Störung des Metabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren

Valin, Leucin und Isoleucin sind verzweigtkettige Aminosäuren; Mangel an Enzymen, die an ihrem Stoffwechsel beteiligt sind, führt zur Ansammlung von organischen Säuren mit schwerer metabolischer Azidose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Ahornsirup-Krankheit

Dies ist eine Gruppe von autosomal-rezessiven Erkrankungen, die durch einen Mangel an einer oder mehreren Untereinheiten von Decarboxylase verursacht wird, die in der zweiten Stufe des Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren aktiv ist. Trotz der Tatsache, dass sie relativ selten sind, ist ihre Häufigkeit bei Amish und Mennoniten (wahrscheinlich 1/200 Geburten) signifikant.

Die Symptome umfassen einen charakteristischen Körpergeruch ähnelt Ahornsirup (besonders stark in Cerumen) und ernsten Zustand in den ersten Tagen des Lebens, mit dem Auftreten von Erbrechen und Schläfrigkeit und wenn sie nicht behandelt, voran zu Krämpfen, Koma und Tod beginnt. Bei Patienten mit leichten Formen der Krankheit können Symptome nur unter Stress (zum Beispiel Infektion, Operation) manifestieren.

Biochemische Veränderungen umfassen ausgeprägte Ketonomie und Azidämie. Die Diagnose basiert auf einer Erhöhung der Anzahl der Aminosäuren mit einer verzweigten Kette im Plasma (insbesondere Leucin).

In einem akuten Zeitraum kann eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse mit gleichzeitiger intravenöser Hydrierung und Ernährung (einschließlich hoher Glucosedosen) erforderlich sein. Die Langzeitbehandlung umfasst die Begrenzung der Versorgung mit verzweigtkettigen Aminosäuren; gleichzeitig sind kleine Mengen von ihnen für den normalen Stoffwechsel notwendig. Thiamin ist ein Decarboxylierungs-Co-Faktor, und einige Patienten sprechen mit einer Verbesserung der Verabreichung hoher Thiamin-Dosen (bis zu 200 mg oral einmal täglich).

Isovaleric Acidämie

Der dritte Schritt im Metabolismus von Leucin ist die Umwandlung von Isovaleryl-CoA zu 3-Methylcrotonyl-CoA, der Dehydrierungsschritt. Ein Mangel an dieser Dehydrogenase führt zu einem Anstieg der Isovaleriansäure, dem sogenannten "Schweißfüße-Syndrom", da die angesammelte Isovaleriansäure wie Schweiß riecht.

Die Symptome der akuten Form entwickelt sich in den ersten Tagen des Lebens und umfassen eine geringe Menge der Nahrungsaufnahme, Erbrechen und respiratorische Insuffizienz, mit der Entwicklung der metabolischen Azidose bei Patienten mit tiefer Anionenlücke, Hypoglykämie und hyperammonemia erscheinen. Oft entwickelt sich eine Unterdrückung der Knochenmarksfunktion. Chronische intermittierende Form kann nicht für mehrere Monate oder sogar Jahre auftreten.

Die Diagnose basiert auf dem Nachweis eines erhöhten Levels von Isovaleriansäure und ihrer Metaboliten im Blut oder Urin. In akuter Form umfasst die Behandlung die intravenöse Rehydratation und parenterale Ernährung (einschließlich hoher Glucosedosen) und Maßnahmen zur Erhöhung der Isovaleriansäureausscheidung; Glycin und Carnitin können seine Ausscheidung erhöhen. Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, kann eine Ersatzbluttransfusion und eine Peritonealdialyse erforderlich sein. Die Langzeitbehandlung umfasst die Einschränkung der Einnahme von Leucin mit der Nahrung und die Fortsetzung der zusätzlichen Verabreichung von Glycin und Carnitin. Die Prognose ist hervorragend für die Behandlung.

Propionazidose

Ein Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase, dem Enzym, das für die Umwandlung von Propionsäure zu Methylmalonat verantwortlich ist, führt zur Anhäufung von Propionsäure. Die Symptome treten in den ersten Tagen oder Wochen des Lebens auf und schließen einen niedrigen Appetit, Erbrechen und Atemstillstand aufgrund einer metabolischen Azidose mit einem tiefen Anionenabstand, Hypoglykämie und Hyperammonämie ein. Krampfanfälle können sich entwickeln und Knochenmarkdepression wird oft festgestellt. Physiologischer Stress kann wiederholte Angriffe hervorrufen. Zukünftig können Patienten mentale Retardierung und neurologische Störungen haben. Propionazidämie kann auch Teil einer Störung mit mehreren Mängeln von Carboxylasen, einem Biotin- oder Biotinidase-Mangel sein.

Die Diagnose wird durch erhöhte Konzentrationen von Propionsäure Metaboliten, einschließlich metiltsitrat und Tiglath und Glycin-Konjugate in Urin und Blut, und bestätigt, vorgeschlagen durch die Aktivität von Propionyl-CoA-Carboxylase in Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten zu messen. Behandlung für akute Manifestationen umfasst intravenöse Hydratation (einschließlich hoher Dosen von Glucose) und parenterale Ernährung; kann nützliches Carnitin sein. Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, kann eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erforderlich sein. Langzeitbehandlung umfasst diätetische Beschränkung Ankommende Vorläufer Aminosäuren und Fettsäuren mit Ketten hinzugefügt, sowie gegebenenfalls weiteren fortgesetzte Verabreichung von Carnitin. Einige Patienten sprechen auf hohe Dosen von Biotin an, da es ein Co-Faktor für Propionyl-CoA und andere Carboxylasen ist.

Methylmalonatazidämie

Diese Störung ist eine Folge eines Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangels, der Methylmalonyl-CoA (ein Produkt der Carboxylierung von Propionyl-CoA) in Succinyl-CoA umwandelt. Adenosylcobalamin, ein Metabolit von Vitamin B12, ist ein Co-Faktor; sein Mangel kann auch Methylmalonsäure verursachen (sowie Homocystinurie und Megaloblastenanämie). Die Akkumulation von Methylmalonsäure erfolgt. Das Erkrankungsalter, die klinischen Manifestationen und die Behandlung ähneln denen mit Propionazidämie, außer dass bei einigen Patienten Cobalamin und nicht Biotin wirksam sein kann.