Nephroblastom

Das Nephroblastom ist ein angeborener embryonaler bösartiger Tumor der Niere.

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Epidemiologie

Die Inzidenz des Nephroblastoms ist im Vergleich zu anderen bösartigen soliden Tumoren im Kindesalter relativ hoch – 7-8 Fälle pro 1 Million Kinder unter 14 Jahren pro Jahr. Das Risiko, an einem Nephroblastom zu erkranken, liegt bei 1 von 8.000–10.000 Kindern. Der Tumor wird hauptsächlich im Alter von 1–6 Jahren entdeckt. Patienten über 6 Jahre machen etwa 15 % aus.

In 5–10 % der Fälle werden bilaterale Nephroblastome diagnostiziert. Die Schädigung der zweiten Niere ist nicht das Ergebnis einer Metastasierung, sondern Ausdruck eines primären multiplen Tumors. Bilaterale Nephroblastome manifestieren sich früher als unilaterale: Das durchschnittliche Diagnosealter beträgt 15 Monate bzw. 3 Jahre.

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Ursachen Nephroblastome

Ein Nephroblastom entsteht während der Embryogenese als Folge von Störungen in der Bildung und Differenzierung des Nierengewebes. Bis zu einem Drittel der Patienten mit Nephroblastom weisen auch Entwicklungsstörungen auf, die mit anderen Embryogenese-Störungen assoziiert sind. Nephroblastome können Bestandteil einiger erblicher Syndrome sein. Das Auftreten von Nephroblastomen und Entwicklungsstörungen ist mit der Wirkung eines Faktors während der Embryogenese verbunden, auf den das fetale Gewebe mit verschiedenen Störungen reagiert.

Nephroblastom und erbliche Syndrome

Angeborene Fehlbildungen werden in 12-15% der Fälle von Nephroblastom registriert. Die am häufigsten festgestellten Anomalien sind Aniridie, Hemihypertrophie, Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Fehlbildungen des Urogenitalsystems (WAGR-Syndrom, Denys-Drash-Syndrom), Fehlbildungen des Bewegungsapparates, Hamartome (Hämangiome, multiple Nävi, „Kaffeeflecken“ auf der Haut) usw.

Eine angeborene Aniridie tritt bei 1 von 70 Patienten mit Nephroblastom auf. Gleichzeitig entwickelt ein Drittel der Kinder mit spontaner Aniridie später ein Nephroblastom. Beim Nephroblastom können auch Katarakte, angeborenes Glaukom, Mikrozephalie, verzögerte psychomotorische Entwicklung, kraniofaziale Dysmorphien, Anomalien der Ohrmuscheln, Wachstumsverzögerung, Kryptorchismus, Hypospadie und Hufeisenniere nachgewiesen werden. Chromosomenanomalien äußern sich in solchen Fällen durch eine Deletion im kurzen Arm des Chromosoms 11 (Pr13) – dem WT-1-Gen.

Angeborene Hemihypertrophie wird am häufigsten mit Nephroblastomen in Verbindung gebracht, kann aber auch mit Tumoren der Nebennierenrinde, Lebertumoren, Hamartomen, Neurofibromatose und dem Russell-Silver-Syndrom (Zwergwuchs) einhergehen.

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist gekennzeichnet durch fetale hyperplastische Viszeromegalie der Nieren, Nebennierenrinde, Bauchspeicheldrüse, Gonaden und Leber, Makroglossie, Fehlbildungen der vorderen Bauchdecke (Omphalozele, Nabelhernie, Rektusdiastase), Hemihypertrophie, Mikrozephalie, verzögerte psychomotorische Entwicklung, Hypoglykämie, postnatalen somatischen Gigantismus, Fehlbildungen der Ohrmuschel. Dieses Syndrom ist nicht nur mit einem Nephroblastom, sondern auch mit anderen embryonalen Tumoren kombiniert: Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Hepatoblastom, Teratoblastom. Bei 20 % der Personen mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom entwickelt sich ein bilaterales Nephroblastom mit synchronem oder metachronem Tumorwachstum. Der für das Beckwith-Wiedemann-Syndrom verantwortliche Genort befindet sich auf Chromosom 11p5 (WT-2-Gen).

Kinder mit einer Prädisposition für ein Nephroblastom (angeborene Aniridie, angeborene Hemihypertrophie, Beckett-Wiedemann-Syndrom) sollten bis zum Alter von 6 Jahren alle 3 Monate einem Screening-Ultraschall unterzogen werden.

Auch Entwicklungsanomalien des Urogenitalsystems (Hufeisenniere, Nierendysplasie, Hypospadie, Kryptorchismus, Duplikation des Nierensammelsystems, zystische Nierenerkrankung) sind mit einer Mutation auf Chromosom 11 assoziiert und können mit einem Nephroblastom kombiniert sein.

Das WAGR-Syndrom (Nephroblastom, Aniridie, Urogenitalfehlbildungen, psychomotorische Retardierung) ist mit einer Deletion des Chromosoms 11p13 (WT-1-Gen) verbunden. Die Besonderheit des WAGR-Syndroms ist die Entwicklung eines Nierenversagens.

Auch das Denys-Drash-Syndrom (Nephroblastom, Glomerulopathie, urogenitale Fehlbildungen) ist mit einer Punktmutation im 11p13-Locus (WT-1-Gen) assoziiert.

Bei 3 % der Patienten mit Nephroblastom werden Entwicklungsstörungen des Bewegungsapparates (Klumpfuß, angeborene Hüftluxation, angeborene Rippenpathologie etc.) festgestellt.

Ferlmann-, Sotos-, Stimpson-Golaby-Behemel-Syndrome – die sogenannten Syndrome des übermäßigen Wachstums – manifestieren sich in einer beschleunigten pränatalen und postnatalen Entwicklung in Form von Makroglossie, Nephromegalie und Makrosomie. Bei diesen Syndromen können sich sowohl ein Nephroblastom als auch eine Nephroblastomatose entwickeln – die Persistenz von embryonalem Nierengewebe (Blastem), oft mit bilateralem Charakter. Die Häufigkeit des Nephroblastoms ist etwa 20-30 mal höher als die des Nephroblastoms. Eine Nephroblastomatose kann sich potenziell zu einem Nephroblastom entwickeln, ein dynamisches Ultraschall-Screening ist erforderlich.

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Symptome Nephroblastome

Ein Nephroblastom kann lange Zeit latent sein. Bei dem Kind werden monate- oder jahrelang keine Entwicklungsstörungen festgestellt – während dieser Zeit wächst der Tumor langsam. Dann steigt die Tumorprogressionsrate – ab diesem Moment beginnt das schnelle Wachstum des Nephroblastoms. In diesem Fall ist das Leitsymptom das Vorhandensein einer tastbaren Formation in der Bauchhöhle.

Das subjektive Wohlbefinden des Kindes bleibt in der Regel zufriedenstellend. Da ein Nephroblastom erst ab einer bestimmten Größe Beschwerden verursacht, kann es sein, dass das Kind den Tumor nicht bemerkt oder ihn vor den Eltern verbirgt. Normalerweise entdecken die Eltern selbst beim Baden und Umziehen eine Bauchasymmetrie und einen tastbaren Tumor bei ihrem Kind. Selbst ein großer Tumor kann jedoch unbemerkt bleiben, solange er keine Asymmetrie und Bauchvergrößerung verursacht.

Eine schwere Intoxikation tritt in der Regel nur in fortgeschrittenen Fällen auf. Bei nicht mehr als 25 % der Patienten treten Symptome wie Makrohämaturie aufgrund einer subkapsulären Ruptur eines Nephroblastoms und arterielle Hypertonie in Verbindung mit Hyperreninämie auf.

Das Nephroblastom ist durch hämatogene und lymphogene Metastasierung gekennzeichnet. Die lymphogene Metastasierung erfolgt früh. Betroffen sind die Lymphknoten im Nierenhilus, die paraaortischen Lymphknoten und die Lymphknoten des Leberhilus. Beim Nephroblastom findet sich ein Tumorthrombus in der unteren Hohlvene.

Formen

Histologische Struktur und histologische Klassifikation

Das Nephroblastom entsteht aus einem primitiven metanephrischen Blastem und ist durch histologische Heterogenität gekennzeichnet. Etwa 80 % aller Nephroblastomfälle sind die sogenannte klassische oder dreiphasige Variante des Tumors, die aus drei Zelltypen besteht: Epithel-, Blastem- und Stromazellen. Es gibt auch überwiegend epitheliale, überwiegend blastemale und überwiegend stromale Tumortypen, wobei der Anteil einer der Komponenten mindestens 65 % beträgt. Einige Tumoren können biphasisch und sogar monophasisch sein.

Die histologische Stadieneinteilung nach Smldr/Harms ermöglicht die Identifizierung von drei Malignitätsgraden von Nierentumoren bei Kindern, die mit der Prognose der Erkrankung verbunden sind (Tabelle 66-1).

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Klinisches Staging

Derzeit verwenden die Gruppen SIOP (Europa) und NWTS (Nordamerika) ein einziges Staging-System für Nephroblastome.

• Stadium I – der Tumor ist in der Niere lokalisiert, eine vollständige Entfernung ist möglich.
• Stadium II – der Tumor breitet sich über die Niere hinaus aus, eine vollständige Entfernung ist möglich;
  • Keimung der Nierenkapsel mit Ausbreitung in das perirenale Gewebe und/oder den Nierenhilus:
  • Schädigung der regionalen Lymphknoten (Stadium IIN+);
  • extrarenale Gefäßläsionen;
  • Harnleiterläsion.
• Stadium III – der Tumor breitet sich über die Niere hinaus aus, möglicherweise unvollständig
  • Entfernung:
  • im Falle einer Inzisions- oder Aspirationsbiopsie;
  • prä- oder intraoperative Ruptur;
  • Peritonealmetastasen:
  • Schädigung der intraabdominalen Lymphknoten, mit Ausnahme der regionalen (Stadium III N+):
  • Tumorerguss in die Bauchhöhle;
  • nicht-radikale Entfernung.
• Stadium IV – Vorhandensein von Fernmetastasen.
• Stadium V – bilaterales Nephroblastom.

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Diagnose Nephroblastome

Die Palpation des Abdomens im Falle einer darin entdeckten tumorähnlichen Formation sollte sorgfältig durchgeführt werden, da ein übermäßiges Trauma zu einem Bruch der Tumorpseudokapsel mit der Entwicklung intraabdominaler Blutungen und einer vollständigen Besiedlung der Bauchhöhle mit Tumorzellen führen kann. Aus dem gleichen Grund muss ein Kind mit Nephroblastom ein Schutzprogramm einhalten (Ruhe, Vorbeugung von Stürzen und Prellungen).

Die häufigste Begleiterscheinung eines Nephroblastoms ist Rachitis. Typische Symptome von Rachitis und Nephroblastom sind eine Vergrößerung des Bauchraums und eine Erweiterung der unteren Thoraxöffnung. Auch Symptome einer Tumorvergiftung (Blässe, Stimmungsschwankungen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust) können mit Anzeichen einer Rachitis verwechselt werden.

Wie bei allen anderen malignen Tumoren basiert die Diagnostik des Nephroblastoms auf dem morphologischen Befund. Beim Nephroblastom ist jedoch eine Ausnahme von der Regel der Biopsie vor Beginn der Radiochemotherapie zulässig. Bei der Biopsie wird die Integrität der Pseudokapsel verletzt und der in der Pseudokapsel eingeschlossene, breiig-weiche Tumordetritus in der Bauchhöhle verteilt, was die Prävalenz des Tumors erhöht, das klinische Stadium der Erkrankung verändert (automatischer Übergang in Stadium III) und die Prognose der Erkrankung verschlechtert. Daher wird bei Patienten unter 16 Jahren die Diagnose eines Nephroblastoms im Rahmen einer konservativen Untersuchung unter Ausschluss von Aspiration und Inzisionsbiopsie gestellt. Dies wird durch das Vorhandensein eindeutiger diagnostischer Anzeichen eines Nephroblastoms erleichtert, wodurch Diagnosefehler auf ein unbedeutendes Minimum reduziert werden.

Gleichzeitig empfehlen amerikanische NWTS-Protokolle die anfängliche Entfernung der Niere mit dem Tumor oder deren Biopsie, auch wenn die Resektabilität des Tumors fraglich ist. Gemäß der NWTS-Strategie ermöglicht dieser Ansatz, Fehler der konservativen Diagnostik zu vermeiden und eine gründliche Revision der Bauchorgane durchzuführen, wobei von Metastasen betroffene Lymphknoten und ein Tumor in der gegenüberliegenden Niere ausgeschlossen oder erkannt werden (laut NWTS kann in 30 % der Fälle eines bilateralen Nephroblastoms der Tumor in der zweiten Niere mit konservativen Diagnosemethoden nicht visualisiert werden).

Die Diagnose des primären Tumorherdes basiert auf der Suche nach typischen Anzeichen eines Nephroblastoms und dem Ausschluss anderer Erkrankungen. Das Spektrum der Differentialdiagnosen umfasst Nierenfehlbildungen, Hydronephrose, neurogene Tumoren und andere Tumoren des Retroperitonealraums sowie Lebertumoren.

Labor- und Instrumentenstudien

Ultraschall der Bauchhöhle. Im Ultraschall zeigt sich eine heterogene, von der Niere ausgehende Formation, die eng mit den Resten der zerstörten Niere verbunden ist. Ein Tumorthrombus in der unteren Hohlvene kann sichtbar gemacht werden. Bei Tumoren, die von anderen Organen ausgehen, ist die Niere verlagert und deformiert. Bei einer Hydronephrose zeigt der Ultraschall eine Erweiterung des Nierensammelsystems und eine Ausdünnung seines Parenchyms.

Die Ausscheidungsurographie zeigt auf dem Übersichtsbild den Schatten einer Tumorbildung, die die Darmschlingen verdrängt. Nachfolgende Bilder zeigen entweder eine „stumme“ Niere oder eine Deformation, eine Verschiebung des Nierenbeckens und des Nierenkelchsystems sowie eine verzögerte Evakuierung des Kontrastmittels. Bei einem Tumor, der nicht von der Niere ausgeht, zeigt die Ausscheidungsurographie eine „stumme“ Niere.

Sie werden nicht erkannt, die Kontrastmittelverzögerung ist untypisch, typisch ist jedoch die Vermischung von Nierenbecken und Harnleiter. Bei der Hydronephrose sind Nierenbecken und Harnleitersystem erweitert und die Kelche münzförmig deformiert, oft kombiniert mit Megaureter und vesikoureteralem Reflux.

Mithilfe einer Computertomographie oder Magnetresonanztomographie lässt sich das Vorhandensein eines von der Niere ausgehenden Tumors nachweisen und es werden zusätzliche Informationen über die Ausbreitung und Beziehung des Tumors zu umliegenden Organen bereitgestellt.

Eine Angiographie wird durchgeführt, wenn Zweifel an der Diagnose bestehen. Angiogramme zeigen ein pathologisches Gefäßnetzwerk und identifizieren die Blutversorgungsquelle – die Nierenarterie (mit der Hauptblutversorgungsart).

Angiographisch und mit Farbduplex-Doppler-Angioscanning ist es möglich, einen Tumorthrombus in der unteren Hohlvene darzustellen.

Die Radioisotopenuntersuchung der Nieren – die Nierenszintigraphie – ermöglicht die Beurteilung sowohl der Gesamtfunktion der Nieren als auch der Funktion jeder einzelnen Niere.

Von besonderer Bedeutung ist die Differentialdiagnose zwischen Nephroblastom und Neuroblastom, da das klinische und diagnostische Bild dieser Tumoren in einigen Fällen sehr ähnlich sein kann. Daher wird bei allen Patienten im Rahmen der Primärdiagnose ein Myelogramm untersucht, um Metastasen des Neuroblastoms im Knochenmark auszuschließen, und auch die Ausscheidung von Katecholaminen im Urin wird untersucht.

Zur Diagnose möglicher Metastasen gehören Röntgenaufnahmen des Brustkorbs (ggf. Computertomographie (CT)), Ultraschall der Bauchhöhle und des Retroperitonealraums dient auch zur Beurteilung möglicher Metastasen in regionalen Lymphknoten, der Leber, anderen Organen und Geweben sowie zur Diagnose von Ergüssen in der Bauchhöhle.

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Obligatorische und zusätzliche Studien bei Patienten mit Verdacht auf Nephroblastom

Obligatorische Forschung

• Vollständige Steuerprüfung mit lokaler Statusbewertung
• Klinischer Bluttest
• Klinische Urinanalyse
• Biochemische Blutuntersuchung (Elektrolyte, Gesamtprotein, Leberfunktionstests, Kreatinin, Harnstoff, Laktatdehydrogenase, alkalische Phosphatase, Phosphor-Kalzium-Stoffwechsel) Koagulogramm
• UEI der Bauchorgane und des retroperitonealen Raums
• CT (MRT) der Bauchorgane und des Retroperitonealraums mit intravenösem Kontrastmittel
• Röntgen der Brustorgane in fünf Projektionen (gerade, zwei seitlich, zwei schräg)
• Knochenmarkpunktion von zwei Punkten
• Nierenszintigraphie, Urin-Katecholamin-Studie, EKG
• EchoCG

Zusätzliche Diagnosetests

• Bei Verdacht auf Metastasen in der Lunge und Prolaps des Tumors durch das Zwerchfell - CT der Brustorgane
• Bei Verdacht auf Hirnmetastasen sowie bei klarzelligem Sarkom und Rhabdoidtumor der Niere - EchoEG und CT des Gehirns
• Farbduplex-Ultraschall der Bauchhöhle und des retroperitonealen Raums
• Angiographie
• Bei Schwierigkeiten in der Differentialdiagnose bei neurogenen Tumoren - MIBG-Szintigraphie.
• Bei klarzelligem Sarkom der Niere – Skelettszintigraphie

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Behandlung Nephroblastome

Das Nephroblastom war der erste solide bösartige Tumor bei Kindern, dessen Behandlung in der pädiatrischen Onkologie ermutigende Ergebnisse lieferte. Derzeit wird eine komplexe Behandlung des Nephroblastoms angewendet. Der Behandlungsplan umfasst Chemotherapie, radikale Operation im Rahmen einer Tumor-Nephroureterektomie und Strahlentherapie.

Der Tumor wird mittels einer Mittellinienlaparotomie entfernt. Die Wahl eines anderen Zugangs ist ein schwerwiegender Fehler, da nur eine Mittellinienlaparotomie ausreichende Möglichkeiten zur Revision der Bauchhöhle, zur Tumornephroureterektomie und zur Entfernung metastasierter Lymphknoten bietet. Bei einem großen Tumor, der in benachbarte Organe (Zwerchfell, Leber) hineinwächst, ist eine Thorakophrenikolaparotomie erforderlich. Der Tumor wird in einem Block entfernt. Besonderes Augenmerk sollte auf die Verhinderung einer intraoperativen Tumorruptur und die rechtzeitige Ligatur der Nierengefäße gelegt werden. Die Ligatur (Nähen) und Kreuzung des Ureters sollten nach seiner Mobilisierung so distal wie möglich erfolgen. Es ist notwendig, die kontralaterale Niere zu revidieren, um eine Tumorläsion auszuschließen. Bei Anzeichen vergrößerter Lymphknoten im Retroperitonealraum, paraaortisch, mesenterial, in der Leberpforte und in den Beckenlymphknoten sollten diese biopsiert werden.

Moderne Ansätze zur Programmbehandlung des Nephroblastoms in Europa und Nordamerika ähneln sich hinsichtlich der Tumornephroureterektomie sowie der adjuvanten Chemo- und Strahlentherapie. Die Unterschiede liegen in der Durchführung der präoperativen (neoadjuvanten) Chemotherapie (die Basiskombination von Zytostatika ist eine Kombination aus Vincristin und Dactinomycin. Die präoperative Chemotherapie wird bei Patienten über 6 Monaten durchgeführt).

In den USA und Kanada beginnt die Behandlung des Nephroblastoms traditionell mit einer Operation, ohne präoperative Chemotherapie. Ausnahmen sind nicht resektable Tumoren und Tumorthromben in der unteren Hohlvene. In diesen Fällen wird eine transkutane Inzisionsbiopsie oder Aspirationsbiopsie durchgeführt.

Behandlung von Nephroblastom im Stadium V

Bei einem bilateralen Nephroblastom wird traditionell die Möglichkeit einer Resektion der am wenigsten betroffenen Niere als Operationsindikation angesehen. Die chirurgische Behandlung erfolgt in zwei Schritten. Zunächst wird die Resektion im gesunden Gewebe der am wenigsten vom Tumor betroffenen Niere durchgeführt, und nach einigen Wochen wird die zweite, am stärksten betroffene Niere entfernt. Voraussetzung für die Durchführung des zweiten Schritts der chirurgischen Behandlung ist die Bestätigung der ausreichenden Funktion der am wenigsten betroffenen Niere nach der Resektion.

Behandlung von Nephroblastomen mit Fernmetastasen

Am häufigsten werden Metastasen in der Lunge nachgewiesen. Sind sie resektabel, wird nach einer Radiochemotherapie eine Sterno- oder Thorakotomie mit Entfernung der Lungenmetastasen durchgeführt. In diesem Fall wird bei radiologischen und CT-Anzeichen einer vollständigen Regression der Lungenmetastasen eine Operation mit Lungenbiopsie an verdächtigen Stellen durchgeführt.

Prognose

Die Prognose des Nephroblastoms hängt von der histologischen Variante (es gibt günstige und ungünstige morphologische Formen), dem Alter (je jünger das Kind, desto besser die Prognose) und dem Stadium der Erkrankung ab. Bei günstigen histologischen Varianten überleben bis zu 95 % der Patienten im Stadium I, bis zu 90 % im Stadium II, bis zu 60 % im Stadium III und bis zu 20 % im Stadium IV. Bei ungünstigen histologischen Varianten ist die Prognose deutlich schlechter. Die Prognose im Stadium V hängt von der Möglichkeit einer Resektion einer der betroffenen Nieren ab.

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