Störung des Stoffwechsels der verzweigtkettigen Aminosäuren

Valin, Leucin und Isoleucin sind verzweigtkettige Aminosäuren. Ein Mangel an den an ihrem Stoffwechsel beteiligten Enzymen führt zur Ansammlung organischer Säuren mit schwerer metabolischer Azidose.

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Ahornsirupkrankheit

Hierbei handelt es sich um eine Gruppe autosomal-rezessiver Erkrankungen, die durch den Mangel einer oder mehrerer Untereinheiten der Decarboxylase verursacht werden, die im zweiten Schritt des Katabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren aktiv ist. Obwohl sie relativ selten sind, treten sie bei den Amischen und Mennoniten häufig auf (wahrscheinlich 1 von 200 Geburten).

Zu den Symptomen gehören ein charakteristischer, ahornsirupartiger Körpergeruch (besonders stark bei Ohrenschmalz) und eine schwere Erkrankung in den ersten Lebenstagen, die mit Erbrechen und Lethargie beginnt und unbehandelt zu Krampfanfällen, Koma und Tod führt. Patienten mit leichten Formen der Erkrankung entwickeln Symptome möglicherweise nur unter Stressbedingungen (z. B. Infektion, Operation).

Zu den biochemischen Veränderungen zählen eine ausgeprägte Ketonämie und Azidämie. Die Diagnose basiert auf erhöhten Plasmaspiegeln verzweigtkettiger Aminosäuren (insbesondere Leucin).

In der akuten Phase kann eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse mit gleichzeitiger intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Ernährung (einschließlich hochdosierter Glukose) notwendig sein. Die Langzeitbehandlung erfordert eine diätetische Einschränkung verzweigtkettiger Aminosäuren; geringe Mengen sind jedoch für einen normalen Stoffwechsel notwendig. Thiamin ist ein Kofaktor der Decarboxylierung, und manche Patienten sprechen auf hochdosiertes Thiamin (bis zu 200 mg p.o. einmal täglich) an.

Isovalerianazidämie

Der dritte Schritt im Leucinstoffwechsel ist die Umwandlung von Isovaleryl-CoA in 3-Methylcrotonyl-CoA, die sogenannte Dehydrogenase. Ein Mangel an dieser Dehydrogenase führt zu erhöhten Isovaleriansäure-Werten, dem sogenannten „Schweißfuß-Syndrom“, da die angesammelte Isovaleriansäure nach Schweiß riecht.

Die Symptome der akuten Form entwickeln sich in den ersten Lebenstagen und umfassen geringe Nahrungsaufnahme, Erbrechen und Atemversagen. Der Patient entwickelt eine metabolische Azidose mit tiefer Anionenlücke, Hypoglykämie und Hyperammonämie. Häufig entwickelt sich eine Knochenmarksuppression. Die chronisch-intermittierende Form manifestiert sich möglicherweise erst nach Monaten oder sogar Jahren.

Die Diagnose basiert auf dem Nachweis erhöhter Konzentrationen von Isovaleriansäure und ihren Metaboliten im Blut oder Urin. Bei akuter Form umfasst die Behandlung intravenöse Rehydratation und parenterale Ernährung (einschließlich hochdosierter Glukose) sowie Maßnahmen zur Steigerung der Isovaleriansäureausscheidung; Glycin und Carnitin können die Ausscheidung erhöhen. Reichen diese Maßnahmen nicht aus, können Austauschtransfusionen und Peritonealdialyse notwendig werden. Die Langzeitbehandlung umfasst eine Einschränkung der Leucinzufuhr und eine fortgesetzte Supplementierung mit Glycin und Carnitin. Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.

Propionazidämie

Ein Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase, dem Enzym, das für die Umwandlung von Propionsäure in Methylmalonat verantwortlich ist, führt zur Akkumulation von Propionsäure. Symptome treten in den ersten Lebenstagen bis -wochen auf und umfassen Appetitlosigkeit, Erbrechen und Atemstillstand aufgrund einer metabolischen Azidose mit tiefer Anionenlücke, Hypoglykämie und Hyperammonämie. Es können Krampfanfälle auftreten, und eine Knochenmarksuppression ist häufig. Physiologischer Stress kann wiederholte Anfälle auslösen. Patienten können später eine geistige Behinderung und neurologische Funktionsstörungen entwickeln. Eine Propionazidämie kann auch Teil des multiplen Carboxylasemangels, des Biotinmangels oder des Biotinidasemangels sein.

Die Diagnose wird durch erhöhte Konzentrationen von Propionsäuremetaboliten, einschließlich Methylcitrat und Tiglat, sowie deren Glycinkonjugaten in Urin und Blut nahegelegt und durch Messung der Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität in Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten bestätigt. Die Akutbehandlung umfasst intravenöse Flüssigkeitszufuhr (einschließlich hochdosierter Glukose) und parenterale Ernährung; Carnitin kann hilfreich sein. Reichen diese Maßnahmen nicht aus, kann eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erforderlich sein. Die Langzeitbehandlung umfasst eine diätetische Einschränkung von Vorläuferaminosäuren und Verlängerungskettenfettsäuren sowie gegebenenfalls eine fortgesetzte Carnitinsupplementierung. Manche Patienten sprechen auf hohe Dosen Biotin an, da es ein Kofaktor für Propionyl-CoA und andere Carboxylasen ist.

Methylmalonazidurie

Diese Erkrankung entsteht durch einen Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase, die Methylmalonyl-CoA (ein Produkt der Carboxylierung von Propionyl-CoA) in Succinyl-CoA umwandelt. Adenosylcobalamin, ein Metabolit von Vitamin B12, ist ein Kofaktor; sein Mangel kann ebenfalls eine Methylmalonazidurie (sowie Homocystinurie und megaloblastische Anämie) verursachen. Es kommt zur Akkumulation von Methylmalonsäure. Erkrankungsalter, klinische Manifestationen und Behandlung ähneln denen der Propionazidurie, mit der Ausnahme, dass bei manchen Patienten Cobalamin anstelle von Biotin wirksamer sein kann.