Metabolische Stoffwechselstörungen

Eine Reihe von Defekten in Methioninstoffwechsel führt zu einer Anhäufung von Homocystein (und dessen Dimer, Homocystein), mit negativen Auswirkungen, einschließlich einer Tendenz zur Thrombose, Luxation der Linse und Störungen des Nervensystems, und das Skelett.

Homocystein ist ein intermediärer Metabolit von Methionin; es wird entweder zu Methionin re-methyliert oder es verbindet sich mit Serin in einer Kaskade von Transsulfurierungsreaktionen unter Bildung von Cystathionin und dann Cystein. Cystein wird dann zu Sulfit, Taurin und Glutathion metabolisiert. Verschiedene Defekte der Remethylierung oder der Transsulfurierung können zur Anhäufung von Homocystein führen, was zur Erkrankung führt.

Der erste Schritt im Stoffwechsel von Methionin ist seine Umwandlung in Adenosylmethionin; Dafür ist ein Methioninoxidase-Enzym-Enzym erforderlich. Der Mangel an diesem Enzym führt zu einem Anstieg des Methionins, der klinisch nicht signifikant ist, außer dass es zu falsch positiven Ergebnissen bei einem Screening von Neugeborenen auf Homocystinurie führt.

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Klassische Homocystinurie

Homocystinurie - diese Erkrankung ist eine Folge eines Mangels an Cystathionin-beta-Synthetase, die die Bildung von Cystathion aus Homocystein und Serin katalysiert, wird autosomal-rezessiv vererbt. Homocystein akkumuliert und dimerisiert unter Bildung eines Homocysteindisulfids, das im Urin ausgeschieden wird. Da die Remethylierung nicht gestört wird, wird ein Teil des zusätzlichen Homocysteins in Methionin umgewandelt, das sich im Blut anreichert. Überschüssiges Homocystein prädisponiert zu einer Thrombose und wirkt sich negativ auf das Bindegewebe aus (wahrscheinlich auf Fibrillin wirkend), insbesondere auf die Augen und das Skelett; Die negative Wirkung auf das Nervensystem kann eine Folge von Thrombosen und direkter Exposition sein.

Arterielle und venöse Thromboembolien können sich in jedem Alter entwickeln. Viele haben eine Ektopie der Linse (Subluxation der Linse), mentale Retardierung und Osteoporose. Patienten können einen Marfan-ähnlichen Phänotyp haben, obwohl sie normalerweise nicht hoch sind.

Die Diagnose basiert auf Neugeborenen-Screening für erhöhte Serum-Methionin-Spiegel; bestätigt die Diagnose eines erhöhten Homocysteinspiegels im Plasma. Auch die Verwendung von Enzymen in Hautfibroblasten wird verwendet. Die Behandlung umfasst eine Diät mit einem niedrigen Gehalt an Methionin in Kombination mit hohen Dosen von Pyridoxin (Co-Faktor der Cystathion-Synthetase) 100-500 mg oral einmal am Tag. Da etwa die Hälfte der Patienten einen Effekt auf die Ernennung von nur hohen Dosen von Pyridoxin haben, begrenzen einige Ärzte die Aufnahme von Methionin bei solchen Patienten nicht. Betain (Trimethylglycin), das die Remethylierung verstärkt, kann ebenfalls helfen, den Homocysteinspiegel zu senken; Die Dosis beträgt zweimal täglich 100-120 mg / kg oral. Auch vorgeschriebene Folsäure ist 500-1000 Mcg einmal täglich. Bei einem frühen Beginn der Behandlung ist die intellektuelle Entwicklung normal oder fast normal.

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Andere Formen der Homocystinurie

Verschiedene Defekte im Umschmelzprozess können zu Homocystinurie führen. Defekte umfassen eine mangelnde Methioninsynthase (MS) und die MS-Reduktase (MCP), unzureichende Aufnahme von Methylcobalamin und Adenosylcobalamin und Mangel an Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR, die für die Bildung notwendig ist 5metilentetragidrofolata für die Wirkung von Methionin-Synthase erforderlich). Da der Anstieg von Methionin in diesen Formen der Homocystinurie nicht markiert ist, können sie nicht in Neugeborenen-Screening erkannt werden.

Symptome ähneln Manifestationen anderer Formen von Homocystinurie. Darüber hinaus ist der Mangel an MS und MSR von neurologischen Störungen und megaloblastischer Anämie begleitet. Klinische Manifestationen des Defizits von MTHFR variieren, einschließlich geistiger Behinderung, Psychose, Schwäche, Ataxie und Spastizität.

Die Diagnose von MS- und MCP-Mangel wird durch die Anwesenheit von Homocystinurie und Megaloblastenanämie nahe gelegt und durch DNA-Tests bestätigt. Bei Vorliegen von Cobalamin-Defekten werden interregionale Anämie und Methylmalonazidämie festgestellt. Ein Mangel an MTHFR wird durch DNA-Tests diagnostiziert.

Hydroxy-Cobalamin-Ersatztherapie 1 mg intramuskulär einmal täglich (bei Patienten mit MS, MCP und Cobalaminmangel) und Folsäure in Dosen wie bei klassischer Homocystinurie durchführen.

Cistatinionurie

Diese Krankheit wird durch einen Mangel an Cystathionase verursacht, die Cystathionin in Cystin umwandelt. Die Akkumulation von Cystathionin führt zu einer erhöhten Ausscheidung mit dem Urin, aber es gibt keine klinischen Manifestationen.

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Mangel an Sulfitoxidase

Sulfitoxidase wandelt Sulfit in der letzten Stufe des Abbaus von Cystein und Methionin in Sulfat um; Dies erfordert das Vorhandensein von Cofaktor - Molybdän. Ein Mangel sowohl des Enzyms als auch des Cofaktors verursacht ähnliche klinische Manifestationen; Die Art der Vererbung in beiden Varianten ist autosomal-rezessiv. In den schwersten Formen entwickeln sich klinische Manifestationen während der neonatalen Periode und umfassen Krämpfe, Hypotonie und Myoklonus, die bis zum frühen Tod des Kindes fortschreiten. Patienten mit leichteren Formen können klinische Manifestationen ähnlich der infantilen Zerebralparese entwickeln, und choreaartige Bewegungen können auftreten. Die Diagnose basiert auf einem Anstieg des Urin-Sulfits und wird durch die Bestimmung des Spiegels des Enzyms in den Fibroblasten sowie des Co-Faktors im Lebergewebe bestätigt. Die Behandlung ist unterstützend.

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