Rhabdoviren sind Erreger von Tollwut und vesikulärer Stomatitis

Tollwut ist eine akute Infektionskrankheit, die durch ein Rhabdovirus verursacht wird. Sie tritt auf, wenn ein Mensch von einem kranken Tier gebissen wird oder wenn der Speichel eines kranken Tieres mit geschädigter Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt. Diese Infektion des zentralen Nervensystems verläuft fast immer tödlich.

Die ersten Erwähnungen einer durch Hundebisse übertragenen Krankheit, die in ihrer Beschreibung der Tollwut sehr ähnlich ist, finden sich auf Keilschrifttafeln aus dem alten Mesopotamien aus dem 3. Jahrtausend v. Chr. Das Virus wurde 1882 von I. Pasteur durch Passagen im Gehirn eines Kaninchens isoliert und abgeschwächt.

Auch die Vesikuläre Stomatitis – eine gutartig verlaufende Erkrankung von Pferden, Rindern und Schweinen, manchmal auch Menschen – wird durch ein Rhabdovirus verursacht. Dieses Virus ist für den Menschen schwach pathogen. Es ist besser erforscht als alle anderen Rhabdoviren.

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Lebenszyklus

Die Familie der Rhabdoviren umfasst drei Gattungen: Vesiculoviren (10 Säugetierviren, deren typisches das Virus der vesikulären Stomatitis oder VSV ist); Yssaviren (6 serologisch verwandte Viren, deren typisches das Tollwutvirus ist); Sigmaviren (der einzige Vertreter ist das Sigma-Drosophila-Virus). Sechs Viren, die Fischkrankheiten verursachen, und 13 Viren, die Pflanzen befallen, sind noch nicht klassifiziert. Charakteristisch für Rhabdoviren ist ein stäbchen- oder kugelförmiges Virion mit einer Länge von 60–400 nm und einer Breite von 60–85 nm. Die Partikel sind von einer zweischichtigen, lipidmembranartigen Membran mit hervorstehenden, 10 nm langen und 3 nm breiten Stacheln umgeben. Unter der Membran befindet sich ein Ribonukleokapsid mit helikaler Symmetrie, in dem unter dem Elektronenmikroskop Streifen sichtbar sind. Das Genom der Rhabdoviren wird durch ein negatives einzelsträngiges lineares nichtfragmentiertes RNA-Molekül mit einem Molekulargewicht von 3,8 MDa repräsentiert; es wurden fünf Gene gefunden, die für die Synthese von Strukturproteinen kodieren, und die Reihenfolge ihrer Anordnung wurde bestimmt. Am 3'-Ende befindet sich das Gen des Nukleokapsidproteins N (50 kDa). Es folgt das Gen des NSV-Proteins (30 kDa), einer der Komponenten der viralen Transkriptase, die Teil des Nukleokapsids ist. Das nächste Gen kodiert für das Matrixprotein M (30 kDa) und die Innenauskleidung der doppelschichtigen Lipidmembran. Es folgt das Gen des Proteins G (65 kDa), des externen Glykoproteins des viralen Superkapsids. Am 5'-Ende befindet sich das Gen der hochmolekularen Komponente der viralen Transkriptase, das Protein L (160 kDa).

Die Interaktion von Rhabdoviren mit Zellen und ihre Reproduktion erfolgen nach folgendem Schema: Adsorption des Virus an der Zelle (Glykoprotein G) – Eindringen in die Zelle durch Endozytose – Fusion mit der Lysosommembran – Deproteinisierung des Virus. Unter Einwirkung der Virion-Transkriptase (RNA-Polymerase) wird cRNA gebildet, die als Matrix für die Synthese von vRNA dient und die Funktion von mRNA erfüllt. Anschließend werden virusspezifische Proteine an den Ribosomen der Wirtszelle synthetisiert. Die Proteine M und G sind in die Plasmamembran eingebettet. Das bei der Interaktion von vRNA mit den Proteinen N, L und NS gebildete Nukleokapsid, das die Membran passiert, ist von einem Superkapsid umhüllt. Das reife Virion trennt sich durch Knospung von der Zelle.

Das Tollwutvirus ist dem Vesikulären Stomatitisvirus in seiner Struktur und seinen intrazellulären Reproduktionsmerkmalen sehr ähnlich. Ein wichtiges Merkmal dieser Viren ist die ausgeprägte Hemmung der Proteinbiosynthese in der Wirtszelle durch Blockierung der Translationsinitiation. Es gibt mehrere Serovarianten von Vesikulären Stomatitisviren, die sich im G-Protein unterscheiden, das ebenfalls ein protektives Antigen ist.

Die Viren vermehren sich gut in Hühnerembryos, Nierenzellen neugeborener Hamster und in menschlichen diploiden Zellkulturen. In Zellkulturen verursacht das Vesikuläre Stomatitis-Virus in der Regel zytopathische Effekte und Zelltod, manchmal auch Symplastogenese.

Das Tollwutvirus hat ein breites Wirtsspektrum. Alle Warmblüter reagieren darauf. Der Grad der Pathogenität verschiedener Tollwutvirenstämme ist für verschiedene Tiere unterschiedlich. Bei einigen Fledermausarten hat sich das Virus nur an die Speicheldrüsen angepasst, ohne Krankheitssymptome zu verursachen; eine Infektion anderer Tiere führt stets zum Tod.

Tollwutvirenstämme, die in der Natur unter Tieren zirkulieren, werden als Straßenstämme bezeichnet. Sie verursachen Krankheiten mit einer relativ langen Inkubationszeit und bilden üblicherweise spezifische Einschlusskörperchen im Zytoplasma von Zellen. Infizierte Tiere können über einen längeren Zeitraum hinweg agitiert und aggressiv sein. Das Virus kann die Speicheldrüsen und das zentrale Nervensystem durchdringen. Aufeinanderfolgende Passagen im Gehirn von Kaninchen führen zur Bildung eines fixierten Virus, das sich in keiner anderen Zelle als den Nervenzellen weiter vermehren kann. Das fixierte Virus vermehrt sich schnell, die Inkubationszeit ist kurz, Einschlüsse in Zellen werden selten gefunden. Dieses Virus ist nur für Kaninchen pathogen.

Das Tollwutvirus ist in der äußeren Umgebung nicht sehr stabil und wird durch UV-Strahlung oder Sonnenlicht schnell inaktiviert. Beim Kochen stirbt es nach 2 Minuten ab, bei 60 °C nach 5 Minuten. Es wird durch Lösungen von Lysol, Chloramin, Phenol, Fettlösern und Trypsin schnell inaktiviert. In Tierleichen, insbesondere bei niedrigen Temperaturen, überlebt es bis zu 4 Monate.

Immunität

Da Tollwut tödlich verläuft, wurde die Immunität nach der Infektion nicht untersucht. Es ist bekannt, dass sich während der Krankheit und nach der Impfung Antikörper bilden können. Die Immunität nach der Impfung hält bis zu einem Jahr an.

Epidemiologie der Tollwut

Tollwut ist eine typische Zoonose. Hauptquelle und Reservoir des Virus sind wilde und domestizierte Fleischfresser: Hunde, Katzen, Wölfe, Schakale, Füchse, Stinktiere, Mungos und Fledermäuse. Die Krankheit wird in der Regel durch einen Biss oder durch Speichel auf geschädigter Haut oder Schleimhäuten übertragen, da sich das Virus in den Speicheldrüsen des Tieres vermehrt. Ein krankes Tier ist nicht nur während der Krankheit ansteckend, sondern auch während der Inkubationszeit von zwei bis drei Tagen, manchmal länger, bevor die ersten Krankheitssymptome auftreten.

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Symptome der Tollwut

Die primäre Reproduktion des Tollwutvirus erfolgt im Muskelgewebe in der Nähe der Eintrittspforten. Anschließend dringt der Erreger in die Rezeptoren peripherer sensorischer Nerven ein und gelangt über das Endoneurium der Schwann-Zellen oder die perineuralen Räume in das zentrale Nervensystem. Dort vermehrt sich das Virus in den Neuronen des Hippocampus, der Medulla oblongata, der Hirnnerven und der sympathischen Ganglien und verursacht entzündliche, dystrophische und nekrotische Veränderungen im Nervensystem. Während dieser Zeit vermehrt sich das Virus auch in den Zellen der Speicheldrüsen.

Die kürzeste Inkubationszeit tritt bei Bissen an Kopf und Händen auf, länger bei Bissen an den unteren Extremitäten; im Allgemeinen variiert sie zwischen 8 und 90 Tagen. Bei der Entwicklung der Krankheit werden drei Stadien unterschieden: Vorläufer (Depression), Erregung, Lähmung. Zuerst treten Angst, Furcht, Angst und unangenehme Empfindungen im Bereich des Bisses auf. Nach 1-3 Tagen treten starke Erregung, Krämpfe der Atem- und Schluckmuskulatur auf, es tritt eine ausgeprägte Hydrophobie auf (Hydrophobie ist der zweite Name für diese Krankheit). Aggression, auditive und visuelle Halluzinationen sind charakteristisch für diese Zeit. Dann entwickelt sich eine Lähmung, und 5-7 Tage nach Ausbruch der Krankheit tritt der Tod durch Lähmung der Herz- oder Atmungszentren ein.

Labordiagnostik der Tollwut

Tollwut wird mittels virusoskopischer, biologischer und serologischer Methoden diagnostiziert. Hirngewebe (Großhirnrinde und Kleinhirn, Ammonshorn, Medulla oblongata) und Speicheldrüsengewebe werden in histologischen Schnitten oder Ausstrichen von toten Tieren und Menschen untersucht. Spezifische eosinophile Einschlüsse (Babesh-Negri-Körperchen) finden sich in den Pyramidenzellen des Hirngewebes. Sie befinden sich im Zytoplasma in der Nähe des Zellkerns und sind Ansammlungen viraler Nukleokapside. Ihr Auftreten ist auf die schwierige Reifung von Virionen in Nervenzellen zurückzuführen. Babesh-Negri-Körperchen werden mittels spezieller Färbemethoden (Romanovsky-Giemsa, Mann, Turevich, Muromtsev usw.) nachgewiesen. Sie haben eine charakteristische körnige Struktur mit basophilen Granula auf azidophilem Hintergrund; ihre Größe beträgt 4–10 µm. Der Nachteil dieser Methode ist, dass sie erst nach dem Tod von Mensch oder Tier angewendet werden kann.

Virales Antigen kann in denselben Präparaten mittels direkter oder indirekter Immunfluoreszenzreaktion nachgewiesen werden.

Das Tollwutvirus kann aus dem Speichel kranker Menschen oder Tiere sowie aus frischem Autopsiematerial (Hirngewebe, Gewebe der submandibulären Speicheldrüsen) durch intrazerebrale Infektion von weißen Mäusen, Kaninchen oder Hamstern – intramuskulär – isoliert werden. Die Tiere entwickeln Lähmungen, gefolgt vom Tod. Das Gehirn eines toten Tieres sollte mittels Immunfluoreszenzreaktion auf Babes-Negri-Körper oder virales Antigen untersucht werden.

Antikörper können bei geimpften Personen mittels Neutralisation, Komplementbindung, Immunfluoreszenz und Immunosorbent-Reaktionen (RIM und IFM) nachgewiesen werden.

Spezifische Prävention und Behandlung von Tollwut

Die Tollwutprävention besteht darin, Tollwut bei Tieren zu bekämpfen und die Entwicklung der Krankheit bei Menschen zu verhindern, die von einem kranken Tier gebissen oder geleckt wurden. Das Programm zur Eliminierung der Tollwut bei Landtieren muss unter zwei Aspekten betrachtet werden:

1. Ausrottung der Tollwut bei städtischen Hunden und
2. Verbesserung natürlicher Herde der Tollwutinfektion.

Die Erfahrungen vieler Länder belegen überzeugend, dass sich Tierseuchen in Städten durch die Registrierung und Immunisierung von Hunden eindämmen lassen. Um die Tollwutinfektion vollständig zu eliminieren, ist es jedoch notwendig, ihre natürlichen Herde zu verbessern. Die Ausrottung wilder Fleischfresser führt jedoch nur zu vorübergehenden und lokalen Ergebnissen und droht mit der Entwicklung unerwünschter Umweltfolgen. Im Ausland gibt es bereits zahlreiche positive Erfahrungen mit der Tollwutprävention bei Wildtieren (Füchsen, Waschbären) durch die Verfütterung von impfstoffhaltigen Ködern. Orale Tollwutimpfstoffe gelten in dieser Hinsicht als sehr vielversprechend: ein modifizierter Lebendimpfstoff mit Vollvirionen aus abgeschwächten Impfstämmen (SAD-Bern, Vnukovo-32) und ein rekombinanter gentechnisch hergestellter oraler Impfstoff, der das Vacciniavirus als Vektor verwendet und das G-Protein-Gen des Tollwutvirus exprimiert.

Bei Bissen oder Speichelfluss ist es notwendig, die Wunde oder Haut an der Stelle des Speichelkontakts gründlich mit Seifenwasser zu waschen, die Wunde mit einer alkoholischen Jodlösung zu kauterisieren und eine spezifische Prophylaxe mit einem Tollwutimpfstoff und Tollwut-Gammaglobulin zu beginnen. Anstelle des bisher verwendeten hochreaktogenen Fermi-Impfstoffs (aus dem Hirngewebe von Schafen, die mit einem fixierten Virus infiziert sind) wird nun zur Krankheitsprävention ein inaktivierter Tollwutkulturimpfstoff empfohlen, der auf einer mit einem abgeschwächten Tollwutvirus (Stamm Vnukovo-32) infizierten Zellkultur hergestellt wird. Die therapeutische und prophylaktische Notfallimpfung erfolgt mit einem Impfstoff oder einem Impfstoff in Kombination mit Tollwut-Gammaglobulin gemäß den in der Gebrauchsanweisung angegebenen Schemata. Das Impfschema richtet sich nach der Schwere des Bisses, seiner Lokalisation, der seit dem Biss verstrichenen Zeit, Informationen über das beißende Tier und weiteren Umständen.