Pathogenese der aplastischen Anämie

Nach modernen Konzepten, die auf zahlreichen kulturellen, elektronenmikroskopischen, histologischen, biochemischen und enzymatischen Forschungsmethoden basieren, sind drei Hauptmechanismen bei der Pathogenese der aplastischen Anämie von Bedeutung: direkte Schädigung pluripotenter Stammzellen (PSCs), Veränderungen im Mikroumfeld der Stammzelle und infolgedessen Hemmung oder Störung ihrer Funktion sowie ein immunpathologischer Zustand.

Nach modernen Konzepten ist die Ursache der Panzytopenie auf zellulärer und kinetischer Ebene eine erhebliche Abnahme der Anzahl von PSCs und reiferen, determinierten Vorläufern der Erythro-, Myelo- und Thrombozytopoese. Eine gewisse Rolle spielt auch ein qualitativer Defekt der residualen Stammzellen, der sich in ihrer Unfähigkeit äußert, eine ausreichende Anzahl reifer Nachkommen zu produzieren. Der Defekt der PSCs ist eine primäre Erkrankung, die sich unter dem Einfluss verschiedener ätiologischer Faktoren manifestiert oder verstärkt. Die Bedeutung des Defekts der PSCs als führender Faktor in der Pathogenese der aplastischen Anämie beruht auf dem Nachweis einer starken Abnahme der Koloniebildungsfähigkeit der Knochenmarkszellen bei Patienten, die sogar während der Phase der klinischen und hämatologischen Remission anhält, und dem Nachweis morphologisch defekter hämatopoetischer Zellen, die auf eine funktionelle Minderwertigkeit der PSCs hinweisen. Es wurde festgestellt, dass bei einem Abfall des PSC-Spiegels um mehr als 10 % vom Normalwert ein Ungleichgewicht der Differenzierungs- und Proliferationsprozesse auftritt, wobei die Differenzierung überwiegt, was höchstwahrscheinlich die verminderte Koloniebildungsfähigkeit des Knochenmarks erklärt. Die Bedeutung des PSC-Defekts bei aplastischer Anämie wird durch folgende Fakten bestätigt:

• die Entwicklung einer aplastischen Anämie ist vor dem Hintergrund der Einnahme von Chloramphenicol (Levomycetin) möglich, das den Einbau von Aminosäuren in mitochondriale Proteine und die RNA-Synthese in Knochenmarksvorläuferzellen irreversibel hemmt, was zu einer Störung ihrer Proliferation und Differenzierung führt;
• Strahlenbelastung führt zum Absterben eines Teils der PSC und Veränderungen im Stammsystem bestrahlter Personen können die Ursache für aplastische Anämie sein;
• die Wirksamkeit der allogenen Knochenmarktransplantation bei aplastischer Anämie ist nachgewiesen;
• Der Zusammenhang zwischen aplastischer Anämie und klonalen Erkrankungen ist bestätigt – die Umwandlung einer aplastischen Anämie in paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, myelodysplastisches Syndrom und akute myeloblastische Leukämie ist möglich.

Derzeit geht man davon aus, dass die Reduktion des hämatopoetischen Progenitorpools durch den Mechanismus des programmierten Zelltods (Apoptose) vermittelt wird. Die Ursache für die Entwicklung hämatopoetischer Aplasien ist wahrscheinlich eine erhöhte Apoptose von Stammzellen. Die erhöhte Anfälligkeit von Stammzellen für Apoptose kann angeboren sein (ein solcher Mechanismus wurde für angeborene Aplasien postuliert) oder durch Hyperexpression proapoptotischer Gene durch aktivierte Teilnehmer der Immunantwort (idiopathische Aplasien, Aplasien nach Infusionen von Spenderlymphozyten) oder myelotoxische Effekte (γ-Strahlung) induziert werden. Es wurde festgestellt, dass die Reduktionsrate des Progenitorpools und die spezifischen Effektormechanismen der Apoptose bei verschiedenen Varianten der AA unterschiedlich sind.

Ein wichtiger Aspekt der Pathogenese der aplastischen Anämie ist die Pathologie des hämatopoetischen Mikromilieus. Ein primärer Defekt der Zellen des hämatopoetischen Mikromilieus ist möglich, was durch eine Abnahme der koloniebildenden Funktion von Knochenmarkfibroblasten und eine Veränderung der ultrastrukturellen und ultrazytochemischen Indizes der Zellen des Knochenmarkstroma-Mikromilieus belegt wird. So werden bei Patienten mit aplastischer Anämie neben einer totalen Verfettung Veränderungen festgestellt, die allen Stromazellen gemeinsam sind, unabhängig von ihrer Lokalisation im Knochenmarkparenchym. Zusätzlich wurde ein erhöhter Gehalt an Mitochondrien, Ribosomen und Polysomen im Zytoplasma der Zellen festgestellt. Ein Defekt in der Funktion des Knochenmarkstromas ist möglich, was zu einer verminderten Fähigkeit der Stromazellen führt, hämatopoetische Wachstumsfaktoren zu sezernieren. Viren spielen eine bedeutende Rolle bei der Veränderung des hämatopoetischen Mikromilieus. Es ist bekannt, dass es eine Gruppe von Viren gibt, die Knochenmarkszellen befallen können – dies sind das Hepatitis-C-Virus, das Dengue-Virus, das Epstein-Barr-Virus, das Cytomegalovirus, das Parvovirus B19 und das humane Immundefizienzvirus. Viren können hämatopoetische Zellen sowohl direkt als auch durch Veränderungen der hämatopoetischen Mikroumgebung befallen, wie der Nachweis multipler pathologischer Einschlüsse in den Kernen fast aller Stromazellen mittels Elektronenmikroskopie zeigt. Persistente Viruspartikel können den genetischen Apparat von Zellen beeinträchtigen, wodurch die Übertragung genetischer Informationen auf andere Zellen beeinträchtigt und interzelluläre Interaktionen gestört werden, was vererbt werden kann.

Die immunologischen Mechanismen der Entwicklung einer aplastischen Anämie sind bedeutsam. Verschiedene Immunphänomene, die möglicherweise das hämatopoetische Gewebe betreffen, wurden beschrieben: erhöhte Aktivität von T-Lymphozyten (hauptsächlich mit dem Phänotyp CD8) mit erhöhter Produktion von Interleukin-2 und Unterdrückung von Interleukin-1, Hemmung der natürlichen Killerzellenaktivität, beeinträchtigte Reifung von Monozyten zu Makrophagen, erhöhte Interferonproduktion und möglicherweise das Vorhandensein von Antikörpern, die die Aktivität koloniebildender Zellen hemmen. Es wurde über eine erhöhte Expression von DR2-Histokompatibilitätsantigenen und erhöhte Konzentrationen des Tumornekrosefaktors, einem potenziellen Inhibitor der Hämatopoese, berichtet. Diese immunologischen Veränderungen führen zu einer Hemmung der Hämatopoese und tragen zur Entwicklung einer hämatopoetischen Aplasie bei.

Der Entstehung einer aplastischen Anämie liegen somit multifaktorielle Krankheitsmechanismen zugrunde.

Infolge der schädigenden Wirkung erfährt das Knochenmark von Patienten mit aplastischer Anämie eine Reihe signifikanter Veränderungen. Zwangsläufig nimmt der Gehalt an proliferierenden hämatopoetischen Zellen ab, was zu einer unterschiedlich starken Abnahme der Zellularität (Keimbildung) des Knochenmarks sowie zum Ersatz des Knochenmarks durch Fettgewebe (Fettinfiltration) und einer Zunahme der Anzahl lymphatischer Elemente und Stromazellen führt. In schweren Fällen kommt es zu einem fast vollständigen Verschwinden des hämatopoetischen Gewebes. Es ist bekannt, dass die Lebensdauer von Erythrozyten bei aplastischer Anämie verkürzt ist, was üblicherweise auf eine Abnahme der Aktivität einzelner erythroider Enzyme zurückzuführen ist, während während einer Verschlimmerung der Krankheit ein Anstieg des fetalen Hämoglobinspiegels beobachtet wird. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine intramedulläre Zerstörung von Erythrozyten auftritt.

Die Pathologie der Leukopoese äußert sich in einer Abnahme der Granulozytenzahl und einer Funktionsstörung. Es kommt zu strukturellen Veränderungen im Lymphpool in Kombination mit einer Verletzung der Lymphozytenkinetik. Reduzierte Indikatoren der humoralen Immunität (Konzentration der Immunglobuline G und A) und unspezifischer Abwehrfaktoren (Beta-Lysine, Lysozym). Eine Störung der Thrombopoese äußert sich in Thrombozytopenie, einer starken Abnahme der Megakaryozytenzahl im Knochenmark und verschiedenen morphologischen Veränderungen. Die Lebensdauer der Blutplättchen ist moderat verkürzt.

In der Pathogenese hereditärer aplastischer Anämien kommt genetischen Defekten und dem Einfluss ungünstiger Effekte in den frühen Stadien der Embryogenese eine große Bedeutung zu. Derzeit gilt als gesichert, dass das Auftreten hereditärer aplastischer Anämien mit einer erhöhten angeborenen Apoptoseneigung der PSC einhergeht. Die Fanconi-Anämie kann autosomal-rezessiv vererbt werden; etwa 10-20 % der Patienten stammen aus konsanguinen Ehen. Zytogenetische Untersuchungen an Kindern mit Fanconi-Anämie ergaben deutliche Veränderungen der Chromosomenstruktur in Form verschiedener Chromosomenaberrationen (Chromatidbrüche, -lücken, -umlagerungen, -austausche, Endoreduplikationen), die durch Veränderungen der Chromosomen 1 und 7 (vollständige oder teilweise Deletion oder Transformation) verursacht werden. Früher ging man davon aus, dass die Pathogenese der Fanconi-Anämie auf einem Defekt der DNA-Reparatur beruht, da viele sogenannte Klastogene zur Diagnose der Fanconi-Anämie eingesetzt werden, was auf den oben genannten Mechanismus schließen lässt. Diese Substanzen (Mitomycin C, Diepoxybutan, Stickstofflost) schädigen die DNA, indem sie Interstrang- und Intrastrang-Vernetzungen sowie DNA-Brüche verursachen. Eine aktuelle Alternativhypothese besagt, dass die erhöhte Empfindlichkeit von Fanconi-Anämie-Zellen gegenüber Mitomycin C auf Schäden durch Sauerstoffradikale und nicht auf Anomalien der DNA-Vernetzungen zurückzuführen ist. Zu den freien Sauerstoffradikalen zählen Superoxidanionen, Wasserstoffperoxid und Hydroxylradikale. Sie sind Mutagene, und insbesondere Hydroxylionen können Chromosomenanomalien und DNA-Brüche verursachen. Es gibt verschiedene Entgiftungsmechanismen, um freie Sauerstoffradikale zu entfernen und Zellen vor Schäden zu schützen. Dazu gehören die Enzymsysteme Superoxiddismutase (SOD) und Katalase. Die Zugabe von SOD oder Katalase zu den Lymphozyten von Patienten mit Fanconi-Anämie reduziert Chromosomenschäden. Klinische Studien mit rekombinantem SOD haben gezeigt, dass dessen Verabreichung in einigen Fällen die Anzahl der Brüche reduziert. Die gewonnenen Daten dienten als Grundlage für die Neubewertung der Rolle von Sauerstoffradikalen bei der erhöhten Empfindlichkeit der Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie gegenüber Mitomycin C und für die Untersuchung der Rolle der Apoptose in dieser Situation. Mitomycin C liegt in inaktiviertem Zustand und als Oxid vor. Viele Enzyme in der Zelle können den Verlust eines Elektrons im Mitomycin-C-Molekül katalysieren, wodurch dieses hochaktiv wird. Bei niedrigen Sauerstoffkonzentrationen, wie sie in Zellen hypoxischer Zelllinien vorliegen, reagiert Mitomycin C mit DNA und führt zur Bildung von Quervernetzungen. Bei hohen Sauerstoffkonzentrationen, die für normale Zellkulturen typisch sind, wird Mitomycin C jedoch durch Sauerstoff überoxidiert und bildet Sauerstoffradikale, wodurch seine Fähigkeit zur DNA-Vernetzung deutlich reduziert wird. Apoptosestudien mit speziellen Forschungssystemen haben gezeigt, dass bei niedrigen (5 %) Sauerstoffkonzentrationen keine Unterschiede im Schweregrad der Apoptose zwischen normalen Zellen und Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie bestehen. Bei hohen Sauerstoffkonzentrationen (20%) jedochdie die Bildung freier Radikale unter dem Einfluss von Mitomycin C fördern, ist die Apoptose in Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie ausgeprägter und qualitativ anders als in normalen Zellen.

Bei der Blackfan-Diamond-Anämie wurde festgestellt, dass die Krankheit weder mit einem Verlust der Fähigkeit des Mikromilieus zur Unterstützung der Erythropoese noch mit einer Immunantwort gegen erythroide Vorläuferzellen einhergeht (Studien, die diese Hypothese stützen, haben eine transfusionsabhängige Alloimmunisierung gezeigt). Die wahrscheinlichste Hypothese für die Entwicklung der Blackfan-Diamond-Anämie ist ein intrazellulärer Defekt der Signaltransduktionsmechanismen oder Transkriptionsfaktoren im Stadium der frühen Hämatopoese (der frühesten erythroiden Vorläuferzelle oder pluripotenten Stammzelle). Solche Veränderungen können zu einer erhöhten Empfindlichkeit erythroider Zellen gegenüber Apoptose führen: Bei In-vitro-Kultivierung ohne Erythropoietin treten solche Zellen schneller in den programmierten Zelltod ein als normale Zellen von Kontrollpersonen.

Genetik der Blackfan-Diamond-Anämie: Mehr als 75 % der Fälle sind sporadisch, 25 % der Patienten haben eine Mutation im Gen auf dem Chromosom 19ql3, das für das ribosomale Protein S19 kodiert. Die Folge dieser Mutation ist die Entwicklung der Blackfan-Diamond-Anämie. Die Genmutation wurde sowohl in sporadischen als auch in familiären Fällen von Anämie gefunden, wenn mehrere Patienten mit dieser Anämie in einer Familie auftreten. Familiäre Fälle umfassen einen eindeutig dominanten Erbgang der Anämie beim Probanden und bei einem der Elternteile oder das Auftreten von Anomalien bei nacheinander geborenen Geschwistern; die Möglichkeit eines autosomal-rezessiven und X-chromosomalen Erbgangs kann nicht ausgeschlossen werden. Bei den meisten Patienten mit Blackfan-Diamond-Anämie wurden zufällige Anomalien gefunden, beispielsweise Anomalien der Chromosomen 1 und 16.

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