Symptome eines Vitamin-B12-Mangels

Es gibt erbliche und erworbene Formen der Vitamin _-B12- Mangelanämie.

Hereditäre Formen der Vitamin-B12 Mangelanämie

Sie sind selten. Klinisch sind sie durch ein typisches Bild einer megaloblastischen Anämie mit Symptomen einer Schädigung des Magen-Darm-Trakts und des Nervensystems gekennzeichnet.

Ursachen angeborener (erblicher) Formen der Vitamin- _B12 - Mangelanämie

1. _{Vitamin B12-} Aufnahmestörung
   1. Unzureichende Sekretion des Intrinsic-Faktors:
      1. angeborener Intrinsic-Faktor-Mangel
         1. quantitativ
         2. qualitativ
      2. juvenile Psoriasis-Anämie (Autoimmunerkrankung)
      3. juvenile Perikardanämie (Antikörper gegen Magenschleimhaut) mit Autoimmun-Polyendokrinopathie
      4. juvenile perniziöse Anämie mit IgA-Mangel
   2. Unzureichende Aufnahme im Dünndarm (selektive Malabsorption von Vitamin B ₁₂ ).
      1. abnormer intrinsischer Faktor
      2. Störung des Cobalamintransports zu den Enterozyten (Imerslund-Gresbeck-Syndrom)
2. _{Vitamin B12-} Transportstörung
   1. Angeborener Transcobalamin-II-Mangel
   2. Vorübergehender Transcobalamin-II-Mangel
   3. Partieller Transcobalamin-I-Mangel
3. _Vitamin-B12 -Stoffwechselstörung
   1. Adenosylcobalaminmangel: Cobalamin A- und B-Erkrankungen
   2. Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel (mut°, mut~)
   3. Kombinierter Adenosylcobalamin- und Methylcobalaminmangel: Cobalaminerkrankungen C, D und F
   4. Methylcobalaminmangel: Cobalamin E- und G-Erkrankungen.

_{Vitamin B12-} Aufnahmestörung

Die Krankheiten werden autosomal-rezessiv vererbt, Blutsverwandtschaftsehen sind häufig. Es wurde festgestellt, dass das menschliche Intrinsic-Faktor-Gen auf Chromosom It lokalisiert ist; der Locus des Imerslund-Gräsbeck-Syndroms befindet sich auf Chromosom 10. Die Symptome der Krankheit treten normalerweise allmählich auf. Kinder leiden unter Lethargie oder Reizbarkeit, Angstzuständen; vermindertem Appetit bis hin zur Anorexie; langsamer Gewichtszunahme, verzögerter körperlicher Entwicklung. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind möglich. Die Blässe der Haut und Schleimhäute nimmt allmählich zu, Subikterizität tritt auf. Aphthöse Stomatitis, Glossitis und Hepatosplenomegalie sind charakteristisch. Neurologische Störungen sind typisch - Hyporeflexie, Auftreten pathologischer Reflexe, Ataxie, Sprachstörungen, Parästhesien und die Entwicklung von Klonus und Koma sind möglich. Labortests bei Patienten weisen eine verringerte Konzentration von Vitamin B ₁₂ im Blutserum auf, es wird eine Methylmalonazidurie festgestellt. Die Behandlung erfolgt durch parenterale Verabreichung hoher Dosen von Vitamin B ₁₂ (1000 µg intramuskulär täglich für mindestens 2 Wochen); Nach Normalisierung des klinischen und hämatologischen Bildes der Erkrankung wird während des gesamten Lebens eine Erhaltungstherapie mit Vitamin B ₁₂ durchgeführt (1000 µg intramuskulär einmal im Monat). Patienten mit erblichem HF-Mangel wird zusätzlich zur parenteralen Verabreichung von Vitamin B ₁₂ eine Ersatztherapie mit menschlichem Intrinsic Factor verschrieben.

_{Vitamin B12-} Transportstörung

Angeborener Transcobalamin-II-Mangel (TC II)

TC ist das wichtigste Transportvehikel für Vitamin B12 _, sein angeborener Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt und geht mit einer beeinträchtigten Absorption und einem beeinträchtigten Transport des Vitamins einher. Klinische Manifestationen der Krankheit werden im Alter von 3–5 Wochen festgestellt und sind gekennzeichnet durch das Auftreten von Lethargie, vermindertem Appetit, langsamer Gewichtszunahme mit Entwicklung von Hypotrophie, Erbrechen und möglicherweise Durchfall; wiederkehrende Infektionen werden aufgrund einer Immunschwäche sowohl zellulären als auch humoralen Typs beobachtet; später treten Schäden am Nervensystem auf. Im peripheren Blut wird eine progressive Panzytopenie festgestellt - ausgeprägte megaloblastische Anämie mit Neutropenie, Thrombozytopenie. Der Cobalaminspiegel im Blutserum ist normalerweise normal. Homocystinurie und Methylmalonazidurie werden festgestellt. Zur Diagnose eines TK-II-Mangels wird eine Ionenaustauschchromatographie oder Serumelektrophorese auf einem mit „Co B12 _“ markierten Polyacrylamidgel verwendet. Da TK II von Amniozyten synthetisiert wird, ist eine pränatale Diagnose eines TK-II-Mangels möglich.

Hereditäre Vitamin- _B12- Mangelanämien, die durch eine gestörte Aufnahme des Vitamins verursacht werden

Zeichen	Form der Krankheit
	Erblicher Mangel an Intrinsic-Faktor (angeborene perniziöse Anämie)	Juvenile perniziöse Anämie (Autoimmunerkrankung)	Juvenile perniziöse Anämie mit autoimmunen Polyendokrinopathien oder selektivem IgA-Mangel	Imerslund-Graesbeck-Syndrom (essentielle Epithelisierung mit megaloblastischem Anämie-Syndrom)
Grund für die Entwicklung	Angeborenes Fehlen der HF-Synthese oder angeborene Defekte im HF-Molekül	Vorhandensein von Antikörpern, die die Sekretion von HF durch die Magenschleimhaut blockieren	Vorhandensein von Antikörpern, die die Sekretion von HF durch die Magenschleimhaut blockieren	Beeinträchtigter Transport des VF-B 12 -Komplexes zu Enterozyten aufgrund fehlender Rezeptoren für den VF-B 12 -Komplex
Zeitpunkt des Auftretens der Symptome	Die ersten 2 Lebensjahre, manchmal bei Jugendlichen und Erwachsenen	9 Monate – 5 Jahre (Zeitpunkt der Erschöpfung der im Mutterleib vom Fötus erworbenen Vitamin-B12-Reserven )	Ab 10 Jahren	Die ersten 2 Lebensjahre, manchmal später
Histologie der Magenschleimhaut	Die Schleimhaut ist unverändert.	Atrophie der Schleimhaut	Atrophie der Schleimhaut	Die Schleimhaut ist unverändert.

Behandlung: 1000 µg Vitamin B ₁₂ intramuskulär 2-mal pro Woche. Nach Normalisierung des klinischen und hämatologischen Krankheitsbildes wird eine Erhaltungstherapie durchgeführt – 250–1000 µg Vitamin B ₁₂ monatlich ein Leben lang.

Partieller Transcobalamin-I-Mangel (TK I)

Ein partieller Mangel an TK I (auch bekannt als „R-Binder“ oder Haptocorrin) wurde beschrieben. Die Vitamin-B12-Konzentration _im Blutserum solcher Patienten ist sehr niedrig, es gibt jedoch keine klinischen und hämatologischen Anzeichen eines Vitamin-B12 Mangels, da die Patienten normale TK I-Spiegel aufweisen. Die TK I-Konzentration beträgt 2,5 - 5,4 % des Normalwerts. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung als Myelopathie, die nicht durch andere Ursachen erklärt werden kann.

_Vitamin-B12- Stoffwechselstörungen

Cobalamin ist ein Cofaktor zweier intrazellulärer Enzyme: Methylmalonyl-CoA-Mutase und Homocystein-Methionin-Methyltransferase (Methioninsynthetase).

Methylmalonyl-CoA-Mutase ist ein mitochondriales Enzym, das Methionin und andere Aminosäuren – Valin, Isoleucin, Threonin – im Stadium der Isomerisierung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA dissimiliert. Bei Vitamin-B12 Mangel nimmt die Aktivität der Methylmalonyl-CoA-Mutase ab, was zu einer Störung des Propionatweges des Aminosäurestoffwechsels führt. Der Zwischenmetabolit – Methylmalonat – wird aus dem Körper ausgeschieden, ohne in Succinyl-CoA umgewandelt zu werden und daher ohne in den Krebs-Zyklus einzutreten, der mit dem Stoffwechsel von Aminosäuren, Kohlenhydraten und Lipiden verbunden ist.

Methioninsynthetase katalysiert den Transfer von Methylgruppen von N-Methyltetrahydrofolat auf Homocystein zu Methionin; gleichzeitig hält sie das Folatsystem aktiv, das den Transfer von Ein-Kohlenstoff-Verbindungen im Histidinstoffwechsel, der Purin- und Thymidinbiosynthese sowie der Nukleinsäuresynthese durchführt. Bei einem Mangel an Vitamin B12 _stoppt dieses System die Methionin-Resynthese und Folsäure reichert sich in Form von Methyltetrahydrofolat an, das in anderen Reaktionen nicht verwendet wird. Dieses Enzym kommt in aktiv proliferierenden Zellen des Knochenmarks und Epithels vor.

Eine verminderte Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität geht mit einer erhöhten Ausscheidung von Methylmalonsäure einher. Eine verminderte Methioninsynthetase-Aktivität führt zu Hyperhomocysteinämie und Homocystinurie. Die Methylmalonazidurie ist durch eine schwere metabolische Azidose mit Ansammlung großer Säuremengen in Blut, Urin und Liquor cerebrospinalis gekennzeichnet. Die Inzidenz beträgt 1:6 pro 1.000.

Alle Störungen des Cobalaminstoffwechsels werden autosomal-rezessiv vererbt; sie unterscheiden sich in ihren klinischen Manifestationen; ihre pränatale Diagnose ist möglich. Defekte der Cobalamine A, B, C, E und F beim Fötus werden mittels Fibroblastenkultur oder biochemisch im Fruchtwasser oder mütterlichen Urin nachgewiesen. In einigen Fällen ist die Cobalamingabe in der Gebärmutter erfolgreich.

Adenosylcobalaminmangel: Cobalamin A- und B-Erkrankungen.

Adenosylcobalamin wird in den Zellen von Patienten nicht synthetisiert, was zur Entwicklung einer Methylmalonazidurie ohne Homocystinurie führt. In den ersten Lebenswochen oder -monaten entwickeln Patienten eine schwere metabolische Azidose, die zu Entwicklungsverzögerungen beim Kind führt. Es werden Hypoglykämie und Hyperglycinämie festgestellt. Die Konzentration von Vitamin B ₁₂ im Blutserum ist normal, eine megaloblastische Anämie fehlt.

Behandlung: Hydroxycobalamin oder Cyanocobalamin 1.000–2.000 µg intramuskulär 2-mal pro Woche lebenslang.

Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel

Es gibt zwei Arten von Enzymmangel:

• mut" - Enzymaktivität wird nicht bestimmt;
• mutr ist eine residuale Enzymaktivität, die durch hohe Cobalamin-Dosen stimuliert werden kann. Es kommt zu einer Methylmalonazidurie, die eine schwere metabolische Azidose verursacht. Klinisch zeigt sich wiederholtes Erbrechen, das zu Exsikose, Muskelhypotonie, Apathie und Entwicklungsverzögerungen führt. Erhöhte Keton-, Glycin- und Ammoniumwerte in Blut und Urin sind vorhanden. Viele Patienten leiden unter Hypoglykämie, Leukopenie und Thrombozytopenie. Behandlung: Begrenzung der Proteinzufuhr (Ausschluss der Aminosäuren Valin, Isoleucin, Methionin und Threonin). Carnitin wird Patienten mit einem Mangel verschrieben. Lincomycin und Metronidazol werden verschrieben, um die Propionatproduktion im Darm durch anaerobe Bakterien zu reduzieren. Trotz Therapie können Komplikationen auftreten: Basalganglieninfarkt, tubulointerstitielle Nephritis, akute Pankreatitis, Kardiomyopathie.

Kombinierter Adenosylcobalamin- und Methylcobalaminmangel: Cobalaminerkrankungen C, D und F

Patienten synthetisieren weder Methylcobalamin (was zu Homocystinurie und Hypomethioninämie führt) noch Adenosylcobalamin (was zu Methylmalonazidurie führt), was zu einem Mangel an Aktivität der Methylmalonyl-CoA-Mutase und der Methioninsynthetase führt. Die Krankheit beginnt in den ersten Lebensjahren. Klinisch gibt es megaloblastische Anämie, verzögerte körperliche Entwicklung, geistige Behinderung, Apathie, mögliche Krampfanfälle, Delirium. Hydrozephalus, pulmonale Herzkrankheit, Leberversagen, Pigmentretinopathie werden festgestellt. Patienten mit frühem Krankheitsbeginn können in den ersten Lebensmonaten sterben, bei spätem Krankheitsbeginn ist die Prognose günstiger. Behandlung: Hohe Dosen von Vitamin B ₁₂ (1.000-2.000 µg) intramuskulär 2-mal pro Woche konstant.

Methylcobalaminsynthesemangel: Cobalaminerkrankungen E und G

Eine gestörte Methylcobalaminsynthese führt zu einer verminderten Methioninsynthetaseaktivität, die zur Entwicklung von Homocystinurie und Hypomethioninämie führt, meist ohne Methylmalonazidurie, obwohl bei der Cobalamin-E-Krankheit eine vorübergehende Methylmalonazidurie auftreten kann. Die Erkrankung beginnt in den ersten beiden Lebensjahren, manchmal bei Erwachsenen. Klinisch werden megaloblastische Anämie, Entwicklungsverzögerung, neurologische Störungen, Nystagmus, Hypotonie oder Hypertonie, Schlaganfall, Blindheit und Ataxie beobachtet. Behandlung: Hydroxycobalamin 1.000–2.000 µg parenteral 1-2-mal wöchentlich. Eine pränatale Diagnose der Cobalamin-E-Krankheit ist möglich; bei Bestätigung der Diagnose wird der Mutter ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester 2-mal wöchentlich parenteral Vitamin _{B12 verschrieben.}

Erworbene Formen der Vitamin _-B12 -Mangelanämie

Sie kommen viel häufiger vor als erbliche.

Ursachen der erworbenen Vitamin _-B12- Mangelanämie:

Unzureichende Zufuhr von Vitamin _B12.

1. _Vitamin-B12- Mangel bei der Mutter (Vegetarismus, perniziöse Anämie, Sprue), der zu einem Vitamin-B12-Mangel _{in der} Muttermilch führt – eine megaloblastische Anämie entwickelt sich bei gestillten Kindern im Alter von 7–24 Monaten (manchmal auch früher).
2. Alimentärer Mangel an Vitamin B12 ₍ Nahrungsgehalt < 2 mg/Tag).
   1. strenger Vegetarismus (vollständiger Verzicht auf Milch, Eier und Fleischprodukte in der Ernährung);
   2. Hunger;
   3. Fastfood;
   4. bei Kleinkindern, wenn sie mit Ziegenmilch oder verdünnter trockener Kuhmilch gefüttert werden.

_{Vitamin B12-} Aufnahmestörung

1. 1. Unzulänglichkeit der Intrinsic-Faktor-Sekretion:
   1. perniziöse Anämie (Antikörper gegen die Magenschleimhaut);
   2. Erkrankungen der Magenschleimhaut;
   3. erosiven Läsionen;
   4. teilweise oder vollständige Gastrektomie.
2. Unzureichende Aufnahme im Dünndarm:
   1. spezifische Malabsorption von Vitamin B ₁₂ - die Verwendung von Chelaten (Phytaten, EDTA), die Kalzium binden, was zu einer beeinträchtigten Absorption von Vitamin B ₁₂ führt;
   2. Darmerkrankungen, die mit einer allgemeinen Malabsorption einhergehen, einschließlich einer Malabsorption von Vitamin _B12;
   3. Erkrankungen des terminalen Ileums (Resektion, Bypass, Morbus Crohn, Tuberkulose, Lymphom);
   4. Pankreasinsuffizienz;
   5. Zollinger-Ellison-Syndrom;
   6. Zöliakie;
   7. Anguss;
   8. intestinale Sklerodermie.
3. Konkurrenz um Vitamin B ₁₂:
   1. „Blinddarm“-Syndrom – anatomische Veränderungen im Dünndarm (Divertikel, Anastomosen und Fisteln, blinde Schlingen und Taschen, Strikturen) führen aufgrund von Veränderungen der bakteriellen Darmflora zu einer gestörten Aufnahme von Vitamin B _12;
   2. Befall durch den Breitbandwurm (Diphyllobothrium latum) – der Helminth konkurriert mit dem Wirt um Vitamin B12 _; Vitamin B12 kann im Körper des Helminthen in Mengen enthalten sein, die für eine therapeutische Remission erforderlich sind.

Erworbene Störungen des Vitamin-B12 Stoffwechsels.

1. Erhöhte Verwertung von Vitamin B ₁₂:
   1. Lebererkrankung;
   2. bösartige Neubildungen;
   3. Hypothyreose;
   4. Proteinmangel (KvashiOrkor, Marasmus).
2. Einnahme von Medikamenten, die die Aufnahme und/oder Verwertung von Vitamin B ₁₂ beeinträchtigen (PAS, Neomycin, Colchicin, Ethanol, Metformin, Cimetidin, orale Kontrazeptiva (?), Lachgas).

Die Krankheitssymptome treten allmählich auf. Zunächst treten Appetitlosigkeit und Abneigung gegen Fleisch auf, dyspeptische Erscheinungen sind möglich. Das ausgeprägteste anämische Syndrom ist Blässe, leichter Ikterus der Haut mit zitronengelber Tönung, Subikterus der Sklera, Schwäche, Unwohlsein, Müdigkeit, Schwindel, Tachykardie und Kurzatmigkeit auch bei geringer körperlicher Anstrengung. Charakteristisch sind Veränderungen im Magen-Darm-Trakt – Glossitis (das Auftreten von leuchtend roten Entzündungsherden auf der Zunge, die empfindlich auf Nahrungsaufnahme, insbesondere auf saure, reagieren), begleitet von Schmerzen und Brennen, und das Auftreten von Aphten auf der Zunge ist möglich. Mit Abklingen der Entzündung verkümmern die Zungenpapillen, die Zunge wird glänzend und glatt – eine „lackierte Zunge“. Veränderungen im Nervensystem sind minimal, eine Funikuläre Myelose wird bei Kindern nicht beobachtet. Am häufigsten werden Parästhesien beobachtet – ein Gefühl von kriechenden Ameisen, Taubheitsgefühl in den Gliedmaßen usw. Eine moderate Hepatosplenomegalie ist möglich. Manchmal wird bei erhöhter Hämolyse eine subfebrile Temperatur beobachtet. Funktionelle Veränderungen im Magen-Darm-Trakt und im Herzen sind möglich. Patienten erleben oft einen starken Rückgang der Magensekretion. Aufgrund einer anhaltenden Hypoxie kann sich eine funktionelle Myokardinsuffizienz entwickeln (die Ernährung des Herzmuskels, seine Fettinfiltration, wird gestört).

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