Pathogenese der juvenilen chronischen Arthritis

Die Pathogenese der juvenilen rheumatoiden Arthritis wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht. Die Entstehung der Erkrankung beruht auf der Aktivierung sowohl der zellulären als auch der humoralen Immunität.

Ein fremdes Antigen wird von Antigen-präsentierenden Zellen (dendritischen Zellen, Makrophagen und anderen) absorbiert und verarbeitet, die es (oder Informationen darüber) wiederum T-Lymphozyten präsentieren. Die Interaktion einer Antigen-präsentierenden Zelle mit CD4 ⁺ -Lymphozyten stimuliert deren Synthese der entsprechenden Zytokine. Interleukin-2 (IL-2), das während der Aktivierung von Typ-1-T-Helferzellen produziert wird, interagiert mit spezifischen IL-2-Rezeptoren auf verschiedenen Zellen des Immunsystems. Dies bewirkt eine klonale Expansion von T-Lymphozyten und stimuliert das Wachstum von B-Lymphozyten. Letzteres führt zu einer massiven Synthese von Immunglobulinen G durch Plasmazellen, erhöhter Aktivität natürlicher Killerzellen und aktiviert Makrophagen. Interleukin-4 (IL-4), das von Typ-2-T-Helferzellen synthetisiert wird, bewirkt die Aktivierung der humoralen Komponente der Immunität (Antikörpersynthese), die Stimulation von Eosinophilen und Mastzellen sowie die Entwicklung allergischer Reaktionen.

Aktivierte T-Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Synoviozyten sind in der Lage, eine Reihe entzündungsfördernder Zytokine zu produzieren, die eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung systemischer Manifestationen und der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen in den Gelenken spielen.

Zytokine bei juveniler rheumatoider Arthritis

Zytokine sind eine Gruppe von Polypeptiden, die Immunreaktionen und Entzündungen vermitteln. Sie aktivieren Zellwachstum, -differenzierung und -aktivierung. Zytokine können von einer Vielzahl von Zellen produziert werden. Die von Leukozyten produzierten Zytokine heißen Interleukine. Derzeit sind 18 Interleukine bekannt. Leukozyten produzieren außerdem Interferon-gamma sowie die Tumornekrosefaktoren alpha und beta.

Alle Interleukine werden in zwei Gruppen unterteilt. Die erste Gruppe umfasst IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 und IL-10; sie sind für die Immunregulation, insbesondere die Proliferation und Differenzierung von Lymphozyten zuständig. Die zweite Gruppe umfasst IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-Alpha. Diese Zytokine sorgen für die Entwicklung von Entzündungsreaktionen. Der Vorläufer der T-Lymphozyten (T-Lymphozyten) differenziert sich in zwei Haupttypen von T-Helferzellen. Der Grad der Polarisation und Heterogenität der T-Lymphozyten spiegelt die Art der auf bestimmte Zellen gerichteten antigenen Reize wider. Die Polarisation von Th1/2 wird bei Infektionskrankheiten bestimmt: Leishmaniose, Listeriose, Mykobakterieninfektion mit Helminthen sowie in Gegenwart nichtinfektiöser persistenter Antigene, insbesondere bei Allergien und Autoimmunerkrankungen. Darüber hinaus nimmt der Grad der Lymphozytenpolarisation mit der Chronifizierung von Immunreaktionen zu. Die Differenzierung von T-Helferzellen erfolgt hauptsächlich unter dem Einfluss zweier Zytokine – IL-12 und IL-4. Interleukin-12 wird von monozytären Antigen-präsentierenden Zellen, insbesondere dendritischen, produziert und bewirkt die Differenzierung von Th0 in Th1, die an der Aktivierung der zellulären Immunität beteiligt sind. Interleukin-4 fördert die Differenzierung von Th0 in Th2, die die humorale Immunität aktivieren. Diese beiden Differenzierungswege von T-Lymphozyten sind antagonistisch. Beispielsweise hemmen IL-4 und IL-10, die vom Th2-Typ produziert werden, die Aktivierung des Th1-Typs.

Th1 synthetisiert Interleukin-2, Interferon-gamma und Tumornekrosefaktor-beta, die die Aktivierung der zellulären Immunkomponente bewirken. Th2-Typen synthetisieren IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 – Zytokine, die die Aktivierung der humoralen Immunkomponente fördern. Th0 kann alle Arten von Zytokinen produzieren.

Zytokine werden üblicherweise in proinflammatorische und antiinflammatorische Zytokine bzw. Zytokininhibitoren unterteilt. Zu den proinflammatorischen Zytokinen zählen IL-1, TNF-Alpha, IL-6 und Interferon-Gamma, zu den antiinflammatorischen Zytokinen IL-4, IL-10 und IL-13 sowie der IL-1-Rezeptorantagonist, der transformierende Wachstumsfaktor-Beta-lösliche Rezeptor für Tumornekrosefaktoren. Ein Ungleichgewicht proinflammatorischer und ainflammatorischer Zytokine liegt der Entstehung des Entzündungsprozesses zugrunde; dieser kann akut sein, wie bei der Lyme-Borreliose, wenn ein signifikanter Anstieg von IL-1 und TNF-Alpha beobachtet wird, oder langfristig, wie bei Autoimmunerkrankungen. Ein langfristiges Zytokinungleichgewicht kann eine Folge des Vorhandenseins eines persistenten Antigens oder eines genetisch bedingten Ungleichgewichts im Zytokinnetzwerk sein. Bei Letzterem kommt es nach einer Immunreaktion auf einen Auslöser, beispielsweise ein Virus oder ein Bakterium, nicht zur Wiederherstellung der Homöostase und es entwickelt sich eine Autoimmunerkrankung.

Die Analyse der Merkmale der zellulären Reaktion bei verschiedenen Varianten des Verlaufs der juvenilen rheumatoiden Arthritis zeigte, dass bei der systemischen Variante eine gemischte Thl/Th2-1-Reaktion mit überwiegender Aktivität von Helfern vom Typ 1 vorliegt. Pauciartikuläre und polyartikuläre Varianten des Verlaufs der juvenilen rheumatoiden Arthritis sind in stärkerem Maße mit der Aktivierung der humoralen Immunität und der Produktion von Antikörpern verbunden, daher mit der vorherrschenden Aktivität von Helfern vom Typ 2.

Da die biologische Wirkung von Zytokinen von ihrer Konzentration und ihrer Wechselwirkung mit ihren Hemmern abhängt, wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen der Aktivität verschiedener Varianten der juvenilen rheumatoiden Arthritis und Zytokinen zu ermitteln. Die Ergebnisse dieser Studien waren nicht eindeutig. Die meisten Studien zeigten, dass die systemische Variante der Erkrankung mit einem Anstieg des löslichen IL-2-Rezeptors sowie von IL-6 und seinem löslichen Rezeptor einhergeht, was die Aktivität des Zytokins selbst, eines IL-1-Antagonisten, steigert, dessen Synthese durch IL-6 stimuliert wird. Die IL-6-Synthese wird zudem durch TNF-alpha verstärkt. Analysen der Spiegel löslicher TNF-Rezeptoren vom Typ 1 und 2 zeigten deren Anstieg und Korrelation mit der Aktivität der systemischen Variante der juvenilen rheumatoiden Arthritis.

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler rheumatoider Arthritis und Spondyloarthropathie wurden überwiegend erhöhte IL-4- und IL-10-Spiegel festgestellt, was mit dem Ausbleiben der Entwicklung signifikanter erosiver Gelenkveränderungen bzw. einer Behinderung des Patienten und einem besseren Ausgang dieser Krankheitsvariante im Gegensatz zur polyartikulären und systemischen juvenilen rheumatoiden Arthritis einhergeht.

Immunpathogenese der juvenilen chronischen Arthritis

Das unbekannte Antigen wird von dendritischen Zellen und Makrophagen wahrgenommen und verarbeitet, die es wiederum den T-Lymphozyten präsentieren.

Die Interaktion der Antigen-präsentierenden Zelle (APC) mit CD4+-Lymphozyten stimuliert die Synthese der entsprechenden Zytokine. Interleukin-2, das während der Aktivierung von Thl produziert wird, bindet an spezifische IL-2-Rezeptoren, die auf verschiedenen Zellen des Immunsystems exprimiert werden. Die Interaktion von IL-2 mit spezifischen Rezeptoren verursacht eine klonale Expansion von T-Lymphozyten und fördert das Wachstum von B-Lymphozyten. Letzteres führt zu einer unkontrollierten Synthese von Immunglobulinen G (IgG) durch Plasmazellen, erhöht die Aktivität natürlicher Killerzellen (NK) und aktiviert Makrophagen. Interleukin-4, das von Th2-Zellen synthetisiert wird, führt zur Aktivierung der humoralen Komponente der Immunität, die sich in der Synthese von Antikörpern manifestiert, sowie zur Aktivierung von Eosinophilen, Mastzellen und der Entwicklung allergischer Reaktionen.

Aktivierte T-Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Synoviozyten produzieren zudem proinflammatorische Zytokine, die eine führende Rolle bei der Entstehung systemischer Manifestationen und der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen in den Gelenken spielen.

Die verschiedenen klinischen und biologischen Manifestationen der systemischen juvenilen rheumatoiden Arthritis, darunter Fieber, Hautausschlag, Arthritis, Lymphadenopathie, Muskelschwund, Gewichtsverlust, Anämie, Akute-Phase-Proteinsynthese, Aktivierung von T- und B-Zellen, Fibroblasten, Synovialzellen und Knochenresorption, sind mit einer erhöhten Synthese und Aktivität von Interleukin-1 (IL-1) Alpha und Beta, Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-Alpha) und Interleukin-6 (IL-6) verbunden.

Proinflammatorische Zytokine bestimmen nicht nur die Entwicklung extraartikulärer Manifestationen, sondern auch die Aktivität der rheumatoiden Synovialflüssigkeit.

Rheumatoide Synovitis neigt von den ersten Manifestationen an dazu, chronisch zu werden, mit anschließender Entwicklung einer Zerstörung von Weichteilen, Knorpel und Knochen. Die Ursachen der Zerstörung von Knorpel- und Knochengewebe ziehen besondere Aufmerksamkeit auf sich. Die Zerstörung aller Komponenten des Gelenks wird durch die Bildung von Pannus verursacht, der aus aktivierten Makrophagen, Fibroblasten und aktiv proliferierenden Synovialzellen besteht. Aktivierte Makrophagen und Synoviozyten produzieren eine große Anzahl entzündungsfördernder Zytokine: IL-1, TNF-alpha, IL-8, Granulozytom-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und IL-b. entzündungsfördernde Zytokine spielen eine führende Rolle bei der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen und der Zerstörung von Knorpel und Knochen bei juveniler rheumatoider Arthritis. Interleukin-1 und TNF-alpha stimulieren die Proliferation von Synoviozyten und Osteoklasten, fördern die Synthese von Prostatandinen, Kollagenase und Stromelysin durch Synovialmembranzellen, Chondrozyten und Osteoblasten und induzieren die Synthese und Ausscheidung weiterer Zytokine durch Synovialmembranzellen, insbesondere IL-6 und IL-8. Interleukin-8 verstärkt die Chemotaxis und aktiviert polymorphkernige Leukozyten. Aktivierte Leukozyten produzieren eine große Anzahl proteolytischer Enzyme, die den Knorpel- und Knochenabbau fördern. Bei juveniler rheumatoider Arthritis kann durch den Einfluss von Zytokinen, die von immunkompetenten Zellen und Synovialmembranzellen produziert werden, nicht nur Knorpel, sondern auch Knochen in einiger Entfernung vom Pannus zerstört werden.

Während der Immunreaktion stimulierte T-Lymphozyten produzieren den Osteoklasten-aktivierenden Faktor (OF), der die Osteoklastenfunktion steigert und dadurch die Knochenresorption fördert. Die Freisetzung dieses Faktors wird durch Prostaglandine verstärkt. Ihre Produktion bei juveniler rheumatoider Arthritis wird durch verschiedene Zelltypen deutlich erhöht: Makrophagen, Neutrophile, Synoviozyten und Chondrozyten.

Unkontrollierte Reaktionen des Immunsystems führen somit zur Entwicklung chronischer Entzündungen, manchmal irreversibler Gelenkveränderungen, extraartikulärer Manifestationen und Behinderungen der Patienten. Da der ätiologische Faktor der juvenilen rheumatoiden Arthritis unbekannt ist, ist eine etiotrope Therapie nicht möglich. Daraus folgt die logische Schlussfolgerung, dass die Kontrolle über den Verlauf dieses schweren, behindernden Prozesses nur durch eine pathogenetische Therapie erreicht werden kann, indem die Mechanismen seiner Entwicklung gezielt beeinflusst werden, insbesondere durch die Unterdrückung abnormaler Reaktionen des Immunsystems.

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