Mukopolysaccharidose Typ I: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Mukopolysaccharidose Typ I (Synonyme: lysosomaler aL-Iduronidase-Mangel, Hurler-, Hurler-Scheie- und Scheie-Syndrom).

Mukopolysaccharidose Typ I ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die auf einer verminderten Aktivität der lysosomalen αL-Iduronidase beruht, die am Stoffwechsel von Glykosaminoglykanen beteiligt ist. Die Krankheit ist durch fortschreitende Erkrankungen der inneren Organe, des Skelettsystems sowie psychoneurologische und kardiopulmonale Störungen gekennzeichnet.

ICD-10-Code

• E76 Störungen des Glykosaminoglykan-Stoffwechsels.
• E76.0 Mukopolysaccharidose, Typ I.

Epidemiologie

Mukopolysaccharidose I ist eine panethnische Erkrankung mit einer durchschnittlichen Bevölkerungsinzidenz von 1 zu 90.000 Lebendgeburten. Die durchschnittliche Inzidenz des Hurler-Syndroms in Kanada beträgt 1 zu 100.000 Lebendgeburten, das Hurler-Scheie-Syndrom 1 zu 115.000 und das Scheie-Syndrom 1 zu 500.000.

Einstufung

Je nach Schwere der klinischen Krankheitssymptome werden drei Formen der Mukopolysaccharidose I unterschieden: das Hurler-, das Hurler-Scheie- und das Scheie-Syndrom.

Ursachen der Mukopolysaccharidose Typ I

Mukopolysaccharidose I ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die auf Mutationen im Strukturgen der lysosomalen Alpha-L-Iduronidase zurückzuführen ist.

Das Alpha-L-Iduronidase-Gen ( IDUA ) befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 am Locus 4p16.3. Derzeit sind über 100 verschiedene Mutationen im IDUA-Gen bekannt . Die überwiegende Zahl der bekannten Mutationen sind Punktmutationen in verschiedenen Exonen des IDUA-Gens . Zwei häufige Mutationen sind charakteristisch für Kaukasier: Q70X und W402X.

Die häufigste Mutation bei Patienten aus der russischen Bevölkerung ist die Q70X-Mutation. Ihre Häufigkeit beträgt 57 %, was vergleichbar mit der Q70X- Häufigkeit in der skandinavischen Bevölkerung (62 %) ist. Die Häufigkeit der W402X-Mutation, die in 48 % der Fälle von Mukopolysaccharidose I in einer Reihe europäischer Bevölkerungen auftritt, beträgt in der russischen Bevölkerung 5,3 %.

Pathogenese der Mukopolysaccharidose Typ I

Das Enzym aL-Iduronidase ist am Stoffwechsel zweier Glykosaminoglykane beteiligt – Dermatansulfat und Heparansulfat. Da Iduronsäure Bestandteil von Dermatansulfat und Heparansulfat ist, ist bei dieser Erkrankung der intralysosomale Abbau dieser Glykosaminoglykane gestört, die sich überall in Lysosomen anreichern: in Knorpel, Sehnen, Periost, Endokard und Gefäßwand, Leber, Milz und Nervengewebe. Ein Ödem der Pia mater führt zu einem partiellen Verschluss der Subarachnoidalräume, was zu einem fortschreitenden inneren und äußeren Hydrozephalus führt.

Betroffen sind die Zellen der Großhirnrinde, des Thalamus, des Rumpfes und der Vorderhörner. Gelenksteifheit ist die Folge einer metaphysären Deformation, und die Verdickung der Gelenkkapsel ist sekundär durch die Ablagerung von Glykosaminoglykanen und Fibrose. Atemwegsobstruktionen sind die Folge einer Trachealverengung, einer Stimmbandverdickung und eines Überschusses an ödematösem Gewebe in den oberen Atemwegen.

Symptome der Mukopolysaccharidose Typ I

Mukopolysaccharidose, Typ IH (Hurler-Syndrom)

Bei Patienten mit Hurler-Syndrom treten die ersten klinischen Anzeichen der Krankheit im ersten Lebensjahr auf, mit einem Manifestationsgipfel zwischen 6 und 12 Monaten. In einigen Fällen werden von Geburt an eine leichte Vergrößerung der Leber sowie Nabel- oder Leisten-Skrotalhernien beobachtet. Die Diagnose wird normalerweise im Alter zwischen 6 und 24 Monaten gestellt. Charakteristische Veränderungen der Gesichtszüge je nach Gargoylismus-Typ werden gegen Ende des ersten Lebensjahres deutlich: ein großer Kopf, hervortretende Stirnhöcker, ein breiter Nasenrücken, kurze Nasengänge mit nach außen gerichteten Nasenlöchern, ein halb geöffneter Mund, eine große Zunge, dicke Lippen, Gingivahyperplasie, unregelmäßige Zähne. Weitere häufige Symptome sind Steifheit der kleinen und großen Gelenke, Kyphose der Lendenwirbelsäule (Lumbalgibbus), chronische Mittelohrentzündung und häufige Infektionskrankheiten der oberen Atemwege. Fast alle Patienten mit Hurler-Syndrom sowie mit anderen Formen der Mukopolysaccharidose haben eine dichte Haut. Hypertrichose ist häufig. Bei vereinzelten Patienten unter einem Jahr begann die Erkrankung mit der Entwicklung einer akuten Herzinsuffizienz, die durch eine endokardiale Fibroelastose verursacht wurde. Mit fortschreitender Erkrankung treten Symptome auf, die auf eine Beteiligung innerer Organe, des kardiopulmonalen, zentralen und peripheren Nervensystems am pathologischen Prozess hinweisen. Die führenden neurologischen Symptome sind verminderte Intelligenz, verzögerte Sprachentwicklung, Veränderungen des Muskeltonus, Sehnenreflexe, Schädigungen der Hirnnerven sowie kombinierter Schallleitungs- und Schallempfindungsschwerhörigkeit. Eine progressive Ventrikulomegalie führt häufig zur Entwicklung eines kommunizierenden Hydrozephalus. Am Ende des ersten und zu Beginn des zweiten Lebensjahres treten Herzgeräusche auf, später bilden sich erworbene Aorten- und Mitralherzfehler. Am Ende des zweiten Lebensjahres zeigen sich Hepatosplenomegalie und charakteristische Skelettanomalien vom Typ der multiplen Dysostose: Kurzhals, Wachstumsverzögerung, totale Platyspondylie, lumbaler Gibbus, Steifheit kleiner und großer Gelenke, Hüftdysplasie, Valgusdeformität der Gelenke, Veränderungen der Hände wie eine „Krallenpfote“, Deformation des Brustkorbs in Form eines Fasses oder einer Glocke. Häufig werden progressive Hornhauttrübung, Megalokornea, Glaukom, kongestive Papillen und/oder deren partielle Atrophie beobachtet.

Frühe radiologische Anzeichen sind Rippendeformationen (vom „Ruder“-Typ) und eiförmige Deformationen der Wirbelkörper, übermäßige Trabekulation der Diaphysen langer Röhrenknochen in Kombination mit deren Insuffizienz im Bereich der Metaphysen und Epiphysen. Im weiteren Krankheitsverlauf bildet sich eine Makrozephalie mit Verdickung der Schädelknochen, vorzeitigem Verschluss der Lambda- und Sagittalnähte des Schädels, Verkleinerung der Augenhöhlen und Ausdehnung der Rückseite der Sella turcica. Patienten sterben in der Regel vor dem 10. Lebensjahr an Atemwegsobstruktion, Atemwegsinfektionen und Herzversagen.

Mukopolysaccharidose Typ IH/S (Hurler-Scheie-Syndrom). Das Hurler-Scheie-Syndrom ist klinisch eine Zwischenform zwischen dem Hurler- und dem Scheie-Syndrom und zeichnet sich durch langsam fortschreitende Erkrankungen der inneren Organe und des Skelettsystems sowie leichte oder fehlende geistige Behinderung aus. Die Erkrankung beginnt meist im Alter von 2–4 Jahren. Die wichtigsten klinischen Störungen sind Herzschäden und die Entwicklung eines obstruktiven Syndroms der oberen Atemwege. Einige Patienten entwickeln eine totale Spondylolisthesis, die zu einer Kompression des Rückenmarks führen kann. Die meisten Patienten erreichen ihr drittes Lebensjahrzehnt. Die häufigsten Todesursachen sind akutes Herz-Kreislauf- und Lungenversagen.

Mukopolysaccharidose, Typ IS (Scheie-Syndrom)

Bei der ursprünglichen Klassifikation der Mukopolysaccharidosen, vor der Entdeckung des primären biochemischen Defekts beim Scheie-Syndrom, wurde dieses als eigener Typ bezeichnet – Mukopolysaccharidose V. Das Scheie-Syndrom ist unter den anderen Formen der Mukopolysaccharidose I die mildeste Form der Erkrankung und ist gekennzeichnet durch Gelenksteife, Aortenherzfehler, Hornhauttrübung und Anzeichen einer multiplen Knochendysostose. Die ersten Symptome treten normalerweise im Alter zwischen 5 und 15 Jahren auf. Die führenden klinischen Symptome sind Skeletterkrankungen in Form von Gelenksteife mit Entwicklung eines Karpaltunnelsyndroms. Zu den ophthalmologischen Erkrankungen zählen Hornhauttrübung, Glaukom und Pigmentdegeneration der Netzhaut. Eine Spätkomplikation der Erkrankung ist eine sensorineurale Schwerhörigkeit. Ein obstruktives Syndrom der oberen Atemwege führt oft zur Entwicklung einer Schlafapnoe, die in manchen Fällen die Anlage einer Tracheotomie erforderlich macht. Eine zervikale Myelopathie ist seltener als beim Hurler-Scheie-Syndrom. Häufig kommt es zu einer Aortenstenose mit Kreislaufversagen und Hepatosplenomegalie. Die Intelligenz ist bei diesem Syndrom nicht beeinträchtigt oder es kommt zu leichten kognitiven Beeinträchtigungen.

Diagnose der Mukopolysaccharidose Typ I

Laborforschung

Zur biochemischen Bestätigung der Mukopolysaccharidose I werden die Glykosaminoglykanausscheidung im Urin und die Aktivität der lysosomalen αL-Iduronidase bestimmt. Die Gesamtausscheidung von Glykosaminoglykanen im Urin ist erhöht. Auch eine Hyperexkretion von Dermatansulfat und Heparansulfat wird beobachtet. Die Aktivität der αL-Iduronidase wird in Leukozyten- oder Hautfibroblastenkulturen mithilfe künstlicher fluorogener oder chromogener Substrate gemessen.

Eine pränatale Diagnostik ist durch Messung der αL-Iduronidase-Aktivität in der Chorionzottenbiopsie in der 9.–11. Schwangerschaftswoche und/oder durch Bestimmung des GAG-Spektrums im Fruchtwasser in der 20.–22. Schwangerschaftswoche möglich. Bei Familien mit bekanntem Genotyp ist eine DNA-Diagnostik möglich.

Funktionelle Studien

Röntgenuntersuchungen von Patienten mit Hurler-Syndrom zeigen typische Anzeichen einer sogenannten multiplen Knochendysostose. In der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zeigen sich multiple Zysten in den periventrikulären Bereichen der weißen Hirnsubstanz, dem Corpus callosum und seltener den Basalganglien, Anzeichen eines Hydrozephalus; in seltenen Fällen finden sich Hirndefekte wie Lissenzephalie und Dandy-Walker-Malformation.

Differentialdiagnostik

Die Differentialdiagnostik erfolgt sowohl innerhalb der Gruppe der Mukopolysaccharidosen als auch bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten: Mukolipidosen, Galaktosialidose, Sialidose, Mannosidose, Fucosidose, GM1-Gangliosidose.

Behandlung der Mukopolysaccharidose Typ I

Beim Hurler-Syndrom ist eine Knochenmarktransplantation angezeigt, die den Krankheitsverlauf radikal verändern und die Prognose verbessern kann. Dieser Eingriff ist jedoch mit zahlreichen Komplikationen verbunden und wird in den Frühstadien der Erkrankung durchgeführt, hauptsächlich im Alter von bis zu 1,5 Jahren. Derzeit wurde ein Medikament zur Enzymersatztherapie der Mukopolysaccharidose I entwickelt – Aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), das in Europa, den USA und Japan zugelassen ist und zur Behandlung extraneuraler Störungen bei Mukopolysaccharidose I eingesetzt wird. Das Medikament ist zur Korrektur leichter Formen der Mukopolysaccharidose I (Hurler-Scheie- und Scheie-Syndrom) angezeigt. Das Medikament wird wöchentlich langsam intravenös in einer Dosis von 100 E/kg verabreicht. Zur Behandlung des Hurler-Syndroms mit schweren neurologischen Komplikationen ist das Medikament weniger wirksam, da das Enzym die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt.

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