Pathogenese der HIV-Infektion / AIDS

Jeder Virustyp befällt einen bestimmten Zelltyp. Die Fähigkeit eines Virus, in eine Zelle einzudringen, wird durch das Vorhandensein eines Rezeptors für das jeweilige Virus auf der Zielzelle sowie durch die Fähigkeit des Virusgenoms, sich in das Zellgenom zu integrieren, bestimmt. Es ist bekannt, dass eine Zelle Rezeptoren für verschiedene Virustypen besitzen kann und Rezeptoren für ein bestimmtes Virus auf Zellen unterschiedlichen Typs vorhanden sein können.

Der Rezeptor für HIV ist das Differenzierungsantigen CD4 sowie unspezifische Komponenten, die nicht von der Anwesenheit von CD4 abhängen. CD4 ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 55.000, dessen Struktur bestimmten Abschnitten von Immunglobulinen ähnelt. Das Virusprotein gp 120 hat eine ähnliche Struktur, die die Fähigkeit von HIV bestimmt, in die Zelle einzudringen. Das Ausmaß der Schädigung von Zellen, die CD4-Rezeptoren enthalten, hängt von der Dichte dieser Rezeptoren auf der Zellmembran ab. Ihre Dichte ist auf der T-Helfer-Subpopulation von Lymphozyten am höchsten, die die Pathogenese der Krankheit bestimmt. Neben dem Hauptrezeptor für HIV-1 – CD4 – gibt es eine Reihe von Korezeptoren, insbesondere Chemokinrezeptoren, die für das Eindringen von HIV in die Zelle notwendig sind. Beim Menschen wurden etwa 40 ähnliche Proteine isoliert, die in Alpha- und Beta-Chemokine unterteilt werden. 1995 isolierte Gallos Labor ein Chemokin aus CD8-Lymphozyten und zwei Proteine aus Makrophagen. 1996 entdeckte Berger einen Korezeptor für HIV, genannt CXCR4. 1996 wurde ein weiterer Korezeptor für HIV-1, CCR5, entdeckt. Es zeigte sich, dass Menschen, die langfristigen Kontakt mit HIV-Infizierten hatten und sich nicht ansteckten, Mutationen im CCR5-Rezeptor aufweisen.

Der menschliche Körper enthält eine Reihe immunkompetenter, somatischer und anderer Zellen, die Rezeptoren für HIV besitzen.

Die HIV-Hülle enthält humane Histokompatibilitätsproteine der ersten und zweiten Klasse, sodass das Eindringen des Virus in den Körper keine Abstoßungsreaktion auslöst. Mithilfe des Glykoproteins gp120 fixiert sich das Virus auf der Oberfläche der Zielzelle, und das Glykoprotein gp41 sorgt für die Fusion der Virushülle mit der Membran der Zielzelle. Doppelsträngige RNA des Virus dringt in die Zelle ein, wo das Enzym Reverse Transkriptase einzelsträngige provirale DNA synthetisiert. Anschließend bildet sich doppelsträngige DNA, die mithilfe der Integrase in die Zell-DNA eingebracht wird. Virale DNA dient als Matrix, von der RNA kopiert wird, wodurch ein neues Viruspartikel entsteht.

HIV-Infektionszyklus

Die HIV-Penetration erfolgt am häufigsten über die Schleimhäute des Urogenitalsystems. Das Virus dringt in CD4-exprimierende interstitielle dendritische Zellen im zervikal-vaginalen Epithel sowie beim Oralverkehr in die Lymphknoten des Rachenlymphrings ein.

Von HIV betroffene Zelltypen

TCP-Zellen	Gewebe und Organe
T-Lymphozyten, Makrophagen	Blut
Lagerhans-Zellen	Leder
Follikuläre dermale Zellen	Lymphknoten
Alveolarmakrophagen	Lunge
Epithelzellen	Dickdarm, Nieren
Gebärmutterhalszellen	Gebärmutterhals
Oligodendrogliazellen	Gehirn

Die klinischen Manifestationen einer primären HIV-Infektion sind jedoch hauptsächlich auf die in Makrophagen eindringende Virussubpopulation zurückzuführen. Der Tropismus von HIV gegenüber Makrophagen wird durch die Interaktion von gπ120 mit dem im Chemokinrezeptorkomplex der Makrophagen vorhandenen Molekül CCR5 bestimmt. Diese Virussubpopulation wird dementsprechend R5 genannt, im Gegensatz zu X4, das mit CXCR4-Rezeptoren von T-Lymphozyten interagiert. HIV-infizierte Zellen verschmelzen mit CD4+-T-Zellen, wodurch das Virus in die regionalen Lymphknoten gelangt, wo es nach zwei Tagen nachgewiesen wird, und drei Tage nach der Infektion über den systemischen Kreislauf in entfernte Organe (Gehirn, Milz und Lymphknoten).

Auch die Darmschleimhaut stellt eine potenzielle Eintrittspforte für Infektionen dar. Dies wurde in zahlreichen Studien nachgewiesen, in denen die Zerstörung von CD4-Zellen in der Darmschleimhaut nachgewiesen wurde. Dies führt zu einem überproportional frühen Verlust von T-Zellen im Magen-Darm-Trakt im Vergleich zum peripheren Blut.

In Tiermodellen mit intravaginaler Virusverabreichung wurde zwischen dem 5. und 30. Tag der Infektion eine Virämie beobachtet, die ihren Höhepunkt bei der Serokonversion erreichte. Aktuelle Studien mit RT-PCR (empfindlich auf 4 Kopien/ml) zeigten, dass dem schnellen Anstieg der Viruslast in 23 von 69 Fällen eine 9- bis 25-tägige Zirkulation niedrig dosierter Viren (<100 Kopien/ml) vorausging.

Immunpathogenetisch manifestiert sich eine HIV-Infektion vor allem durch einen Mangel an T- und B-Bindungsstellen des Immunsystems. Die polyklonale Aktivierung von B-Lymphozyten führt einerseits zu einer Hypergammaglobulinämie und andererseits zu einer Schwächung ihrer Fähigkeit, virusneutralisierende Antikörper zu produzieren. Die Anzahl zirkulierender Immunkomplexe nimmt zu, Antikörper gegen Lymphozyten treten auf, was die Anzahl CD4+ T-Lymphozyten weiter reduziert. Es kommt zu Autoimmunprozessen.

Die Gesamtkonzentration der Serumimmunglobuline steigt an, es zeigt sich jedoch ein Missverhältnis der Konzentrationen der Immunglobulin-Subklassen. So steigt der IgG1- und IgG3-Gehalt der Patienten an, während die Konzentrationen von IgG2 und IgG4 signifikant sinken. Offenbar ist ein Rückgang des IgG2-Spiegels mit einer hohen Anfälligkeit der Patienten für Staphylokokken, Pneumokokken und Haemophilus influenzae verbunden.

Die Schädigung des Immunsystems bei einer HIV-Infektion ist systemischer Natur und äußert sich in einer starken Unterdrückung der T- und B-Bindungsstellen der zellulären Immunität. Im Verlauf einer HIV-Infektion kommt es regelmäßig zu Veränderungen der sofortigen und verzögerten Überempfindlichkeit, der humoralen Immunität und unspezifischer Abwehrfaktoren sowie der funktionellen Aktivität von Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen.

Der Spiegel von Serumimmunglobulinen, zirkulierenden Immunkomplexen und Produkten des zellulären Rezeptorkatabolismus steigt an, und es kommt zu charakteristischen Veränderungen der Nukleinsäuren immunkompetenter Zellen sowie der Aktivität von Enzymen der wichtigsten Stoffwechselzyklen in ihnen.

Bei Patienten mit einem Mangel an CD4+-Lymphozyten verstärkt sich die funktionelle Insuffizienz von CD8+-Lymphozyten, NK-Zellen und Neutrophilen im Krankheitsverlauf. Die Störung des Immunstatus manifestiert sich klinisch in infektiösen, allergischen, autoimmunen und lymphoproliferativen Syndromen. All dies bestimmt das klinische Bild der HIV-Infektion insgesamt.

Im Anfangsstadium der Erkrankung produziert der Körper virusneutralisierende Antikörper, die frei zirkulierende Viren unterdrücken, jedoch nicht auf Viren in Zellen (Proviren) wirken. Mit der Zeit (meist nach 5–6 Jahren) lässt die Schutzfunktion des Immunsystems nach, und das Virus reichert sich im Blut an.

Die zytopathische Wirkung von HIV führt zu Schäden an Blutzellen, Nerven-, Herz-Kreislauf-, Muskel-Skelett-, Hormon- und anderen Systemen, was zur Entwicklung eines Multiorganversagens führt, das durch die Entwicklung klinischer Manifestationen und das stetige Fortschreiten der HIV-Infektion gekennzeichnet ist.

Die Anfälligkeit für HIV beim Menschen ist universell und wird durch den geno- und phänotypischen Polymorphismus des Individuums bestimmt, der sich sowohl in einer Einschränkung der Möglichkeit einer HIV-Infektion als auch in einer Beschleunigung oder Verringerung der Entwicklung klinischer Infektionssymptome äußern kann. Es wurden zwischenrassische Unterschiede in der Infektionsdynamik und im Verlauf der HIV-Infektion festgestellt. Vertreter der Negroid-Rasse sind am anfälligsten für HIV, Europäer weniger und Mongoloiden am wenigsten.

Die Inkubationszeit einer HIV-Infektion beträgt 2 Wochen bis 6 Monate oder länger. Danach treten in 50–70 % der Fälle primäre klinische Manifestationen in Form eines allgemeinen Virussyndroms auf: Fieber (96 %), Lymphadenopathie (74 %), erythematös-makulopapulöser Ausschlag im Gesicht, am Rumpf, an den Gliedmaßen (70 %), Myalgie oder Arthralgie (54 %). Andere Symptome wie Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Leber- und Milzvergrößerung sind seltener. Neurologische Symptome treten bei etwa 12 % der Patienten auf und sind durch die Entwicklung einer Meningoenzephalitis oder aseptischen Meningitis gekennzeichnet.

Die akute Phase einer HIV-Infektion dauert mehrere Tage bis zu 2 Monaten und bleibt aufgrund der Ähnlichkeit ihrer Erscheinungsformen mit den Symptomen einer Grippe und anderer häufiger Infektionen oft unerkannt. Darüber hinaus verläuft sie bei manchen Patienten asymptomatisch. Mikrobiologisch ist diese Phase durch einen fortschreitenden Anstieg der Viruslast im Blut, in peripheren Geweben und sezernierten Flüssigkeiten gekennzeichnet, die laut Untersuchungen 10 ⁸ Kopien/ml überschreitet. Epidemiologisch ist die Phase der primären HIV-Infektion sowohl wegen der hohen Infektiösität der Körperflüssigkeiten (Blut, Sperma, Speichel, Schleimsekrete) als auch wegen des Informationsmangels des Infizierten, der weiterhin einen risikoreichen Lebensstil führt, gefährlich. Die Bestimmung von HIV-RNA mittels Polymerase-Kettenreaktion ermöglicht die Bestätigung der Diagnose. Während dieser Zeit werden möglicherweise keine Antikörper gegen HIV nachgewiesen; Sie treten bei 90–95 % der Infizierten 1 Monat nach der Infektion auf, bei den restlichen 5–9 % nach 6 Monaten und bei 0,5–1 % zu einem späteren Zeitpunkt.

Die nächste Phase der HIV-Infektion ist durch die Persistenz des Virus im Körper aufgrund der Integration in das Genom betroffener Zellen gekennzeichnet. In diesem Stadium erfolgt die Entwicklung einer virusspezifischen Immunität hauptsächlich aufgrund von CD8 + zytotoxischen Lymphozyten und geht mit einer 100- bis 1000-fachen Abnahme des Virus-RNA-Gehalts im Kreislauf bis zu einem Gleichgewichtspunkt und einer Auflösung akuter Virussymptome beim Patienten bis zu 6 Monaten einher. Wesentlich seltener beginnt nach einer akuten Infektion das Stadium der persistierenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL), und in Ausnahmefällen schreitet die Krankheit sofort zum AIDS-Stadium fort.

PGL ist gekennzeichnet durch eine Vergrößerung der Lymphknoten in zwei oder mehr Gruppen von bis zu 1 cm oder mehr bei Erwachsenen und bis zu 0,5 cm bei Kindern (mit Ausnahme der Leistenlymphknoten bei Erwachsenen), die mindestens 3 Monate anhält. Am häufigsten sind die zervikalen, okzipitalen und axillären Lymphknoten vergrößert.

Klinisch werden zwei Varianten des natürlichen Verlaufs einer HIV-Infektion unterschieden: typisch progressive und langfristig nicht-progressive. In der ersten Gruppe kommt es beim natürlichen Krankheitsverlauf zu einer fortschreitenden Abnahme der T-Zellen, was wiederum die Entwicklung der antiviralen Reaktion stört.

Die zweite Gruppe umfasst inoffiziell HIV-Infizierte, deren Infektion mindestens 8 Jahre zurückliegt, deren CD4-Wert jedoch über 500/cm3 liegt und die keine antiretrovirale Therapie erhalten. Ein besonderes Merkmal der Zytologie dieser Patientengruppe ist das Vorhandensein proliferativer Reaktionen HIV-spezifischer T-Helferzellen.

Jüngste Studien zur Reaktion auf eine Primärinfektion haben gezeigt, dass eine frühe Therapie nach Serokonversion zu einem 10- bis 20-fachen Anstieg der Anzahl hochaktivierter CD38+- und proliferierender Ki-67+-CD4T-Zellen führt, die den Chemokinrezeptor CCR5 exprimieren. Diese Zellen sezernieren zudem aktiv Interferon-gamma als Reaktion auf die Stimulation durch HIV-Antigene. Bei spätem Therapiebeginn zerstört HIV die Population der Vorläuferzellen, was zu einem starken Rückgang der antiviralen Reaktion und der Unfähigkeit, diese wiederherzustellen, führt.

Zahlreiche Studien beschreiben zudem die Existenz einer Population von Menschen, die trotz ständiger Exposition gegenüber dem Virus resistent gegen eine HIV-Infektion sind. Genetische Tests haben gezeigt, dass neun Gene potenziell mit HIV-Resistenz assoziiert sind. Vier davon stehen mit der T-Zell-Funktion in Zusammenhang, darunter das CCR2-Gen, CCR5, MIP1A und IL-2. Studien des CCR5d32-Allels, das eine Nukleotiddeletion im Haupt-HIV-Rezeptor enthält, zeigten eine verringerte Virusempfindlichkeit, was zu einer langsameren Progression und damit zur Bildung einer erfolgreichen T-Zell-Immunität gegen das Virus führt.

Nach diesen Stadien, deren Gesamtdauer zwischen 2–3 und 10–15 Jahren variieren kann, beginnt die symptomatische chronische Phase der HIV-Infektion, die durch verschiedene Infektionen viralen, bakteriellen und pilzlichen Ursprungs gekennzeichnet ist, die noch recht günstig verlaufen und durch konventionelle Therapeutika gelindert werden. Es treten rezidivierende Erkrankungen der oberen Atemwege auf – Mittelohrentzündung, Sinusitis, Tracheobronchitis; oberflächliche Hautläsionen – lokalisierte mukokutane Form von rezidivierendem Herpes simplex, rezidivierender Herpes zoster, Candidose der Schleimhäute, Dermatomykose, Seborrhoe.

Dann verstärken sich diese Veränderungen, sprechen nicht auf Standardbehandlungsmethoden an und dauern lange an. Die Patienten verlieren an Gewicht, entwickeln Fieber, Nachtschweiß und Durchfall.

Vor dem Hintergrund einer zunehmenden Immunsuppression entwickeln sich schwere, fortschreitende Erkrankungen, die bei Menschen mit normal funktionierendem Immunsystem nicht auftreten. Die WHO hat diese Erkrankungen als AIDS-anzeigende oder opportunistische Infektionen definiert.

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