbiturate induzierten, abhängig von ihrer Dosierung und Phase unterscheiden von der Niederspannungs schnellen Aktivität nach der Verabreichung von niedrigeren Dosen, gemischt, mit hohem Amplitude und niedriger Frequenz 5- und 9-Wellen in der Vertiefung zu Flares Anästhesie und Unterdrückung flach EEG. Das Bild nach dem Verlust des Bewusstseins ist wie ein physiologischer Traum. Aber auch bei einem solchen Bild des EEG kann intensive Schmerzstimulation zum Erwachen führen.

Die Wirkung von Barbituraten auf evozierte Potentiale weist Merkmale auf. Es gibt eine dosisabhängige Veränderung der somatosensorisch evozierten Potentiale (SSVP) und der akustisch evozierten Potentiale (SVP) des Gehirns. Aber selbst wenn das isoelektrische EEG vor dem Hintergrund der Einführung von Thiopental-Natrium erreicht wird, stehen die SSEP-Komponenten zur Registrierung zur Verfügung. Thiopental Natrium reduziert die Amplitude der motorisch evozierten Potentiale (MAP) in einem größeren Ausmaß als Methexital. Der Bispektralindex (BIS) ist ein gutes Kriterium für die hypnotische Wirkung von Barbituraten.

Barbiturate gelten als Arzneimittel, die das Gehirn schützen. Insbesondere unterdrücken Phenobarbital- und Thiopentalnatrium die elektrophysiologischen, biochemischen und morphologischen Veränderungen, die sich aus der Ischämie ergeben, was die Erholung der Pyramidenzellen des Gehirns verbessert. Ein solcher Schutz kann auf eine Reihe von direkten neuroprotektiven und vermittelten Effekten zurückzuführen sein:

• Reduktion des zerebralen Stoffwechsels in Bereichen mit hoher zerebraler Aktivität;
• Unterdrückung der Anregung durch Inaktivierung von Stickstoffmonoxid (NO), die Schwächung Glutamat Anfallsaktivität (während der Ischämie durch kationische Glutamatrezeptorkanäle neuronaler K + und Na + enthalten und Ca2 +, ein Ungleichgewicht der neuronalen Membranpotentials verursacht);
• Vasokonstriktion gesunder Hirnareale und Umgehung von Blut in betroffenen Gebieten;
• verringerter intrakranieller Druck;
• erhöhter zerebraler Perfusionsdruck (CPD);
• Stabilisierung von liposomalen Membranen;
• eine Verringerung der Produktion von freien Radikalen.

Es sollte jedoch nicht vergessen werden, dass hohe Dosen von Barbituraten zusammen mit ihrer negativen hämodynamischen Wirkung die Immunsuppression erhöhen, was ihre klinische Wirksamkeit einschränken kann. Thiopental-Natrium kann bei neurochirurgischen Patienten mit erhöhtem ICP nützlich sein (reduziert MC- und Sauerstoffverbrauch durch das Gehirn - PM02), mit Okklusion von intrakraniellen Gefäßen, d.h. Mit fokaler Ischämie.

Die Wirkung von Barbituraten auf das Herz-Kreislauf-System

Die kardiovaskulären Wirkungen von Arzneimitteln werden durch die Verabreichungsmethode bestimmt und hängen bei der IV-Injektion von der verwendeten Dosis sowie vom anfänglichen Volumen des zirkulierenden Blutes (BCC), dem Zustand des kardiovaskulären und autonomen Nervensystems ab. Bei normovolämischen Patienten kommt es nach Induktion einer Induktionsdosis zu einer vorübergehenden Blutdrucksenkung um 10-20% bei einer kompensatorischen Herzfrequenzsteigerung von 15-20 / min. Die Hauptursache ist die periphere Venodilatation, die auf eine Depression des vasomotorischen Zentrums der Medulla oblongata und eine Abnahme der sympathischen Stimulation durch das zentrale Nervensystem zurückzuführen ist. Dilatative kapazitive Gefäße, die den venösen Rückfluss reduzieren, führen zu einer Verringerung der Herzleistung (CB) und des Blutdrucks. Die myokardiale Kontraktilität ist in geringerem Maße reduziert als bei der Verwendung von Inhalationsanästhetika, jedoch stärker als bei der Verwendung anderer intravenöser Anästhetika. Mögliche Mechanismen sind die Wirkung auf den Über-Membran-Strom von Calcium und das Einfangen von Stickoxid. Der Baroreflex verändert sich nur unwesentlich und die Herzfrequenz erhöht sich durch die Hypotonie signifikant, wenn Methohexital verwendet wird als Thiopental-Natrium. Eine Erhöhung der Herzfrequenz führt zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels. OPSS ändert sich normalerweise nicht. Bei fehlender Hypoxämie und Hyperkarbie werden keine Rhythmusstörungen beobachtet. Höhere Dosen wirken direkt auf das Myokard. Die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Katecholaminen nimmt ab. In seltenen Fällen kann Herzstillstand auftreten.

Barbiturate verengen die Gefäße des Gehirns und reduzieren MC und ICP. Der Blutdruck sinkt weniger als der intrakranielle Druck, so dass sich die Hirnperfusion nicht signifikant verändert (CPD steigt normalerweise sogar an). Dies ist äußerst wichtig für Patienten mit erhöhtem ICP.

Der PM02-Grad hängt auch von der Dosis ab und spiegelt eine Abnahme des neuronalen, aber nicht metabolischen Sauerstoffbedarfs wider. Die Konzentrationen von Lactat, Pyruvat, Phosphokreatin, Adenosintriphosphat (ATP), Glucose ändern sich nicht signifikant. Eine echte Verringerung der metabolischen Bedürfnisse des Gehirns in Sauerstoff wird nur durch Schaffung von Hypothermie erreicht.

Nach der Einführung von Barbituraten während der Induktion nimmt der Augeninnendruck um etwa 40% ab. Dies macht ihre Verwendung für alle ophthalmologischen Eingriffe sicher. Die Verwendung von Suxamethonium führt den Augeninnendruck auf das Grundniveau zurück oder übersteigt es sogar.

Barbiturate reduzieren den Grundstoffwechsel, führen zu einem Wärmeverlust durch Vasodilatation. Eine Abnahme der Körpertemperatur und eine Verletzung der Thermoregulation kann von einem postoperativen Tremor begleitet sein.

Wirkung von Barbituraten auf die Atemwege

Die Wirkung von Medikamenten hängt von der Dosis, der Verabreichungsrate und der Qualität der Prämedikation ab. Wie andere Anästhetika verursachen Barbiturate eine Abnahme der Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber natürlichen Stimulanzien seiner Aktivität - CO2 und O2. Als Folge dieser zentralen Depression sinkt die Tiefe und Häufigkeit der Atmung (BH) bis zur Apnoe. Die Normalisierung der Beatmungsparameter erfolgt schneller als die Erholung der Atemwegsreaktion auf Hyperkapnie und Hypoxämie. Husten, Schluckauf und Myoklonus erschweren die Lungenventilation.

Die ausgeprägte vagotonische Wirkung von Barbituraten kann in einigen Fällen eine Hypersekretion von Schleim verursachen. Laryngospasmus und Bronchospasmus sind möglich. Üblicherweise treten diese Komplikationen auf, wenn ein Luftweg (Intubationsrohr, Larynxmaske) vor dem Hintergrund einer Oberflächenanästhesie festgestellt wird. Es sollte bemerkt werden, dass, wenn Barbiturate induziert werden, die Kehlkopfreflexe in einem geringeren Ausmaß unterdrückt werden als nach der Verabreichung von äquivalenten Dosen von Propofol. Barbiturate unterdrücken den Schutzmechanismus der mukoziliären Reinigung des Tracheobronchialbaums (TBD).

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Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, Leber und Nieren

Die Einleitung einer Narkose mit Barbituraten hat bei gesunden Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Leber- und Gastrointestinalfunktion. Barbiturate, die die Aktivität des Vagusnerv erhöhen, erhöhen die Sekretion von Speichel und Schleim im Verdauungstrakt. Heckobarbital unterdrückt motorische Aktivität des Darms. Bei nüchternem Magen treten selten Übelkeit und Erbrechen auf.

Als Ergebnis der Senkung des systemischen arteriellen Drucks können Barbiturate den renalen Blutfluss, die glomeruläre Filtration und die tubuläre Sekretion verringern. Eine adäquate Infusionstherapie und Korrektur der Hypotonie verhindern klinisch signifikante Wirkungen von Barbituraten auf die Nieren.

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Wirkung auf die endokrine Antwort

Thiopental-Natrium reduziert die Konzentration von Cortisol im Plasma. Im Gegensatz zu Etomidata verhindert dies jedoch nicht die adrenokortikale Stimulation infolge operativer Belastung. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Thiopental-Natrium wird von Patienten mit Myxödem nachgewiesen.

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Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung

Barbiturate beeinflussen die neuromuskuläre Verbindung nicht und verursachen keine Muskelrelaxation. In hohen Dosen verringern sie die Empfindlichkeit der synaptischen Membran der neuromuskulären Synapse gegenüber der Wirkung von Acetylcholin und reduzieren den Tonus der Skelettmuskulatur.

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Toleranz

Barbiturate können mikrosomale Leberenzyme induzieren, die an ihrem eigenen Stoffwechsel beteiligt sind. Eine solche Selbstinduktion ist ein möglicher Mechanismus für die Entwicklung von Toleranz gegenüber ihnen. Aber die akute Toleranz gegenüber Barbituraten übertrifft im Laufe der Zeit die Entwicklung der Induktion von Enzymen. Die maximal ausgedrückte Toleranz führt zu einer Versechsfachung des Medikamentenbedarfs. Die Toleranz gegenüber der sedierenden Wirkung von Barbituraten entwickelt sich schneller und ausgeprägter als beim Antikonvulsivum.

Kreuztoleranz zu Sedativa-Hypnotika ist nicht ausgeschlossen. Dies sollte im Zusammenhang mit den bekannten Verstößen gegen diese Drogen in der Stadt und der Verbreitung von polyvalentem Drogenmissbrauch berücksichtigt werden.

Pharmakokinetik

Als schwache Säuren werden Barbiturate sehr schnell im Magen und im Dünndarm aufgenommen. In diesem Fall werden Natriumsalze schneller als freie Säuren wie Barbitol und Phenobarbital absorbiert.

Barbamyl-, Hexobarbital-, Methohexital- und Thiopental-Natrium können intramuskulär verabreicht werden. Barbital wird auch rektal in Form von Einläufen verabreicht (vorzugsweise bei Kindern). Methohexital, Thiopentalnatrium und Hexobarbital können auch rektal in Form einer 5% igen Lösung verabreicht werden; Die Aktion ist langsamer.

Die Hauptform der Verabreichung von Barbituraten ist IV. Die Geschwindigkeit und Vollständigkeit der Arzneimittelpenetration durch die Blut-Hirn-Schranke (GEB) wird durch ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften bestimmt. Die LS mit einer kleineren Molekülgröße, einer größeren Fettlöslichkeit und einem geringeren Grad an Verbindung mit Plasmaproteinen haben eine größere Durchdringungskraft.

Die Fettlöslichkeit von Barbituraten wird fast ausschließlich durch die Fettlöslichkeit des nichtionisierten (undissoziierten) Teils des Arzneimittels bestimmt. Der Grad der Dissoziation hängt von ihrer Fähigkeit, Ionen in dem wässrigen Medium zu bilden, und von dem pH-Wert dieses Mediums ab. Barbiturate sind schwache Säuren mit einer Dissoziationskonstante (pKa), die etwas höher als 7 ist. Dies bedeutet, dass bei physiologischen Blut-pH-Werten etwa die Hälfte des Arzneimittels im nichtionisierten Zustand vorliegt. Mit Azidose nimmt die Fähigkeit von schwachen Säuren zur Dissoziation ab, was eine Zunahme der nicht-ionisierten Form des Arzneimittels bedeutet, d.h. Die Form, in der das Medikament durch die BBB eindringen und eine anästhetische Wirkung bereitstellen kann. Jedoch treten nicht alle nichtionisierten Medikamente in das ZNS ein. Ein bestimmter Teil davon bindet an Plasmaproteine, dieser Komplex verliert aufgrund seiner großen Größe seine Fähigkeit, Gewebeschranken zu passieren. Eine Verringerung der Dissoziation und eine gleichzeitige Erhöhung der Bindung an Plasmaproteine sind daher kontraproduktive Prozesse.

Aufgrund des Vorhandenseins eines Schwefelatoms binden Thiobarbiturate stärker an Proteine als Oxybarbiturate. Bedingungen, die zu einer Abnahme der Bindung von Arzneimitteln an Proteine (mit Leberzirrhose, Urämie, bei Neugeborenen) führen, können eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Barbituraten hervorrufen.

Die Verteilung von Barbituraten wird durch ihre Fettlöslichkeit und den Blutfluss in den Geweben bestimmt. Tiobarbituraty und Methohexital sind in Fetten gut löslich, so dass ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem beginnt sehr schnell - in etwa eine Zirkulationsschleife Unterarm-Gehirn. Innerhalb einer kurzen Zeitdauer durch die Konzentration des Arzneimittels im Blut und im Gehirn ausgeglichen wird, und dann durchlaufen weitere intensive Neuverteilung zu anderen Geweben (Vdss - Verteilungsvolumen im stationären Zustand), was die Verringerung der Konzentration von Wirkstoffen in das zentrale Nervensystem und eine schnelle Beendigung der Wirkung nach einer einzelnen Bolus bestimmt. Aufgrund der Tatsache, dass die Blutzufuhr zum Gehirn Hypovolämie reduziert wird, ist nicht so hart wie Muskel- und Fettgewebe wird die Konzentration von Barbituraten in der zentralen Kammer (Plasma, Gehirn) erhöht, was ein hohes Maß an zerebraler und kardiovaskulären Depression definiert.

Thiopental-Natrium und andere Barbiturate sammeln sich gut im Fettgewebe an, aber dieser Prozess entwickelt sich langsam aufgrund der schlechten Perfusion von Fettgewebe. Bei wiederholten Injektionen oder längerer Infusion sind Muskel- und Fettgewebe weitgehend mit Medikamenten gesättigt und ihre Rückkehr ins Blut verzögert sich. Die Beendigung des Arzneimittels wird abhängig von der langsamen Absorption des LS des Fettgewebes und seiner Clearance. Dies führt zu einer signifikanten Erhöhung der Halbwertszeit, d.h. Zeit benötigt, um die Plasmakonzentration von Drogen um die Hälfte zu reduzieren. Das Vorhandensein großer Fettdepots trägt zur Verlängerung der Wirkung von Barbituraten bei.

Aufgrund der Tatsache, dass Barbiturate schwache Säuren sind, erhöht Azidose ihre nichtionisierte Fraktion, die fettlöslicher als ionisiert ist und daher schneller in die Mehrwertsteuer eindringt. So erhöht sich die Azidose und die Alkalose verringert die Schwere der Wirkung von Barbituraten. Aber im Gegensatz zu metabolischen Veränderungen der Atemwege im Blut pH, sind nicht so signifikante Veränderungen in der Grad der Ionisierung und die Fähigkeit von Medikamenten, die BBB zu durchdringen.

Der Metabolismus von Oxybarbituraten tritt nur im endoplasmatischen Retikulum von Hepatozyten auf, und Thiobarbiturate werden teilweise außerhalb der Leber (wahrscheinlich in den Nieren, ZNS) metabolisiert. Barbiturate unterliegen einer Oxidation der Seitenketten an der Position des 5-ten Kohlenstoffatoms. Die gebildeten Alkohole, Säuren und Ketone sind in der Regel inaktiv. Die Oxidation verläuft viel langsamer als die Umverteilung in den Geweben.

Durch Oxidieren der Seitenkette an C5, Entschwefeln der Position C2 und Hydrolysieren des Barbitursäurerings wird Thiopentalnatrium zu hydroxythiopentalen und instabilen Carbonsäurederivaten metabolisiert. Bei Verwendung großer Dosen kann die Entschwefelung bis zur Bildung von Pentobarbital erfolgen. Die metabolische Rate von Thiopental Natrium nach einer einzigen Injektion beträgt 12-16% pro Stunde.

Methohexital wird durch Demethylierung und Oxidation metabolisiert. Es zersetzt sich schneller als Natriumthiopental wegen seiner geringeren Fettlöslichkeit und höheren Verfügbarkeit für den Stoffwechsel. Bei der Oxidation der Seitenkette bildet sich ein inaktives Hydrometohexital. Die Bindung an Proteine beider Arzneimittel ist ziemlich signifikant, aber die Clearance von Thiopental-Natrium ist aufgrund des geringeren Grades an hepatischer Extraktion geringer. Aufgrund der Tatsache, daß T1 / 2P auf die Volumenverteilung direkt proportional und umgekehrt proportional zum Zwischenraum, die Differenz von T1 / 2 (3 zwischen Thiopental-Natrium und metogeksitalom auf die Rate der Eliminierung bezogen. Trotz des dreifachen Unterschiedes in dem Zwischenraum, eine wichtige Faktor Verschlusseffekt Induktionsdosis von jedem der PM ist der Umverteilungsprozess. Nach 30 Minuten nach der Verabreichung im Gehirn ist weniger als 10% von Barbituraten. Nach ca. 15 min Äquilibrierung ihrer Konzentration im Muskel tritt nach 30 Minuten des Gehalt im Fettgewebe mit fort Darüber hinaus steigt, ein Maximum nach 2,5 Stunden. Eine vollständige Heilung Psychomotorik bestimmt durch die Rate des Stoffwechsels und tritt schneller nach der Verabreichung von Methohexital als Thiopental-Natrium zu erreichen., Die hepatischen Clearance Methohexital, Thiopental im Vergleich mit Natrium, ist abhängig von systemischen und Leberdurchblutung. Die Pharmakokinetik von Hexobarbital ähnelt der von Natriumthiopental.

Die hepatische Klärung der Barbiturate kann von den Verstößen der Leberfunktion infolge der Erkrankungen oder des Alters, der Unterdrückung der Aktivität mikrosomalnych der Fermente, aber nicht der Leberblutung beeinflusst sein. Die Induktion mikrosomalnych der Fermente unter dem Einfluss der äusserlichen Faktoren, zum Beispiel, bei den Rauchern, bei den Einwohnern der Großstädte, kann zum erhöhten Bedarf in den Barbituraten bringen.

Barbiturate (außer Phenobarbital) werden unverändert in kleinen Mengen (nicht mehr als 1%) freigesetzt. Wasserlösliche Glucuronide von Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Daher beeinträchtigt eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Barbituraten nicht signifikant. Trotz der Tatsache, dass sich das Verteilungsvolumen nicht mit dem Alter ändert, ist die Rate des Übergangs von Thiopental-Natrium vom zentralen Sektor in den peripheren Bereich bei älteren Menschen und älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen um etwa 30% verringert. Diese Verlangsamung der intersektoralen Clearance erzeugt eine große Konzentration von Wirkstoffen im Plasma und im Gehirn, was bei älteren Menschen eine ausgeprägtere anästhetische Wirkung ergibt.

Die Konzentration von Barbiturat im Plasma, die notwendig ist, um das Bewusstsein abzuschalten, ändert sich nicht mit dem Alter. Bei Kindern unterscheiden sich die Proteinbindung und die Volumenverteilung von Natriumthiopental nicht von denen bei Erwachsenen, aber T1 / 2 ist aufgrund der schnelleren hepatischen Clearance kürzer. Daher ist die Wiederherstellung des Bewusstseins bei Säuglingen und Kindern schneller. Während der Schwangerschaft steigt T1 / 2 aufgrund der besseren Bindung an Proteine. T1 / 2 ist bei adipösen Patienten aufgrund einer größeren Verteilung auf übermäßige Fettansammlung verlängert.

Kontraindikationen

Barbiturate sind kontraindiziert für individuelle Intoleranz, mit organischen Erkrankungen der Leber und Nieren, begleitet von schwerer Insuffizienz, mit familiärer Porphyrie (einschließlich latenter). Sie können nicht für Schocks, Kollaps, schweren Kreislaufversagen verwendet werden.

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Abhängigkeit von Barbituraten und Entzugssyndrom

Langfristige Verwendung von sedativ-hypnotischen Drogen kann körperliche Abhängigkeit verursachen. Die Schwere des Syndroms hängt von der verwendeten Dosis und der Ausscheidungsrate eines bestimmten Arzneimittels ab.

Die körperliche Abhängigkeit von Barbituraten ist eng mit der Toleranz gegenüber ihnen verbunden.

Der Entzug von Barbituraten ähnelt Alkohol (Angst, Tremor, Muskelzuckungen, Übelkeit, Erbrechen, etc.). In diesem Fall sind Krämpfe eine ziemlich späte Manifestation. Schwächung der Entzugserscheinungen kann die Ernennung von kurzwirksamen Barbiturat, Clonidin, Propranolol sein. Die Schwere des Entzugssyndroms hängt von der Eliminationsrate ab. Barbiturate mit einer langsamen Elimination haben daher ein verzögertes und milderes klinisches Bild des Entzugssyndroms. Allerdings kann ein scharfes Absetzen von Phenobarbital in kleinen Dosen bei der Behandlung von Epilepsie zu stärkeren Anfällen führen.

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Toleranz und Nebenwirkungen

Barbiturate werden im Allgemeinen gut vertragen. Das Auftreten von Nebenwirkungen und Toxizität von Barbituraten ist hauptsächlich auf ihre Überdosierung und die Einführung von konzentrierten Lösungen zurückzuführen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Barbituraten sind die dosisabhängige Senkung der Durchblutung und Atmung, und die anfängliche Erregung des ZNS während der Induktion ist ein paradoxer Effekt. Bei Injektion und anaphylaktischen Reaktionen werden weniger Schmerzen beobachtet.

Die paradoxe Wirkung von Barbituraten entsteht, wenn die inhibitorischen Wirkungen des Zentralnervensystems unterdrückt werden und manifestiert sich durch leichte Hypertonie in Form von Muskelhochdruck, Tremor oder Zuckungen sowie Husten und Schluckauf. Die Schwere dieser Symptome ist in Methohexital höher als in Thiopental-Natrium, insbesondere wenn die Dosis des ersten 1,5 mg / kg übersteigt. Die Erregung wird durch Vertiefung der Anästhesie entfernt. Zusätzlich werden die stimulatorischen Effekte durch die vorläufige Verabreichung von Atropin oder Opioiden minimiert und sind nach einer Prämedikation mit Scopolamin oder Phenothiazinen verstärkt.

Überdosierung mit Barbituraten manifestiert sich durch die zunehmenden Symptome der Bewusstseinsstörung bis zum Koma und wird begleitet von einer Durchblutungsstörung und Atmung. Barbiturate haben keine spezifischen pharmakologischen Antagonisten für eine Überdosisbehandlung. Naloxon und seine Analoga eliminieren ihre Wirkungen nicht. Als Antidot verwendete Barbiturate Analeptika (Bemegrid, Etizol), aber es wurde später gefunden, dass die Wahrscheinlichkeit der unerwünschten Wirkungen, die sie verursachen, ihre Nützlichkeit übersteigt. Insbesondere, zusätzlich zu dem "Erweckungs" -Effekt und der Stimulierung des Atmungszentrums stimuliert das Bemegrid das vasomotorische Zentrum und hat krampfartige Aktivität. Etimizol stimuliert in geringerem Maße die Hämodynamik, hat keine krampfartige Aktivität, aber keine "erwachende" Aktivität und verstärkt sogar die Wirkung von Anästhetika.

Allergische Reaktionen bei der Anwendung von Oxybarbituraten sind selten und können in Form von Juckreiz und einem schnell verlaufenden Urtikaria-Ausschlag am oberen Teil von Brust, Hals und Gesicht ausgedrückt werden. Nach Induktion durch Thiobarbiturate werden allergische Reaktionen häufiger beobachtet und äußern sich in Form von Urtikaria, Gesichtsödem, Bronchospasmus und Schock. Neben anaphylaktischen gibt es, wenn auch seltener, anaphylaktoide Reaktionen. Im Gegensatz zu Oxybarbituraten verursachen Thiopental-Natrium und insbesondere Thiamylal eine dosisabhängige Freisetzung von Histamin (innerhalb von 20%), was jedoch selten klinisch wichtig ist. In den meisten Fällen haben Patienten eine allergische Anamnese.

Schwerwiegende allergische Reaktionen auf Barbiturate sind selten (1 von 30.000 Patienten), gehen jedoch mit einer hohen Mortalität einher. Daher sollte die Behandlung kräftig sein und die Einführung von Adrenalin (1 ml bei einer Verdünnung von 1: 10 000), Infusion von Flüssigkeiten sowie Theophyllin für Schröpfen Bronchospasmus umfassen.

Interessanterweise berichten etwa ein Drittel der erwachsenen Patienten beiderlei Geschlechts (insbesondere junge Erwachsene) über das Auftreten von Knollen- oder Knoblauchgeruch und -geschmack, wenn Natriumthiopental verabreicht wird. Die Einführung von Barbituraten in große Venen des Unterarms ist in der Regel nicht von Schmerzen begleitet. Aber mit der Einführung eines Handgelenks oder Handgelenks in kleine Venen ist die Häufigkeit der Schmerzempfindung mit Methohexital Injektion etwa doppelt so hoch wie bei Thiopental-Natrium-Injektion. Die Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose ist bei konzentrierten Lösungen höher.

Die Frage der unbeabsichtigten Einführung von Barbituraten in die Arterie oder unter die Haut ist äußerst wichtig. Wenn eine 1% ige Lösung von Oxybarbituraten in die Arterie oder unter die Haut injiziert wird, können moderate lokale Beschwerden ohne unerwünschte Folgen auftreten. Wenn jedoch konzentriertere Lösungen oder Thiobarbiturate extravasal injiziert werden, können Schmerzen, Schwellungen und Rötungen der Gewebe an der Injektionsstelle sowie ausgedehnte Nekrosen auftreten. Die Schwere dieser Symptome hängt von der Konzentration und der Gesamtmenge der verabreichten Medikamente ab. Die falsche intraarterielle Verabreichung von konzentrierten Lösungen von Thiobarbituraten verursacht einen starken arteriellen Spasmus. Dies geht sofort mit intensiven brennenden Schmerzen von der Injektionsstelle zu den Fingern einher, die stundenlang anhalten können, sowie Blanchieren. Unter Anästhesiebedingungen können eine punktförmige Zyanose und eine Verdunkelung der Extremitäten beobachtet werden. In Zukunft kann es zu Hyperästhesie, Ödemen und eingeschränkter Mobilität kommen. Diese Manifestationen charakterisieren die chemische Endarteritis mit der Tiefe der Schädigung vom Endothel zur Muskelschicht.

In den schwersten Fällen entwickeln sich Thrombose, Gangrän der Extremität, Nervenschäden. Um Gefäßspasmen zu arretieren und Barbiturat zu verdünnen, wird Papaverin (40-80 mg in 10-20 ml physiologischer Lösung) oder 5-10 ml 1% ige Lidocain-Lösung in die Arterie injiziert. Reduzieren Sie den Spasmus kann auch sympathische Blockade (stellate Ganglion oder Plexus brachialis). Das Vorhandensein eines peripheren Pulses schließt die Entwicklung einer Thrombose nicht aus. Prophylaxe der Thrombose kann durch intraarterielle Verabreichung von Heparin, GCS mit anschließender systemischer Verabreichung erleichtert werden.

Bei längerer Einnahme von Barbituraten stimuliert eine Erhöhung der mikrosomalen Enzyme der Leber. Dies zeigt sich deutlich bei der Einstellung von Erhaltungsdosen und ist am deutlichsten bei der Verwendung von Phenobarbital. Es gibt auch Stimulation von mitochondrialen Enzymen. Durch die Aktivierung der 5-Aminolevulinatsynthase wird die Bildung von Porphyrin und Häm beschleunigt, was den Verlauf intermittierender oder familiärer Porphyrie verschlimmern kann.

Barbiturate, vor allem in großen Dosen, drücken die Funktion von Neutrophilen (Chemotaxis, Phagozytose, etc.). Dies führt zu einer Schwächung der unspezifischen zellulären Immunität und zu einem schützenden antibakteriellen Mechanismus.

Daten zur krebserzeugenden, mutagenen Wirkung von Barbituraten fehlen. Es gibt keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion.

Interaktion

Das Ausmaß der ZNS-Depression Barbiturate steigt mit Kombination Verwendung von anderen Depressiva, wie Ethanol, Antihistaminika, MAO-Hemmer, Isoniazid und andere. Der gleichzeitige Verabreichung mit Theophyllin reduziert die Tiefe und die Dauer der Wirkung von Thiopental-Natrium verwendet wird.

Im Gegensatz dazu verursacht bei längerem Gebrauch Barbiturate Induktion von Lebermikrosomen-Enzymen und beeinflusst die Kinetik von Arzneimitteln beteiligt Cytochrom-P450-System metabolisiert. So beschleunigen sie den Stoffwechsel von Halothan, oralen Antikoagulantien, Phenytoin, Digoxin, Medikamente enthalten Propylenglykol, Kortikosteroide, Vitamin K, Gallensäuren, aber die Biotransformation von trizyklischen Antidepressiva verlangsamen.

Günstige Kombinationen

In der Regel werden Barbiturate zur Einleitung der Narkose verwendet. Alle anderen intravenösen und / oder inhalativen Anästhetika können zur Aufrechterhaltung der Anästhesie verwendet werden. Barbiturate, wenn sie mit einer DB oder Opioiden verwendet werden, gewährleisten eine gegenseitige Verringerung der Anforderungen jedes Arzneimittels einzeln. Sie arbeiten auch gut mit Muskelrelaxantien.

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Kombinationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

In Kombination mit Barbituraten erhöht der Einsatz anderer Anästhetika und Opioide zur Induktion den Grad der Durchblutungsdepression und die Wahrscheinlichkeit von Apnoe. Dies sollte bei geschwächten, erschöpften Patienten, älteren Patienten mit Hypovolämie und begleitenden kardiovaskulären Erkrankungen berücksichtigt werden. Die hämodynamischen Wirkungen von Barbituraten werden durch die Wirkung von Propranolol stark verstärkt. Röntgenkontrastmittel und Sulfonamide, die Barbiturate aus der Verbindung mit Plasmaproteinen verdrängen, erhöhen den Anteil der freien Fraktion von LS und verstärken ihre Wirkung.

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Unerwünschte Kombinationen

Der Austausch von Barbituraten mit Arzneimitteln, die eine ähnliche Wirkung auf die Hämodynamik haben (zum Beispiel mit Propofol), ist nicht angemessen. Thiopental-Natrium sollte nicht mit sauren Lösungen anderer Arzneimittel gemischt werden, da dies präzipitieren kann (z. B. Mit Suxamethonium, Atropin, Ketamin, Iodiden).

Vorbehalte

Wie alle anderen Anästhetika können Barbiturate nicht von speziell ausgebildeten Personen und ohne die Verfügbarkeit von Beatmungsunterstützung und Linderung von kardiovaskulären Veränderungen verwendet werden. Bei der Arbeit mit Barbituraten sollten folgende Faktoren berücksichtigt werden:

• Alter der Patienten. Patienten von älteren und senilen Alters sind empfindlicher auf Barbiturate wegen der Verlangsamung der intersektoralen Umverteilung. Darüber hinaus haben ältere Menschen oft paradoxe Erregungsreaktionen vor dem Hintergrund der Verwendung von Barbituraten. Bei Kindern kann die Erholung von großen oder wiederholten Dosen von Thiopental-Natrium schneller sein als bei Erwachsenen. Bei Säuglingen bis zu einem Jahr ist die Genesung nach der Anwendung von Methohexital schneller als nach Thiopental-Natrium;
• Dauer der Intervention. Bei wiederholten Injektionen oder längerer Infusion sollte die kumulative Wirkung aller Barbiturate einschließlich Metohexital berücksichtigt werden;
• begleitende kardiovaskuläre Erkrankungen. Barbiturate sollte mit Vorsicht bei Patienten, bei denen unerwünschte Erhöhung der Herzfrequenz oder Abnahme der Vorbelastung verwendet werden (z.B. Hypovolämie, Kompressen Perikarditis, Herzbeuteltamponade, Ventil- Stenose, kongestives Herzversagen, Myokardischämie, Blockade anfängliche Sympathicotonie). Bei Patienten mit arterieller Hypertonie ist die Hypotonie unabhängig von der Basaltherapie ausgeprägter als bei der Normotonik. Wenn bei Patienten reduziert Baroreflexes Empfang Betablockern oder zentral wirkende Antihypertensiva Effekt stärker ausgeprägt sein. Eine Verringerung der Verabreichungsrate einer Induktionsdosis optimiert die Situation nicht. Hexobarbital stimuliert den Vagusnerv daher zweckmäßig, wenn die prophylaktische M-Anticholinergika verwendet;
• Begleiterkrankungen des Atmungssystems. Es wird angenommen, dass Thiopental-Natrium und Methohexital für Patienten mit Bronchialasthma sicher sind, obwohl sie im Gegensatz zu Ketamin keine Bronchodilatation verursachen. Dennoch sollten Barbiturate bei Patienten mit Bronchialasthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht angewendet werden;
• begleitende Lebererkrankung. Barbiturate werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert, so dass sie nicht für schwere Dysfunktionen empfohlen werden. Thiopental-Natrium kann auch den Blutfluss in der Leber reduzieren. Hypoproteinämie vor dem Hintergrund von Lebererkrankungen führt zu einem Anstieg des Anteils an ungebundenen Fraktion und die verstärkte Wirkung von Medikamenten. Daher sollten Barbiturate bei Patienten mit Leberzirrhose langsamer verabreicht werden, in Dosen, die um 25-50% reduziert sind. Bei Patienten mit Leberversagen kann die Wirkungsdauer länger sein;
• begleitende Nierenerkrankung. Hypoalbuminämie gegen Urämie ist der Grund für eine geringere Bindung an Proteine und eine größere Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten. Begleitende Nierenerkrankungen beeinflussen die Eliminierung von Hexametonium;
• Anästhesie bei der Geburt, Einfluss auf den Fötus. Thiopental-Natrium verändert den Tonus der schwangeren Gebärmutter nicht. Barbiturate dringen in die Plazentaschranke ein und ihre Wirkung auf den Fötus hängt von der verabreichten Dosis ab. Die Induktionsdosis von 6 mg / kg bei cesarean Natriumthiopental hat keine nachteiligen Wirkungen auf den Fötus. In einer Dosis von 8 mg / kg kommt es jedoch zu einer Depression der Vitalaktivität des Fötus. Eine begrenzte Angebot an Barbituraten im fötalen Gehirn ist aufgrund der raschen Verbreitung ihres Mutterleibes, die Placentarkreislauf, hepatischen Clearance des Fötus sowie der Anbaus von Drogen fötales Blut. Die Verwendung von Thiopental-Natrium gilt als unbedenklich für den Fetus, wenn es innerhalb von 10 Minuten nach der Induktion wiederhergestellt wird. T1 / 2 Thiopental-Natrium bei Neugeborenen nach dem Verabreichung Mutter während der Sectio variiert von 11 bis 43 Stunden unter Verwendung von Natrium-Thiopental gefolgt weniger Hemmung der ZNS-Funktionen Neugeborenen als Midazolam Induktion, aber größer als bei der Verwendung von Ketamin .; Verteilungsvolumen von Thiopental-Natrium Änderungen bereits bei 7-13 Wochen der Schwangerschaft, und trotz der Zunahme des SV, um etwa 20% die Notwendigkeit für Barbiturate bei schwangeren reduziert. Die Verwendung von Barbituraten bei stillenden Müttern erfordert Vorsicht;
• intrakranielle Pathologie. Barbiturate werden in der Neurochirurgie und Neuroanästhesie aufgrund ihrer positiven Wirkung auf MK, CPR, PMO, ICP und antikonvulsive Aktivität weitverbreitet verwendet. Methohexital sollte nicht bei Patienten mit Epilepsie angewendet werden;
• Anästhesie ambulant. Nach einer Bolusdosis von Methohexital erfolgt das Erwachen schneller als nach der Verabreichung von Thiopental-Natrium. Trotzdem ist die Erholung psychophysiologischer Tests und EEG-Bilder mit Methohexital langsamer als mit Thiopental-Natrium. Dies ist die Grundlage, um Patienten zu empfehlen, nach einer Vollnarkose 24 Stunden lang nicht zu fahren.

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