Pathogenese der interstitiellen Nephritis

Aufgrund der Vielfalt der ätiologischen Faktoren ist die Pathogenese der tubulointerstitiellen Nephritis nicht eindeutig.

Die Entwicklung einer postinfektiösen tubulointerstitiellen Nephritis ist mit der Wirkung von Mikroorganismentoxinen und deren Antigenen auf das Endothel der interstitiellen Kapillaren und die Basalmembran der Tubuli verbunden. Dies führt zu direkten Zellschäden, erhöhter Kapillarpermeabilität und der Einbeziehung unspezifischer Entzündungsfaktoren. Neben direkten toxischen Effekten entwickeln sich immunologisch vermittelte Schäden an Endothel und Tubuli.

Chemikalien, Schwermetallsalze und Medikamente können, wenn sie über die Nieren ausgeschieden werden, ebenfalls eine direkte schädigende Wirkung auf das Tubulusepithel haben. Die Entwicklung von Immunreaktionen, bei denen Medikamente als Allergene oder Haptene wirken, ist jedoch von größter Bedeutung für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungen, insbesondere bei medikamenteninduzierter tubulointerstitieller Nephritis.

Bei primären und sekundären dysmetabolischen Nephropathien, vor allem bei Störungen des Purin- und Oxalsäurestoffwechsels, akkumulieren sich Kristalle in den Zellen der Tubuli und des Interstitiums und werden durch die direkte mechanische Einwirkung von Salzen, Aktivierung der Phagozytose und Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch Makrophagen und Neutrophile geschädigt. Anschließend entwickelt sich eine zelluläre Sensibilisierung gegen Antigene des Bürstensaums des Tubulusepithels und Interstitiums sowie gegen Antigene der glomerulären Basalmembran.

Die Entwicklung einer tubulointerstitiellen Nephritis bei der Dysembryogenese des Nierengewebes ist einerseits mit der Unreife und Störung der Struktur der Tubuli, hämodynamischen Störungen, einer möglicherweise gestörten Spezifität der Strukturproteine der Tubuluszellen und ihrer Basalmembran und andererseits mit partiellen Immunstörungen verbunden.

Schwere Störungen der Blut- und Lymphzirkulation, die sowohl akut (Schock, Kollaps, DIC-Syndrom usw.) als auch chronisch (mit verschiedenen Entwicklungsanomalien) auftreten, sowie Störungen der Urodynamik tragen zur Entwicklung einer hypoxischen Dystrophie und Atrophie der Tubuluszellen und des Gefäßendothels sowie zur Aktivierung von Makrophagen und Fibroblasten bei, was zur Entwicklung von Autoimmunprozessen führt.

Trotz der Vielfalt der Ursachen, die der tubulointerstitiellen Nephritis zugrunde liegen, sind an ihrer Pathogenese zweifellos Immunmechanismen, Durchblutungsstörungen und membranopathologische Prozesse beteiligt.

Bei der Entstehung von Immunreaktionen bei tubulointerstitieller Nephritis lassen sich vier Mechanismen unterscheiden:

1. Zytotoxischer Mechanismus. Eine Schädigung der tubulären Basalmembran durch verschiedene Faktoren (Infektionserreger, Toxine, chemische Verbindungen etc.) führt zur Freisetzung von Autoantigenen, deren Eintritt ins Blut mit anschließender Bildung von Autoantikörpern (Autoimmunmechanismus). Darüber hinaus können verschiedene Medikamente, Toxine und andere chemische Verbindungen als Haptene wirken und dieser durch die Fixierung an der tubulären Basalmembran neue antigene Eigenschaften verleihen, was zur Bildung und Ablagerung von Antikörpern führt (immunologisch vermittelte Zytotoxizität). Darüber hinaus ist die Bildung von Antikörpern gegen Kreuzantigene von Mikroorganismen und der tubulären Basalmembran möglich. Die gebildeten Antikörper (IgG) lagern sich linear entlang der tubulären Basalmembran und im Interstitium ab und verursachen eine Aktivierung des Komplementsystems und Zellschäden mit der Entwicklung von Zellinfiltration und interstitiellen Ödemen.
2. Immunkomplexmechanismus. Immunkomplexe können sich sowohl im Blutkreislauf als auch in situ bilden. Dabei enthalten zirkulierende Immunkomplexe häufig extrarenale Antigene (z. B. mikrobielle), und Immunkomplexe in situ werden häufig unter Beteiligung tubulärer Antigene gebildet. Dementsprechend können sich Immunkomplexe nicht nur entlang der tubulären Basalmembran, sondern auch perivaskulär und im Interstitium ablagern. Die Ablagerung von Immunkomplexen führt zur Aktivierung des Komplementsystems, zur zellulären Zerstörung von Tubuli und Gefäßendothel, zur lymphohistiozytären Infiltration, zu Veränderungen der tubulären Basalmembran und zur Entwicklung einer Fibrose.
3. Reaginischer Mechanismus. Die Entstehung einer Entzündung mit diesem Mechanismus wird durch eine erhöhte IgE-Produktion aufgrund einer Atopie verursacht. In diesem Fall fungiert die Niere als „Schockorgan“. In der Regel treten bei diesem Mechanismus weitere Manifestationen der Atopie (Hautausschlag, Eosinophilie) auf. Die interstitielle Infiltration entwickelt sich hauptsächlich durch Eosinophile.
4. Zellulärer Mechanismus. Dieser Mechanismus basiert auf der Ansammlung eines Pools von T-Lymphozyten-Killerzellen, die gegen Antigene in den Tubuli sensibilisiert sind, deren Infiltration des Interstitiums und der Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ. Häufig wird eine Verletzung des T-Helfer/T-Suppressor-Verhältnisses festgestellt.

Substanzen, die die Entwicklung einer allergischen (IgE-vermittelten) tubulointerstitiellen Nephritis verursachen

Halbsynthetische Penicilline Sulfonamide Rifampicin Diuretika (insbesondere Thiazide, Furosemid) Allopurinol

Azathioprin Antipyrin Antikonvulsiva (insbesondere Phenytoin) Gold Phenylbutazon

Eine Immunentzündung führt zu erhöhter Gefäßpermeabilität, Blutstauung und der Entwicklung eines interstitiellen Ödems, das zur Kompression der Nierentubuli und -gefäße führt. Infolgedessen steigt der intratubuläre Druck und hämodynamische Störungen verschlechtern sich. Bei schweren hämodynamischen Störungen nimmt die glomeruläre Filtrationsrate ab und der Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Blut steigt an. Eine Kompression der Tubuli und hämodynamische Störungen führen zu Epitheldystrophie und Funktionsstörungen der Tubuli, vor allem zu einer verminderten Wasserresorption mit der Entwicklung von Polyurie und Hyposthenurie, später zu Elektrolytstörungen, tubulärer Azidose usw. Bei schwerer Ischämie kann sich eine Papillennekrose mit massiver Hämaturie entwickeln.

Morphologisch ist die akute tubulointerstitielle Nephritis durch die ausgeprägtesten Anzeichen einer exsudativen Entzündung gekennzeichnet: interstitielles Ödem, fokale oder diffuse lymphohistiozytäre, plasmazytäre oder eosinophile Infiltration. Das zunächst perivaskulär lokalisierte Zellinfiltrat dringt in die Intertubularräume ein und zerstört Nephrozyten. Neben der Nekrose werden Anzeichen einer tubulären Dystrophie festgestellt: Abflachung des Epithels bis hin zur vollständigen Atrophie, Verdickung, manchmal Doppelkontur der Basalmembran, Rupturen der Basalmembran. Glomeruli bei akuter tubulointerstitieller Nephritis sind in der Regel intakt.

Bei der chronischen tubulointerstitiellen Nephritis dominieren im morphologischen Bild Zeichen der Bindegewebsproliferation vor dem Hintergrund einer tubulären Atrophie mit der Entwicklung einer peritubulären Fibrose und Verdickung der Basalmembranen der Tubuli, perivaskulärer Sklerose, Sklerose der Nierenpapillen und Hyalinisierung der Glomeruli. Das Zellinfiltrat wird hauptsächlich durch aktivierte Lymphozyten und Makrophagen repräsentiert.

Dynamik morphologischer Veränderungen bei interstitieller Nephritis

Krankheitstage	Morphologische Veränderungen
Tag 1	Interstitielle Ödeme, zelluläre Infiltrate mit Plasmazellen und Eosinophilen, die IgE-haltige Immunkomplexe phagozytieren
Tag 2	Um die Tubuli der kortikalen Zone herum finden sich Infiltrate mit großen mononukleären Zellen und Eosinophilen. Die Epithelzellen der Tubuli enthalten zahlreiche Vakuolen.
Tag 5	Vermehrtes Ödem und Ausbreitung von Infiltraten ins Interstitium. Signifikante dystrophische Veränderungen in den Tubuli, insbesondere im distalen Teil
Tag 10	Die maximalen morphologischen Veränderungen zeigen sich am 10. Tag. Zellinfiltrate sind nicht nur im Interstitium, sondern auch im Kortex reichlich vorhanden. Leukozyten befinden sich in den Glomeruli. Die Tubuli sind erweitert und weisen Proteineinschlüsse und Oxalatkristalle auf. Die Basalmembran weist unklare Konturen auf und ist beschädigt.
Tage 11-120	Umkehrung morphologischer Veränderungen

Durch Immunfluoreszenzuntersuchungen lassen sich auf der Basalmembran der Tubuli lineare (Antikörper) oder granuläre (Immunkomplex) Ablagerungen von Immunglobulinen (IgG, IgE, bei akuter tubulointerstitieller Nephritis – IgM) und der C3-Komponente des Komplements nachweisen.

Die Phänomene der Instabilität der Zellmembranen und der Aktivierung der Lipidperoxidation der Zytomembranen kommen bei tubulointerstitieller Nephritis jeglicher Genese in unterschiedlichem Ausmaß zum Ausdruck. Die größte Bedeutung erlangen sie jedoch bei der tubulointerstitiellen Nephritis, die sich infolge von Stoffwechselstörungen entwickelt hat. In den meisten Fällen ist die primäre Instabilität der tubulären Epithelmembranen eine der Ursachen der Kristallurie. Aufgrund einer genetischen Veranlagung oder toxischer und hypoxischer Wirkungen werden die Lipidperoxidationsverfahren unter Bildung freier Radikale, toxischer Sauerstoffformen, gestört, was zur Ansammlung sekundärer toxischer Produkte der Lipidperoxidation, insbesondere Malondialdehyd, führt. Parallel zur Aktivierung der Lipidperoxidation bei der tubulointerstitiellen Nephritis kommt es zu einer Abnahme der Aktivität von Enzymen des antioxidativen Abwehrsystems, einschließlich der Superoxiddismutase, deren Aktivität um das Vierfache abnehmen kann. Der aktive Verlauf von Reaktionen freier Radikale auf Zellmembranen unter Bedingungen eines verringerten antioxidativen Schutzes führt zu tubulärer Membranopathie, Zellzerstörung und sekundärer Kristallurie.

Die Beteiligung von tubulointerstitiellem Gewebe am pathologischen Prozess bei anderen Nephropathien erfordert besondere Berücksichtigung, vor allem die tubulointerstitielle Komponente (TIC) bei Glomerulonephritis. Untersuchungen vieler Autoren zeigen, dass die Prognose einer Glomerulonephritis (Funktionsstörungen der Nieren, Resistenz gegen pathogenetische Therapie) stärker von der interstitiellen Fibrose als vom Schweregrad der morphologischen Veränderungen der Glomeruli abhängt.

Zu den Mechanismen der Beteiligung des tubulointerstitiellen Apparats am pathologischen Prozess bei primärer Glomerulonephritis gehören: beeinträchtigte Blutversorgung der Tubuli und des Stromas; Migration von Entzündungszellen und Eindringen von Entzündungsmediatoren. Eine Schädigung des Tubulusepithels kann die Folge eines immunologischen Prozesses sein. Die tubulointerstitielle Komponente ist bei allen morphologischen Typen der Glomerulonephritis möglich. Je nach Lokalisation und Prävalenz lassen sich drei Arten solcher Veränderungen unterscheiden: Veränderungen des Tubulusepithels (Tubuläre Dystrophie), die bei allen Patienten auftreten; Veränderungen des Tubulusepithels in Kombination mit fokalen Veränderungen im Interstitium; Veränderungen des Tubulusepithels in Kombination mit diffusen Veränderungen im Stroma. Veränderungen im Interstitium treten nicht ohne Veränderungen des Tubulusapparates auf. Die oben genannten Veränderungen werden durch zwei Typen repräsentiert:

1. Zellinfiltration mit Stromaödem;
2. Zellinfiltration mit Sklerose.

Am häufigsten treten entzündliche Infiltration und Sklerose kombiniert auf. Die tubulointerstitiellen Veränderungen bei der Entwicklung verschiedener morphologischer Formen der Glomerulonephritis werden durch tubuläre Dystrophie, fokale und diffuse Veränderungen im Tubulointerstitium dargestellt.

In den ersten Stadien der Entwicklung einer tubulointerstitiellen Nephritis bei verschiedenen Arten von Glomerulonephritis werden solche Veränderungen nicht besonders erkannt. Mit zunehmender Schwere der Glomerulopathie nimmt jedoch der tubulointerstitielle Schaden zu. Die tubulointerstitielle Nephritis in Form diffuser Veränderungen ist bei Patienten mit membranöser Glomerulonephritis, mesangioproliferativer Glomerulonephritis (MPGN), mesangiokapillärer Glomerulonephritis (MCGN), fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) und der fibroplastischen Variante der Glomerulonephritis am ausgeprägtesten.

Bei Glomerulonephritis mit tubulointerstitieller Nephritis werden selektive Störungen der Tubulusfunktionen oder eine kombinierte Abnahme der Tubulusfunktionen und der glomerulären Filtration festgestellt. Mit der Ausbreitung der tubulointerstitiellen Nephritis nimmt die osmotische Konzentrationsfunktion ab, die Enzymurie und die Fibronektinsekretion im Urin nehmen zu.

Die Sklerose des Nierengewebes wird durch die Ansammlung von Fibronektin sowie Kollagen Typ 1 und 3 im Niereninterstitium verursacht. Neben Gewebefibronektin ist auch die Beteiligung von Plasmafibronektin an der Nierengewebesklerose nicht ausgeschlossen. Mesangialzellen der Glomeruli produzieren bei progressiven Formen der Glomerulonephritis interstitielles Kollagen Typ 3. In gesunden Nieren finden sich Kollagen Typ 1 und 3 ausschließlich im Interstitium, während es bei manchen Patienten mit MsPGN und MCHN mit TIC auch im Mesangium vorkommt. Diffuse Ablagerungen von interstitiellen Kollagen Typ 1 und 3 im Interstitium um Glomerulus, Glomeruluskapsel und Mesangium führen zur Progression der Sklerose.

Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten übersteigt die Anzahl der suppressor-zytotoxischen Lymphozyten (CD8+) die Anzahl der Helfer-Induktoren (CD4+). Die Entwicklung von TIC bei GN wird hauptsächlich durch zelluläre Immunreaktionen bestimmt, was durch das Vorhandensein von T-Lymphozyten im Niereninterstitium bestätigt wird.

Somit begleitet eine TIC unterschiedlichen Schweregrades alle morphologischen Typen der Glomerulonephritis und beeinflusst die Prognose der Glomerulonephritis erheblich.

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