Serologische Marker für das Hepatitis-B-Virus

HBsAg ist ein externer Bestandteil des Hepatitis-B-Virus. Es tritt im Blut von Patienten mit akuter Hepatitis in der Prodromalphase der Erkrankung auf, persistiert etwa 1–4 Monate und verschwindet während der Genesung. Der Nachweis von HBsAg im Blut ist ein Zeichen für die Persistenz des Hepatitis-B-Virus. Dies wird bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen beobachtet. Es kann Fälle von „gesunder HBsAg-Beförderung“ geben.

HBeAg – wird im Blut von Patienten mit positivem HbsAg bestimmt, wird in den frühen Stadien einer akuten Virushepatitis B bald nach dem Auftreten von HBsAg nachgewiesen und verschwindet bis zur Entwicklung des Krankheitsbildes.

Wenn der Entzündungsprozess in der Leber chronisch wird, verbleibt HBeAg zusammen mit HBsAg für längere Zeit im Blut.

Das Vorhandensein von HBeAg spiegelt die Replikationsphase des Hepatitis-B-Virus wider und korreliert mit einer hohen Aktivität des Entzündungsprozesses in der Leber und der Ansteckungsgefahr des Patienten.

HBcAg – wird im Blut nicht nachgewiesen, es befindet sich in den Kernen der Hepatozyten. In den letzten Jahren wurde HBcAg mittels Immunelektronenmikroskopie auch im Zytoplasma der Hepatozyten von Patienten nachgewiesen.

Nach einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus treten im Rahmen der Immunreaktion Antikörper gegen die Virusantigene im Blut auf.

Antikörper gegen HbcAg – HBcAb (HbcAgAb-dy) – treten zuerst 2–4 Wochen nach Auftreten von HBsAg auf. Die meisten Antikörper gehören zu diesem Zeitpunkt der IgM-Klasse (HBcAblgM) an und verbleiben 6–9 Monate im Blutserum der Patienten. Das Vorhandensein von HBcAblgM weist auf eine akute oder chronische Hepatitis mit anhaltender Replikation des Hepatitis-B-Virus hin. Etwas später erscheinen HBcAb der IgG-Klasse im Blut, die über viele Jahre nachweisbar sind. Der Nachweis von HBcAblgG kann sowohl auf eine durchgemachte und vollständig abgeheilte akute Virushepatitis B als auch auf das Fortbestehen des Hepatitis-B-Virus hinweisen.

Antikörper gegen HBeAg – HBeAb – treten etwa 2 Wochen nach Ausbruch der akuten Virushepatitis B auf und verbleiben mit abnehmender HBeAg-Konzentration 1 bis 5 Jahre oder länger im Blut. Das Auftreten von HBeAb weist auf die Genesung des Patienten oder den Übergang von einer akuten Virushepatitis zu einer chronischen hin. Während die Replikation des Hepatitis-B-Virus aufhört oder deutlich abnimmt, erfolgt die Integration des Hepatitis-B-Virusgenoms in das Hepatozytengenom, was mit einer Abnahme der Aktivität des Entzündungsprozesses einhergeht.

Antikörper gegen HBsAg – HBsAb – werden 3–5 Monate nach Beginn einer akuten Hepatitis B nachgewiesen. Sie können 5–10 Jahre oder länger im Blut des Patienten nachgewiesen werden. Das Auftreten dieser Antikörper weist auf eine Immunheilung der Infektion hin, das Vorhandensein des Hepatitis-B-Virus in Hepatozyten ist jedoch nicht ausgeschlossen.

Einige Ärzte glauben, dass nur diese Antikörper schützende Eigenschaften haben und Immunität gegen das Hepatitis-B-Virus bieten.

Das Hepatitis-B-Virus selbst hat keine direkte zytopathische Wirkung (dh das Virus selbst zerstört keine Hepatozyten); Leberschäden werden durch die ausgeprägte Immunreaktion des Körpers auf die Einführung des Virus in die Hepatozyten erklärt.

Im Lebenszyklus des Hepatitis-B-Virus werden zwei Phasen unterschieden: die Replikationsphase und die Integrationsphase.

Während der Replikationsphase wird das Virus reproduziert (vervielfältigt). Der Hepatotropismus des Hepatitis-B-Virus, seine Fähigkeit, in den Hepatozyten einzudringen, wird durch die Proteine der äußeren Membran der Prä-S-Region bestimmt. Auf den Membranen der Hepatozyten befinden sich Zonen aus polymerisiertem Albumin, die den Prä-S1-Rezeptoren entsprechen.

Durch die Interaktion von Prä-S-Proteinen mit ihren Rezeptoren auf der Oberfläche des Hepatozyten heftet sich das Virus an den Hepatozyten an. In der Replikationsphase dringt die virale DNA in den Leberzellkern ein, und dort, wie auf einer Matrix, wird mithilfe der DNA-Polymerase das virale Nukleokapsid synthetisiert, das die virale DNA sowie die Antigene HBcAg, HBeAg und HBxAg enthält. Die Antigene HBcAg und HBeAg sind das Hauptziel des Immunsystems. Anschließend wandert das Nukleokapsid vom Zellkern ins Zytoplasma, wo die Proteine der äußeren Membran (HBsAg) repliziert und so das vollständige Virion zusammengesetzt wird. Dabei gelangt das überschüssige HBsAg, das nicht für die Virusassemblierung verwendet wird, durch den Interzellularraum ins Blut. Die vollständige Assemblierung (Replikation) des Virus endet mit der Präsentation seines löslichen Nukleokapsid-Antigens HBeAg auf der Hepatozytenmembran, wo es von Immunozyten „erkannt“ wird. Die Sekretion von HBeAg ins Blut spielt eine große Rolle beim Schutz des Virus vor den Auswirkungen des Immunsystems. Es wurde festgestellt, dass zirkulierendes HBeAg beide Glieder der Immunität unterdrückt. Die zelluläre Immunität wird durch eine Verringerung der Synthese von γ-Interferon (es spielt eine Schlüsselrolle bei der Erkennung von Hepatitis-B-Virus-Antigenen durch T-Lymphozyten) gehemmt, die humorale Immunität durch die Unterdrückung der Antikörperbildung durch B-Lymphozyten. Somit kann HBeAg einen Zustand der Immuntoleranz induzieren, was seine Entfernung aus infizierten Hepatozyten verlangsamt.

Die Mutationsfähigkeit des Hepatitis-B-Virus ist inzwischen erwiesen. Mutationen unterschiedlicher Häufigkeit können in nahezu allen Genen des Hepatitis-B-Virus auftreten, am häufigsten jedoch im Genbereich, der die HBeAg-Synthese kodiert. Durch die Mutation verliert das Virus die Fähigkeit zur HBeAg-Synthese und kann sich so der Überwachung des Immunsystems entziehen und seine Elimination vermeiden. Daher kann die Mutation des Virus als Schutz vor dem Immunsystem und zum Überleben (Erhalt) des Virus im menschlichen Körper angesehen werden. Bonino (1994) definiert das mutierte Hepatitis-B-Virus als „HBV minus HBeAg“. Es wird häufig bei den schwersten durch das Hepatitis-B-Virus verursachten Lebererkrankungen nachgewiesen, insbesondere bei der HbeAg-negativen Variante der chronischen Hepatitis, die folgende Merkmale aufweist:

• Fehlen von HBeAg im Blut bei Vorhandensein von HBV-Replikationsmarkern;
• Nachweis von HBV-DNA im Serum und HBcAg in Hepatozyten;
• das Vorhandensein sowohl zytoplasmatischer als auch nukleärer HBV-Nukleokapsid-Antigene in infizierten Hepatozyten;
• schwererer klinischer Krankheitsverlauf;
• weniger ausgeprägtes Ansprechen auf die Interferonbehandlung im Vergleich zur HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B.

Daher ist das Virus vom Typ HBV minus HBeAg pathogener als das Wildtyp-HBV, möglicherweise aufgrund einer höheren Zytopathogenität oder einer größeren Effizienz zytotoxischer T-Lymphozyten.

Derzeit ist die Ansicht, dass „HBV minus HBeAg“ in der Regel auch ohne Toleranz gegenüber dem Virus nachgewiesen wird, während Populationen des nicht mutierten („wilden“) Virus bei vorhandener Toleranz überwiegen, stärker belegt. Die Unerkennbarkeit des mutierten HBV führt zu einer unzureichenden Immunantwort, was den Verlauf und den Ausgang der Virushepatitis B verändert.

Marker der Replikationsphase des Hepatitis B-Virus sind:

• Nachweis von HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM-Quotient < 1,2), viraler DNA in einer Konzentration von > 200 ng/l (bestimmt mittels Polymerase-Kettenreaktion), DNA-Polymerase und Prä-S-Antigenen (charakterisieren die funktionelle Aktivität albuminsensitiver Rezeptoren) im Blut;
• Nachweis von HBeAg und HBV-DNA in Hepatozyten.

Bei 7-12 % der Patienten mit chronischer Virushepatitis B ist ein spontaner Übergang von der Replikationsphase in die nicht-replikative Phase möglich (in diesem Fall verschwindet HBeAg aus dem Blut und HBeAb erscheint). Es ist die Replikationsphase, die den Schweregrad der Leberschädigung und die Ansteckungsgefahr des Patienten bestimmt.

Es wurde festgestellt, dass die Replikation des Hepatitis-B-Virus nicht nur in der Leber, sondern auch in hämatopoetischen Vorläuferzellen (im Knochenmark) stattfindet. Endothel; Monozyten, Makrophagen der Lymphknoten und der Milz, Endothel der Nierengefäße; Drüsenepithel und Fibroblasten des Magen- und Darmstromas; in Stromafibroblasten der Hoden; Neurozyten und Stromafibroblasten der peripheren Nervenganglien; Fibroblasten der Dermis. In den Jahren 1995-1996 wurde die Replikation des Hepatitis-B-Virus in den Geweben von Herz, Lunge, Gehirn, Geschlechtsdrüsen, Nebennieren, Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse nachgewiesen.

Die extrahepatische Replikation des Hepatitis-B-Virus kann die Ursache für die Entwicklung verschiedener extrahepatischer (systemischer) Manifestationen der Krankheit sein – einer chronischen generalisierten Infektion.

Während der Integrationsphase wird das Hepatitis-B-Virusfragment, das das HBsAg-Gen trägt, in das Genom (DNA) des Hepatozyten integriert (eingebettet), woraufhin sich überwiegend HBsAg bildet. In diesem Fall stoppt die Virusreplikation, der genetische Apparat des Hepatozyten synthetisiert jedoch weiterhin HBsAg in großen Mengen.

Virale DNA kann nicht nur in Hepatozyten, sondern auch in Zellen der Bauchspeicheldrüse, der Speicheldrüsen, Leukozyten, Spermien und Nierenzellen integriert werden.

Die Integrationsphase geht mit der Etablierung einer klinischen und morphologischen Remission einher. In dieser Phase bildet sich in den meisten Fällen ein Zustand immunologischer Toleranz gegenüber dem Virus aus, der zur Unterdrückung der Prozessaktivität und der Beförderung von HBsAg führt. Durch die Integration wird das Virus für die Immunkontrolle unzugänglich.

Serologische Marker der Integrationsphase:

• Vorhandensein von nur HBsAg oder in Kombination mit HBcAblgG im Blut;
• Fehlen von viraler DNA-Polymerase und Virus-DNA im Blut;
• Serokonversion von HBeAg zu HBeAb (d. h. Verschwinden von HBeAg aus dem Blut und Auftreten von HBeAb).

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass bei Hepatitis B die Integration des Virusgenoms in das Hepatozytengenom nicht obligatorisch, sondern optional ist. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit akuter Hepatitis B entwickelt sich keine Integration. In seltenen Fällen kann eine chronische HBV-Infektion ohne Integration in das Genom infizierter Hepatozyten auftreten. Bei solchen Patienten wird eine anhaltende aktive HBV-Replikation beobachtet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]