Was verursacht Mukoviszidose?

Ursache der Mukoviszidose ist eine Mutation des Gens für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), das sich in der Mitte des langen Arms von Chromosom 7 befindet. Infolge der Genmutation wird das von den exokrinen Drüsen produzierte Sekret übermäßig zähflüssig, was die Pathogenese der Krankheit verursacht. Es wurden über 1.000 verschiedene Mutationsvarianten entdeckt, die zur Entwicklung der Krankheit mit unterschiedlich ausgeprägten Symptomen führen.

Mutationen des Gens im homozygoten Zustand führen zu einer Störung der Proteinsynthese, die den Chloridkanal in den Membranen von Epithelzellen bildet und den passiven Transport von Chloridionen ermöglicht. Infolge dieser Pathologie scheiden die exokrinen Drüsen ein viskoses Sekret mit einer hohen Konzentration an Elektrolyten und Proteinen aus.

Am schwerwiegendsten sind Läsionen des bronchopulmonalen Systems und der Bauchspeicheldrüse. Eine Beteiligung der Atemwege ist typisch für Mukoviszidose, frühe Lungenveränderungen treten jedoch meist nach 5-7 Lebenswochen des Kindes in Form einer Hypertrophie der Bronchialschleimdrüsen und einer Hyperplasie der Becherzellen auf. Der Selbstreinigungsmechanismus der Bronchien ist beeinträchtigt, was zur Vermehrung pathogener Mikroflora und zum Auftreten von Entzündungen - Bronchiolitis und Bronchitis - beiträgt. Anschließend kommt es zu Schleimhautödemen, sekundärem Bronchospasmus und einer Verengung des Bronchiallumens, einer vermehrten Produktion viskoser Bronchialsekrete, einer fortschreitenden Verschlechterung der mukoziliären Clearance – es entsteht ein Teufelskreis der Bronchialobstruktion.

In der Pathogenese gastrointestinaler Erkrankungen spielen Sekretionsstörungen die Hauptrolle, die auf einer Abnahme des Wasser-Elektrolyt-Bestandteils und einer Verdickung des Pankreassaftes, Abflussschwierigkeiten und Stagnation beruhen, was zu einer Erweiterung der Ausführungsgänge, Atrophie des Drüsengewebes und der Entwicklung einer Fibrose führt. Die Entwicklung dieser Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse erfolgt allmählich und erreicht nach 2-3 Jahren das Stadium der vollständigen Vernarbung. Es liegt eine Verletzung der Ausscheidung von Pankreasenzymen (Lipase, Trypsin und Amylase) in die Darmhöhle vor.

Das früheste und schwerwiegendste Darmsymptom ist der Mekoniumileus (Obstruktion des terminalen Ileums durch Ansammlung von zähflüssigem Mekonium), der sich aufgrund einer Pankreasinsuffizienz und einer Funktionsstörung der Dünndarmdrüsen entwickelt. Laut Literatur tritt ein Mekoniumileus bei 5–15 % der Patienten (durchschnittlich 6,5 %) auf und gilt als Anzeichen einer schweren Form der Mukoviszidose.

Veränderungen im hepatobiliären System, die meist lange Zeit asymptomatisch bleiben, werden bei fast allen Patienten in unterschiedlichem Alter beobachtet.

Was passiert bei Mukoviszidose?

Bronchialsystem

Becherzellen und Drüsen der Atemwegsschleimhaut produzieren große Mengen an Sekret. Bei Mukoviszidose ist das produzierte Sekret durch eine erhöhte Viskosität gekennzeichnet, die zu seiner Ansammlung im Lumen der Bronchien und Bronchiolen und deren vollständiger oder teilweiser Obstruktion führt. Bei Mukoviszidose werden bereits im Kindesalter, oft im ersten Lebensjahr, Bedingungen für die Vermehrung pathogener und opportunistischer Bakterien in der Lunge geschaffen. Die Mechanismen des antimikrobiellen Schutzes, einschließlich der aktiven mukoziliären Clearance, die normalerweise in der Lage sind, externen Krankheitserregern zu widerstehen und die Entwicklung einer Infektion zu unterdrücken und zu verhindern, sind bei Mukoviszidose wirkungslos. Lokale Abwehrmechanismen sind vor dem Hintergrund von Virusinfektionen der Atemwege besonders stark geschwächt und öffnen „die Tore“ für das Eindringen pathogener Mikroorganismen – Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Die Ansammlung von zähflüssigem Schleim dient als Nährboden für Mikroorganismen, und durch deren Vermehrung entsteht eine eitrige Entzündung. Bei eingeschränkter mukoziliärer Clearance nimmt die Obstruktion zu, was zu einer Verschlimmerung des Zustands, größeren Gewebeschäden und der Bildung eines Teufelskreises – „Obstruktion-Infektion-Entzündung“ – führt.

Am häufigsten ist S. aureus der erste bakterielle Erreger, der die unteren Atemwege befällt (meistens wird er in den ersten Lebensjahren aus dem Auswurf von Kindern mit Mukoviszidose isoliert). Später erscheint P. aeruginosa in der pathogenen Mikroflora. Wenn P. aeruginosa, S. aureus und andere pathogene Bakterien im Auswurf von Kindern unter 6 Monaten nachgewiesen werden, können wir mit Sicherheit von einer chronischen Besiedlung der unteren Atemwege des Kindes mit diesen Mikroorganismen sprechen. Das Fortschreiten des durch P. aeruginosa verursachten chronischen Infektionsprozesses geht in der Regel mit einer Zunahme der Symptome einer Schädigung der unteren Atemwege und einer fortschreitenden Verschlechterung der Lungenfunktion einher. Einige Krankheitserreger können sich in schleimige (mukoide) Formen umwandeln, die gegen Faktoren der Immunabwehr und antimikrobielle Medikamente resistent sind. Bei der Entwicklung eines chronischen Infektionsprozesses der unteren Atemwege ist P. aeruginosa fast unmöglich vollständig zu eliminieren.

Vor dem Hintergrund einer Virusinfektion der Atemwege werden Patienten mit Mukoviszidose häufig mit H. influenzae infiziert, was zu schweren Atemwegserkrankungen führt. Die Rolle von Burkholderia cepacia bei der Schädigung der unteren Atemwege von Patienten mit Mukoviszidose hat zugenommen. Bei etwa einem Drittel der Patienten kommt es vor dem Hintergrund einer Infektion mit Burkholderia cepacia häufig zu Exazerbationen des Infektions- und Entzündungsprozesses im bronchopulmonalen System. Es tritt das sogenannte Seraaa-Syndrom auf, das durch die Entwicklung einer fulminanten Pneumonie und Septikämie gekennzeichnet ist (was auf eine schlechte Prognose hinweist). Bei anderen Patienten beeinflusst Burkholderia cepacia den Krankheitsverlauf nicht signifikant. Das Vorhandensein von B. cepacia im Sputum weist auf ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Superinfektion mit P. aeruginosa, S. aureus und H. influenzae hin.

Gelegentlich finden sich im Auswurf von Patienten mit Mukoviszidose andere Vertreter der pathogenen Mikroflora - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., deren Rolle in der Pathogenese der Mukoviszidose nicht endgültig geklärt ist.

Auch bei Mukoviszidose kommt es häufig zu einer Pilzinfektion der Lunge. Aspergillus fumigatus verursacht die schwerste und klinisch auffälligste Form der Lungenmykose bei Mukoviszidose – die allergische bronchopulmonale Aspergillose, deren Inzidenz zwischen 0,6 und 11 % liegt. Wird die Pilzinfektion nicht rechtzeitig diagnostiziert und nicht adäquat behandelt, kommt es zur Bildung proximaler Bronchiektasien, die zu einer raschen Verschlimmerung der Ventilationsstörungen führen.

Laut S. Verhaeghe et al. (2007) ist die Konzentration proinflammatorischer Zytokine im Lungengewebe von Feten mit Mukoviszidose erhöht, was auf ein frühes Auftreten entzündlicher Prozesse vor der Infektion hindeutet. Immunologische Störungen werden durch eine langfristige Besiedlung der unteren Atemwege durch P. aeruginosa verschlimmert. Im Zuge ihrer Vermehrung produzieren diese Mikroorganismen Virulenzfaktoren:

• Schädigung des Epithels der unteren Atemwege;
• Stimulierung der Produktion von Entzündungsmediatoren;
• Erhöhung der Kapillardurchlässigkeit;
• Stimulierung der Leukozyteninfiltration des Lungengewebes.

Pankreas

Die Pankreasgänge können durch Sekretgerinnsel verstopft werden, was häufig schon vor der Geburt des Kindes geschieht. Infolgedessen gelangen die von den Azinuszellen produzierten Pankreasenzyme nicht in den Zwölffingerdarm und reichern sich mit der Zeit in den verstopften Gängen an, wo sie aktiviert werden. Dies führt zur Autolyse des Pankreasgewebes. Oftmals gleicht die Bauchspeicheldrüse bereits im ersten Lebensmonat einer Ansammlung von Zysten und Bindegewebe (daher auch der Name der Erkrankung: Mukoviszidose). Durch die Zerstörung des exokrinen Teils der Bauchspeicheldrüse werden die Verdauungs- und Resorptionsprozesse (vor allem von Fetten und Proteinen) gestört, es entsteht ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K), der ohne adäquate Behandlung zu einer Verzögerung der körperlichen Entwicklung des Kindes führt. Bei einigen Mutationen des Gens des Transmembran-Leitfähigkeitsregulators für Mukoviszidose bilden sich Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse langsam, und ihre Funktion bleibt über viele Jahre erhalten.

Magen-Darm-Trakt

Mekoniumileus ist eine Blockade des distalen Dünndarms mit dickem, zähflüssigem Mekonium. Es handelt sich um eine Komplikation der Mukoviszidose, die bei Neugeborenen aufgrund eines gestörten Natrium-, Chlor- und Wassertransports im Dünndarm entsteht und häufig zu dessen Atresie führt. Die mit Inhalt übermäßig gefüllte Darmwand kann reißen und eine Mekoniumperitonitis auslösen (oftmals bereits vor der Geburt des Kindes).

Das hochviskose Sekret der Darmdrüsen kann zusammen mit dem Stuhl das Darmlumen bei Kindern und Erwachsenen verstopfen. Am häufigsten kommt es zu akuten, subakuten oder chronischen Obstruktionen, die zu einem Darmverschluss führen, im distalen Dünndarm und proximalen Dickdarm. Intussuszeptionen des Dünndarms führen bei Kindern mit Mukoviszidose häufig zu einem Darmverschluss.

Gastroösophagealer Reflux bei Patienten mit Mukoviszidose wird häufig durch eine verzögerte Entleerung des Mageninhalts, eine erhöhte Salzsäureproduktion und eine beeinträchtigte Magenperistaltik verursacht. Die Entwicklung eines gastroösophagealen Refluxes wird auch durch die Einnahme bestimmter Medikamente, die den Tonus des unteren Ösophagussphinkters reduzieren (Theophyllin, Salbutamol), oder bestimmte Arten der Physiotherapie begünstigt. Wiederkehrender oder ständiger Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre führt zur Entwicklung einer Ösophagitis unterschiedlichen Schweregrades, manchmal auch zum Barrett-Ösophagus. Bei hohem gastroösophagealen Reflux sind eine Aspiration von Mageninhalt und die Entwicklung einer Aspirationspneumonie möglich.

Haut

Bei Mukoviszidose übersteigt der Natriumchloridgehalt im Schweißdrüsensekret den Normalwert um etwa das Fünffache. Solche Veränderungen der Schweißdrüsenfunktion können bereits bei der Geburt festgestellt werden und bleiben ein Leben lang bestehen. In heißen Klimazonen führt übermäßiger Natriumchloridverlust durch den Schweiß zu Elektrolytstörungen und metabolischer Alkalose und begünstigt so einen Hitzschlag.

Fortpflanzungssystem

Bei Männern mit Mukoviszidose entwickelt sich eine primäre Azoospermie aufgrund des angeborenen Fehlens, der Atrophie oder der Obstruktion des Samenstrangs. Ähnliche Anomalien in der Struktur und Funktion der Keimdrüsen finden sich auch bei einigen Männern, die heterozygote Träger der Mutation des Gens für den Transmembran-Leitfähigkeitsregulator der Mukoviszidose sind.

Eine verminderte Fruchtbarkeit bei Frauen wird durch eine erhöhte Viskosität des Zervixschleims verursacht, die es den Spermien erschwert, aus der Vagina zu wandern.