Syndrome von Chromosomenbrüchen

Immunodeficiency und chromosomale Instabilität ist Marker Ataxia teleangiectatica (A-T) und Chromosomen-Syndrom Nijmegen Bruch - Nijmegen Bruch-Syndrom (NBS), die zusammen mit Bloom-Syndrom, Xeroderma pigmentosum-Gruppe in Syndromen mit chromosomalen Instabilität enthalten. Gene, die Mutationen, die Entwicklung von A-T und NBS verursachen, sind ATM (Ataxia-teleangiectatica mutiert) und NBSl sind. ATM-Kinase kodiert für die Synthese des gleichen Namens, und NBSl - nibrina. Beide Proteine werden in der Reparatur von zweikettigen DNA-Brüche und Regulation des Zellzyklus beteiligt. Zellen von Patienten mit A-T und den NBS ähnlichen Phänotyp aufweisen und durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Strahlung, der Defekt des Zellzyklus, die klinischen gleiche Manifestationen und immunologische Erkrankungen haben erhebliche Unterschiede gekennzeichnet, obwohl beide Erkrankungen eine erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren und spontaner chromosomale Instabilität und Chromosomenbruch haben, vorzugsweise Chromosomen 7 und 14 beteiligt sind.

Es ist bekannt, dass der Zellzyklus in 4 Phasen unterteilt ist: Mitose (M) und DNA-Synthese (S), getrennt durch zwei Unterbrechungen von G1 und G2. Die Sequenz des Zellzyklus ist wie folgt: G1-S-G2-M. Nach Einwirkung ionisierender Strahlung treten Doppelstrangbrüche der DNA auf. Wenn es eine DNA-Reparatur gibt, wird der Zellzyklus wiederhergestellt, wenn nicht, wird die Zelle durch Apoptoa getötet oder ein mutierter Klon entwickelt sich. Normalerweise kann der Zellzyklus unter Strahlungseinwirkung an zwei kritischen Punkten blockiert werden - dem Übergang von G1 nach S und / oder von G2 in die M-Phase. Bei A-T und NBS ist die Kontrolle des Zellzyklus an kritischen Punkten beeinträchtigt. Das ATM-Protein spielt eine kritische Rolle bei der Aktivierung der Wege zur Regulierung des Zellzyklus, die sowohl in G1- als auch in G2-Phasen realisiert werden. Das NBS1-Gen kodiert ein Nibrin-Protein, das wie ATM an der Regulation des Zellzyklus beteiligt ist.

Normalerweise treten doppelsträngige DNA-Brüche während der V (D) J-Rekombination der Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Gene während des Überstreichens mit der Meiose auf. Prozesse, die an die Rekombination von Immunglobulingenen erinnern, treten während der Reifung von Neuronen des Gehirns auf. Offensichtlich sind bei Defekten in der DNA-Reparatur viele klinische und immunologische Manifestationen bei Patienten mit NBS und A-T in diesen Fällen assoziiert, wie etwa Immunglobulinsynthese, die Funktionen der Genitalorgane und des Nervensystems.

Es ist äußerst selten, einen klassischen Phänotyp von AT mit Mikrozephalie und ATM-Mutationen zu kombinieren, und dieses Syndrom wird "AT-Fresno" genannt. Tatsächlich ist AT-Fresno ein Phänotyp, der die Assoziation von AT mit dem Nijmegen-Syndrom widerspiegelt.