Mukopolysaccharidose Typ I: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Mukopolysaccharidose, Typ I (Synonyme: Insuffizienz des Enzyms der lysosomalen aL-Iduronidase, die Syndrome von Hurler, Gurler-Scheye und Sheie).

Mukopolysaccharidose, Typ I - ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die aus einer Abnahme der Aktivität von lysosomaler aL-Iduronidase resultiert, die am Metabolismus von Glykosaminoglykanen beteiligt ist. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch fortschreitende Störungen der inneren Organe, des Knochensystems, psychoneurologischer und kardiopulmonaler Störungen.

ICD-10-Code

• E76 Störungen des Glykosaminoglykan-Metabolismus.
• E76.0 Mucopolysaccharidose, Typ I.

Epidemiologie

Mukopolysaccharidose I - eine panethnische Erkrankung mit einer Häufigkeit des Auftretens in einer Population von durchschnittlich 1 pro 90 000 Lebendgeburten. Die durchschnittliche Inzidenz des Hurler-Syndroms in Kanada beträgt 1 pro 100.000 Lebendgeburten, das Hurler-Scheye-Syndrom beträgt 1 bei 115.000 und das Scheye-Syndrom beträgt 1 pro 500.000.

Klassifizierung

Je nach Schwere der klinischen Symptome der Erkrankung gibt es drei Formen der Mukopolysaccharidose I: die Syndrome von Hurler, Gurler-Scheye und Shie.

Ursachen von Mucopolysaccharidose Typ I

Mukopolysaccharidose I ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die als Folge von Mutationen im Strukturgen der lysosomalen alpha-L-Iduronidase auftritt.

Das Alpha-L-Iduronidase-Gen - IDUA - befindet sich am kurzen Arm von Chromosom 4 am Locus 4p16.3. Bis heute gibt es mehr als 100 verschiedene Mutationen im IDUA- Gen . Die vorherrschende Anzahl bekannter Mutationen ist punktförmig in verschiedenen Exons des IDUA- Gens . Für Kaukasier zeichnen sich zwei häufige Mutationen aus: Q70X und W402X.

Die häufigste Mutation bei Patienten aus der russischen Population ist die Q70X- Mutation . Seine Häufigkeit beträgt 57%, was mit der Häufigkeit von Q70X in der skandinavischen Bevölkerung vergleichbar ist (62%). Die Häufigkeit der Mutation W402X, die in 48% der Fälle von Mucopolysaccharidose I in einer Reihe von europäischen Populationen auftritt, beträgt in der russischen Bevölkerung 5,3%.

Pathogenese der Typ-I-Mukopolysaccharidose

Das Enzym aL-iduronidaza im Stoffwechsel von zwei Glykosaminoglykanen beteiligt - Dermatansulfat und Heparansulfat. Da Iduronsäure ist ein Mitglied der Dermatansulfat und Heparansulfat, an dieser Krankheit broken vnutrilizosomny Zerfall dieser Glycosaminoglycane, die überall in den Lysosomen anreichern: in Knorpel, Sehnen, Knochenhaut, Herzinnenhaut und der Gefßwand, der Leber, Milz und Nervengewebe. Ödeme pialen bewirkt eine teilweise Okklusion subarachnoidalen Räume, die in inneren und äußeren progressive Hydrocephalus führt.

Die Zellen der Großhirnrinde, Thalamus, Rumpf, Vorderhorn sind betroffen. Die Steifigkeit der Gelenke ist das Ergebnis der Verformung der Metaphysen, die Verdickung der Gelenkkapsel ist sekundär zur Ablagerung von Glykosaminoglykanen und Fibrose in ihm. Die Verstopfung der Atemwege ist eine Folge der Trachealverengung, Verdickung der Stimmbänder, Redundanz der ödematösen Gewebe in den oberen Atemwegen.

Symptome der Mukopolysaccharidose Typ I

Mukopolysaccharidose, Typ IH (Hurler-Syndrom)

Bei Patienten mit Hurler-Syndrom, erscheinen die ersten klinischen Anzeichen der Krankheit im ersten Jahr des Lebens, mit einem Spitzenwert von Demonstrationen 6 bis 12 Monaten. In einigen Fällen von der Geburt gab es eine leichte Vergrößerung der Leber, Nabelschnur oder Leisten-Hodenbruch. In der Regel wird die Diagnose im Alter von 6 bis 24 Monaten gestellt. Charakteristische Veränderungen im Gesicht von gargoilizma Typ Funktionen bis zum Ende des ersten Lebensjahr deutlich werden: großer Kopf, vorstehende Stirnhügel, breite Nasenwurzel, kurze Nasengänge mit den von innen nach außen Nüstern, geöffnete Lippen, große Zunge, dicke Lippen, Gingivahyperplasie, unregelmäßige Zähne. Andere häufige Symptome manifestnye - Steifheit der kleinen und großen Gelenken, Kyphose der Lendenwirbelsäule (Lendenwirbel gibus), chronische Otitis und häufige Infektionen der oberen Atemwege Krankheit. Fast alle Patienten mit Hurler-Syndrom, sowie bei anderen Arten von Mukopolysaccharidose, hauteng Gefühl. Hypertrichose ist üblich. Bei einzelnen Patienten im Alter von 1 Jahr, hat die Krankheit sein Debüt mit der Entwicklung von Herzinsuffizienz durch Endokardfibroelastose verursacht. Wenn die Krankheit fortschreitet Symptome einer Beteiligung am pathologischen Prozess der inneren Organe, Herz-Kreislauf-, Lungen-, zentralen und peripheren Nervensystem verbunden sind. Führende neurologische Symptome - verminderte Intelligenz, verzögerte Sprachentwicklung, Veränderungen des Muskeltonus, Sehnenreflexe, Hirnnerven, die kombinierte leitenden und Schallempfindungsschwerhörigkeit. Progressive Ventrikulomegalie führt oft zu der Entwicklung von Hydrocephalus in Verbindung steht. Bis zum Ende des ersten und zu Beginn des zweiten Lebensjahr erscheint einen Herzgeräusch und bildete später den erworbenen Aorten und Mitral-Herzfehler. Bis zum Ende des zweiten Jahres des Lebens offenbare Hepatosplenomegalie und charakteristische Skelett-Erkrankungen nach Art mehrerer Dysostose: kurzen Hals, Wachstumsverzögerung, total platispondiliyu, Lenden- gibus, die Steifheit der kleinen und großen Gelenke, Hüftdysplasie, Valgusdeformität des Gelenkes, der Wechsel von den Bürsten des Typs „gekratzte Beine“, die Verformung der Brust in der Form eines trommelförmigen oder glockenförmig. Oft gibt es eine fortschreitende Trübung der Hornhaut, Megalokornea, Glaukom, kongestiver Papille und / oder deren teilweise Atrophie.

Frühe Röntgenzeichen - die Ränder der Verformung (ähnlich „Ruder“) und eiförmige Verformungen der Wirbelkörper, übermäßiger Trabekularisierung Diaphyse der langen Röhrenknochen, mit seinem Scheitern im metaphysären und epiphyseal kombiniert. Da die Krankheit macrocephaly Verdickung gebildet fortschreitenden Schädelknochen, lyambdovidnogo vorzeitigen Verschluss der Schädelnähte und sagittal, die Verringerung der Umlaufbahn Expansion sella Rückenlehne. Patienten sterben meist im Alter von bis zu 10 Jahren an Obstruktion der Atemwege, Atemwegsinfektionen, Herzinsuffizienz.

Mucopolysaccharidose Typ IH / S (Hurler-Syndrom Scheie) klinischen Phänotyp-Hurler-Syndrom Sheye nimmt eine Zwischenstellung zwischen Hurler-Syndrom und Sheye, wird es durch langsam fortschreitende Erkrankungen der inneren Organe, Knochen, Lunge Verringerung oder das Fehlen von Intelligenz gekennzeichnet ist. Die Krankheit tritt normalerweise im Alter von 2-4 Jahren auf. Die wichtigsten klinischen Störungen sind Herzinsuffizienz und Entwicklung eines obstruktiven oberen Atemwegssyndroms. Bei einigen Patienten wird eine totale Spondylolisthesis beobachtet, die zu einer Kompression des Rückenmarks führen kann. Die meisten Patienten leben bis zum dritten Lebensjahrzehnt. Die Haupttodesursache ist eine akute kardiovaskuläre und pulmonale Insuffizienz.

Mukopolysaccharidose, Typ IS (Scheye-Syndrom)

Die anfängliche Klassifizierung von Mucopolysaccharidose, vor der Öffnung des primären biochemischen Defekt Syndrom Sheye, als separate Art isoliert wurde - V. Mucopolysaccharidose Syndrom Sheye - der mildesten Verlauf der Krankheit bei anderen Formen von Mucopolysaccharidose I, sie durch Gelenksteife, Aorten-Herzfehler, Hornhauttrübung gekennzeichnet ist, und Anzeichen einer multiplen Knochendysostose. Die ersten Symptome treten normalerweise zwischen dem 5. Und 15. Lebensjahr auf. Führende klinische Symptome - Skelett-Erkrankungen in Form von Gelenksteife zur Entwicklung von Karpaltunnelsyndrom. Augenerkrankungen gehören Hornhauttrübung, Glaukom und Retinitis pigmentosa. Schallempfindungsschwerhörigkeit ist eine spätere Komplikation der Krankheit. Obstruktive oberen Atemwege Syndrom führt häufig Apnoe zu schlafen, die in einigen Fällen die Einrichtung eines Tracheostoma erfordert. Myelopathie zervikale Rückenmark sind weniger verbreitet als in Hurler-Syndrom-Sheye. Oft markiert Aortenstenose mit Insuffizienz der Blutzirkulation und Hepatosplenomegalie. Intelligenz mit diesem Syndrom nicht Licht kognitive Beeinträchtigung leiden oder beobachten.

Diagnose von Typ I Mucopolysaccharidose

Laborforschung

Die bestätigende biochemische Diagnose der Mucopolysaccharidose I besteht in der Bestimmung des Ausmaßes der Glycosaminoglycan-Exkretion im Urin und der Messung der Aktivität der lysosomalen aL-Iduronidase. Die Gesamtausscheidung von Glycosaminoglycanen im Urin erhöht sich. Auch wird eine Überexkretion von Dermatansulfat und Heparansulfat beobachtet. Die Aktivität von aL-Iduronidase wird in Leukozyten oder in der Kultur von Hautfibroblasten unter Verwendung künstlicher fluorogener oder chromogener Substrate gemessen.

Pränatale Diagnose möglich ist, durch die Aktivität von aL-iduronidazy Biopsie von Chorionzotten bei 9-11 Wochen Schwangerschaft und / oder zur Bestimmung des Spektrums der GAGs im Fruchtwasser bei 20-22 Wochen der Schwangerschaft gemessen wird. Für Familien mit bekanntem Genotyp ist eine DNA-Diagnostik möglich.

Funktionelle Forschung

Beim Röntgen bei Patienten mit dem Syndrom zeigt der Hurler typische Anzeichen der sogenannten multiplen Knochendysostose. Bei der MRT des Gehirns finden sich multiple Zysten in periventrikulären Regionen der weißen Hirnsubstanz, Corpus callosum, seltener Basalganglien, Hydrocephaluszeichen; in seltenen Fällen - Gehirnfehlbildungen in Form von Lissenzephalie, Missbildung des Dandy Walker.

Differenzialdiagnose

Differentialdiagnose innerhalb Mukopolysaccharidose Gruppe durchgeführt und mit anderen lysosomalen Speicherkrankheiten: mukolipi-Dosen galaktosialidozom, Sialidose, mannozidozom, Fucosidose, GM1-Gangliosidose.

Behandlung von Mucopolysaccharidose Typ I

Beim Gurler-Syndrom wird eine Knochenmarktransplantation gezeigt, die den Verlauf der Erkrankung dramatisch verändern und ihre Prognose verbessern kann, aber dieses Verfahren hat viele Komplikationen und wird in den frühen Stadien der Krankheit hauptsächlich im Alter von bis zu 1,5 Jahren durchgeführt. Gegenwärtig wurde ein Arzneimittel für die Enzymersatztherapie von Mucopolysaccharidose I-Aldurazim (Aldurazyme, Genzyme) entwickelt, das in Europa, den USA, Japan registriert ist; es wird verwendet, um extra-neurale Störungen in Mucopolysaccharidose I zu behandeln. Das Medikament ist zur Korrektur von weichen Formen von Mucopolysaccharidose I (die Syndrome von Hurler-Scheye und Shie) indiziert. Das Medikament wird wöchentlich, intravenös, tropfenweise, langsam, in einer Dosis von 100 Einheiten / kg verabreicht. Zur Behandlung des Hurler-Syndroms mit schweren neurologischen Komplikationen ist das Medikament weniger wirksam, da das Enzym die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt.

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