Pathogenese der aplastischen Anämie

Nach modernen Ideen basieren auf zahlreichen Kultur, Elektronenmikroskopie, histologische, biochemische, enzymatische Verfahren für die Studie, in der Pathogenese von aplastischer Anämie einen Wert von drei Hauptmechanismen haben: Stammzellen pluripotent direkten Schaden (PSC), eine Änderung in der Mikroumgebung von Stammzellen und damit Hemmung oder Störung seine Funktionen; immunpathologischer Zustand.

Nach modernen Konzepten ist pantsntopenii Ursache auf zellulärer und kinetische Ebene eine deutliche Verringerung der Zahl der PUK und dem reifere erythro- engagierten Vorläufer, myeloische und trombotsitopoeza. Eine Rolle, die der Qualitätsmangel an restlichem Stammzellen gespielt, ausgedrückt in ihrer Unfähigkeit, ausreichende Mengen an reifen Nachkomme zu produzieren. Der CPM-Defekt ist eine primäre Erkrankung, die sich durch verschiedene ätiologische Faktoren manifestiert oder verstärkt. Priorität des CPM Defektes, als führender Faktor der Pathogenese von aplastischer Anämie, basiert auf der Identifizierung von Patienten mit einem starken Rückgang in der Fähigkeit von Zellen, Kolonien bildender Knochenmarks weiterhin auch während klinischer Remission und detektiert morphologisch defekte hämatopoetischen Zellen, indikativ für funktionell unzureichend CPM. Es wird festgestellt, dass das Niveau PSK mehr als 10% der normalen Reduzierung Ungleichgewicht Differenzierung und Proliferation Prozesse mit Prävalenz von Differenzierung tritt als wahrscheinlich die Abnahme der Knochenmarkkoloniebildungsfähigkeit erklärt. Der Primat des CPM-Defekts bei der aplastischen Anämie wird durch folgende Tatsachen bestätigt:

• aplastischer Anämie kann bei Patienten, die Chloramphenicol (levomitsetnna) entwickelt irreversibel Aminosäure Einbau in Proteine, mitochondriale und RNA-Synthese in Vorläufern der Knochenmarks Hemmung, die zu einer Störung der Proliferation und Differenzierung führt;
• Strahlenexposition verursacht den Tod eines Teils der CPM und die Veränderungen im Stammsystem der bestrahlten Veränderungen können die Ursache für aplastische Anämie sein;
• Wirksamkeit der allogenen Knochenmarktransplantation bei aplastischer Anämie;
• bestätigt die Beziehung der aplastischen Anämie mit klonalen Erkrankungen - es ist möglich, aplastische Anämie in paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, myelodysplastisches Syndrom, akute myeloblastische Leukämie umzuwandeln.

Gegenwärtig wird angenommen, dass die Reduktion des Pools von hämatopoetischen Vorläuferzellen durch den Mechanismus des programmierten Zelltods (Apoptose) vermittelt wird. Der Grund für die Entwicklung einer Aplasie der Hämatopoese ist wahrscheinlich eine erhöhte Apoptose von Stammzellen. Vergrößerte Anfälligkeit gegenüber Apoptose Stammzellen können angeboren (wie postulierte Mechanismus für kongenitale Aplasie) durch die Überexpression oder proapoptotischen Genen aktiviert Teilnehmer der Immunantwort (idiopathische Aplasie, Aplasie nach Infusion von Spender-Lymphozyten) oder myelotoxischen Effekte (y-Strahlung) induziert werden. Es wurde festgestellt, dass die Reduktionsraten des Vorläuferpools und der spezifischen Effektormechanismen der Apoptose für verschiedene Varianten von A unterschiedlich sind.

Ein wichtiger Aspekt der Pathogenese der aplastischen Anämie ist die Pathologie der hämatopoetischen Mikroumgebung. Möglicher Primärdefekt von hämatopoetischen Mikrozellen, wie es durch eine Abnahme der koloniebildenden Funktionen der Knochenmarksfibroblasten und ultrastrukturelle Veränderung und ultratsitohimicheskih Indikatoren der Knochenmark - Stromazellen der Mikroumgebung belegt. Somit werden bei Patienten mit aplastischer Anämie, zusammen mit einer totalen fettigen Degeneration, Veränderungen beobachtet, die für alle Stromazellen gemeinsam sind, unabhängig davon, wo sie sich im Parenchym des Knochenmarks befinden. Darüber hinaus wurde eine Zunahme des Gehalts an Mitochondrien, Ribosomen und Polysomen im Zytoplasma der Zellen beobachtet. Ein Defekt in der Funktion des Stroma des Knochenmarks ist möglich, was zu einer Abnahme der Fähigkeit der Stromazellen führt, hämatopoetische Wachstumsfaktoren zu isolieren. Eine signifikante Rolle bei der Veränderung der hämatopoetischen Mikroumgebung wird den Viren zugewiesen. Es ist bekannt , dass es eine Gruppe von Viren, die das Knochenmark beeinflussen können - es ist der C - Virus, Dengue - Virus - Hepatitis, Epstein-Barr - Virus, Cytomegalovirus, Parvovirus B19, Human Immunodeficiency Virus. Viren können die hämatopoetischen Zellen beeinflussen, sowohl direkt als auch über eine Änderung der hämatopoetischen Mikroumgebung, wie durch die Erkennung von mehreren pathologischen Aufnahme in den Kernen fast aller Stromazellen durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen. Persistente virale Partikel können die genetischen Apparat der Zellen beeinflussen, wodurch der Wert Übertragung genetischer Information zu anderen Zellen zu verzerren und stören Zell-Zell - Wechselwirkung, die geerbt werden kann.

Signifikante immunologische Mechanismen der Entwicklung der aplastischen Anämie. Beschreibt verschiedene Immunphänomene, das Ziel kann hämatopoetische Gewebe sein: erhöhte Aktivität von T-Lymphozyten (vor allem der Phänotyp CD 8) mit einem erhöhten Produktion von Interleukin-2 und der Hemmung von Interleukin-1, Depression Aktivität der natürlichen Killerzellen, Beeinträchtigung der Monozyten Reifung in Makrophagen, Erhöhung von der Produktion von Interferon, möglicherweise die Anwesenheit von Antikörpern, die die Aktivität von koloniebildenden Zellen inhibieren. Berichtet über die Verbesserung der Expression der Histokompatibilitätsantigene DR 2 und ein erhöhtes Maß an Tumornekrosefaktor, das ein potenter Inhibitor der Hämatopoese ist. Diese immunologischen Verschiebungen führen zu einer Hemmung der Hämopoese und fördern die Entwicklung von Hämatopoese-Aplasie.

Somit sind multifaktorielle pathologische Mechanismen die Grundlage für die Entwicklung von aplastischer Anämie.

Als Folge der schädigenden Wirkung unterliegt das Knochenmark von Patienten mit aplastischer Anämie einer Reihe von signifikanten Veränderungen. Die unvermeidliche Abnahme enthält hämatopoetischen Zellen proliferieren, die in unterschiedlichem Maße Zellularität (Kern) Knochenmark, sowie Knochenmarksgewebe Ersatzfett (Fettinfiltration) zu einer deutlichen Reduktion führt, Erhöhung der Anzahl von lymphatischen Zellen und Stroma-Zellen. In schweren Fällen tritt ein fast vollständiges Verschwinden des hämatopoetischen Gewebes auf. Es ist bekannt, dass die Lebensdauer der roten Blutkörperchen in aplastische Anämie verkürzt wird, wird die durch eine verminderte Aktivität einzelner Enzyme erythroiden im Allgemeinen verursacht, die gleichzeitig in der Zeit der akuten Erkrankung deutlicher Steigerung in der Höhe des fetalen Hämoglobins. Zusätzlich wurde festgestellt, dass eine intrazerebrale Zerstörung von erythroiden Zellen auftritt.

Die Pathologie der Leukopoese manifestiert sich durch eine Abnahme der Anzahl der Granulozyten und eine Verletzung ihrer Funktion, es gibt strukturelle Veränderungen im Lymphoidpool in Kombination mit einer Verletzung der Kinetik der Lymphozyten. Reduzierte Werte der humoralen Immunität (Konzentration von Immunglobinen G und A) und unspezifische Schutzfaktoren (Beta-Lysine, Lysozym). Der Verstoß der Thrombozytopoese ist in der Thrombozytopenie, der scharfen Senkung der Zahl der Megakaryozyten im Knochenmark, verschiedener morphologischer Veränderungen geäußert. Die Lebensdauer der Thrombozyten ist moderat verkürzt.

In der Pathogenese der geerbten aplastische Anämie legt großen Wert auf genetische Defekte und die Auswirkungen der negativen Auswirkungen in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung. Es ist nun, dass das Auftreten von erblicher aplastischer Anämie in Verbindung mit etabliertem erhöhten angeborene Neigung zur Apoptose CPM. Vielleicht die Vererbung der Fanconi-Anämie durch autosomal-rezessiven Typ; Etwa 10-20% der Patienten werden aus eng verwandten Ehen geboren. Zytogenetischer Studien bei Kindern mit Fanconi Anämie werden in einer Vielzahl von Chromosomenaberrationen (Chromatidbrüche, Lücken, Veränderungen, Austausch, Endoreduplikation) deutliche Veränderungen der Chromosomenstruktur ergeben, aufgrund von Veränderungen in den Chromosomen 1 und 7 (vollständige oder teilweise Deletion oder Transformation). Früher wurde angenommen, dass der Pathogenese der Fanconi-Anämie ein Defekt in der DNA-Reparatur ist, da viele Agenten genannt, klastogen verwendet werden für die Diagnose der Fanconi-Anämie und zeigt auf den oben genannten Mechanismus. Diese Mittel (Mitomycin C, Diepoxybutan, nitrogen mustard) DNA schädigen, was zu Kettenvernetzung zwischen seiner Innenketten und deren Zwischenräume. Im Moment kann als die alternative Hypothese, dass die erhöhte Empfindlichkeit von Zellen gegenüber Patienten mit Fanconi Anämie Mitomycin C mit einer Schädigung durch die Sauerstoffradikale verursacht assoziiert vorgeschlagen betrachtet wird und nicht Störungen der Vernetzung von DNA-Strängen. Freie Sauerstoffradikale umfassen ein Superoxidanion, Wasserstoffperoxid und Hydroxylradikal. Sie sind mutagen, und insbesondere das Hydroxylion kann Chromosomenanomalien und DNA-Brüche verursachen. Es gibt verschiedene Entgiftungsmechanismen, um Sauerstoffradikale zu entfernen und Zellen vor Schäden zu schützen. Dazu gehören die enzymatischen Systeme Superoxid Dismutase (SOD) und Katalase. Die Zugabe von SOD oder Katalase zu Lymphozyten bei Fanconi-Anämie-Patienten reduziert Chromosomenschäden. Klinische Studien mit rekombinanter SOD haben gezeigt, dass die Anzahl der Ausfälle abnimmt, wenn sie in einer Reihe von Fällen verschrieben wird. Die erhaltenen Daten als Grundlage für eine Überprüfung der Rolle von freien Sauerstoffradikalen in der Existenz einer erhöhten Empfindlichkeit der Zellen bei Patienten mit Fanconi-Anämie Mitomycin C serviert, und die Rolle der Apoptose in einer gegebenen Situation zu untersuchen. Mitomycin C existiert im inaktivierten Zustand und in Form eines Oxids. Viele Enzyme in der Zelle können den Verlust von einem Elektron im Molekül von Mitomycin C katalysieren, das hochaktiv wird. Bei niedriger Konzentration an Sauerstoff, die in den Zellen gipoksirovannyh Zellinien, Mitomycin C, und zur Reaktion gebracht mit DNA führt zur Bildung von Vernetzungen vorhanden ist. Jedoch bei einer hohen Sauerstoffkonzentration, die für eine konventionelle Zellkultur typisch ist, Mitomycin C pereokislyaetsya Sauerstoff zu Sauerstoffradikalen und seiner Fähigkeit zur Bildung Vernetzungen mit DNA signifikant reduzierter Form. Studie der Apoptose über spezielle Forschungssysteme ergab, dass bei niedrigen (5%) Sauerstoffkonzentration Unterschieden in der Expression von Apoptose in normalen Zellen und Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie fehlen. Wenn jedoch eine hohe Sauerstoffkonzentration (20%), einen Beitrag zur Bildung von freien Radikalen unter der Wirkung von Mitomycin C Apoptose in Zellen von Patienten mit Fanconi Anämie ausgeprägter und sind qualitativ anders als in normalen Zellen.

Wenn Schwarz Fan Anämie Diamant gefunden, dass die Krankheit nicht mit dem Verlust der Fähigkeit verbunden ist, die Mikroumgebung der Erythropoese zu halten, noch mit der Reaktion des Immunsystems gegen Erythroidpräkursoren (Studien diese Hypothese unterstützt haben transfusionsabhängiger Alloimmunisation gezeigt). Die wahrscheinlichste Hypothese von Anämie Schwarz Fan Diamond - ein intrazelluläres Defekt in der Signaltransduktion oder Transkriptionsfaktoren Mechanismen während der frühen Hämatopoese (die frühesten Erythroidpräkursoren und pluripotente Stammzellen). Solche Änderungen können zu einer Verbesserung der Empfindlichkeit gegenüber Apoptose erythroiden Zellen führen: wenn sie in vitro ohne Erythropoietin solche Zellen sind in der programmierten Zelltod schneller als normale Zellen aus der Kontrollgruppe.

Genetics Schwarz Fan Anämie Diamond: mehr als 75% der Fälle - sporadisch, 25% der Patienten, die das Gen-Mutation auf Chromosom 19ql3, kodiert das ribosomale Protein S19. Eine Folge dieser Mutation ist das Auftreten der Blackfang-Diamond-Anämie. Die Mutation des Gens findet sich in sporadischen und familiären Fällen von Anämie, wenn mehrere Patienten mit dieser Anämie in einer Familie beobachtet werden. Familienfälle umfassen eine eindeutige dominante Vererbung der Anämie bei den Probanden und einer der Eltern oder das Auftreten von Anomalien bei den nacheinander geborenen Geschwistern; die Möglichkeit der autosomal-rezessiven und X-chromosomalen Vererbung ist nicht ausgeschlossen. Zufällige Anomalien wurden bei den meisten Patienten mit Blackfang-Diamond Anämie gefunden, zum Beispiel Anomalien der Chromosomen 1 und 16.

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