Multiples endokrines neoplastisches Syndrom Typ I

Das multiple endokrine neoplastische Syndrom (MEN Typ I, Multiple Endokrine Adenomatose Typ I, Wermer-Syndrom) ist eine Erbkrankheit, die durch Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Bauchspeicheldrüse und der Hypophyse gekennzeichnet ist. Klinische Manifestationen äußern sich in Hyperparasitismus und asymptomatischer Hyperkalzämie. Um Träger der Krankheit zu identifizieren, ist eine Untersuchung des Patientengenoms erforderlich.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ursachen des MEN-Syndroms Typ I

MEN I wird höchstwahrscheinlich durch Mutationen in einem Tumorsuppressorgen verursacht. Dieses Gen kodiert für das Protein Menin, das die Zellvermehrung reguliert.

Etwa 40 % der MEN-I-Fälle betreffen Tumoren dreier Drüsen – der Nebenschilddrüse, der Bauchspeicheldrüse und der Hypophyse. Nahezu alle unten beschriebenen Kombinationen von Tumoren und Symptomen sind möglich. Sowohl Patienten mit einer MEN-I-Genmutation als auch Patienten mit einem MEN-I-Tumor haben das Risiko, in Zukunft an einem Tumor zu erkranken. Das Erkrankungsalter variiert zwischen 4 und 81 Jahren, wobei der Höhepunkt bei Frauen in den Zwanzigern und Männern in den Dreißigern liegt. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer.

[ 7 ], [ 8 ]

Symptome des MEN-Syndroms Typ I

Das klinische Bild der Erkrankung hängt von den betroffenen Drüsenelementen ab.

Formen

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Nebenschilddrüse

In 90 % der Fälle liegt ein Hyperparathyreoidismus vor. Die häufigste Manifestation ist eine asymptomatische Hyperkalzämie; etwa 25 % der Patienten leiden an einer Nephrolithiasis oder tubulomedullären Lithiasis. Im Gegensatz zu sporadischen Fällen von Hyperparathyreoidismus sind diffuse Hyperplasie oder multiple Adenome häufiger als solitäre Adenome.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pankreas

Tumoren in den Langerhans-Inseln treten in 30–74 % der Fälle dieses Syndroms auf. Die Tumoren sind meist multizentrisch, häufig sind diffuse Hyperplasie oder multiple Adenome. In 30 % der Fälle sind Tumoren in den Langerhans-Inseln bösartig und neigen zur Metastasierung. Bösartige Tumoren in den Langerhans-Inseln, die durch MEN Typ I verursacht werden, sind häufiger gutartig als zufällige bösartige Tumoren in den Langerhans-Inseln.

Etwa 40 % der Tumoren der Langerhans-Inseln stammen von P-Zellen und sind insulinproduzierende Tumoren, die durch anhaltende Hypoglykämie gekennzeichnet sind. Zelluläre Tumoren treten häufiger bei Patienten unter 40 Jahren auf. Die restlichen 60 % sind extrazelluläre Elemente und treten bei Menschen über 40 Jahren auf. Extrazelluläre Tumoren sind häufiger bösartig.

Die meisten Pankreasinseltumoren sezernieren Pankreaspolypeptid, dessen klinische Bedeutung unbekannt ist. Gastrin wird von Tumoren extrazellulär sezerniert (die erhöhte Gastrinsekretion bei MEN I hat ihren Ursprung im Duodenum). Eine erhöhte Gastrinsekretion führt zu einem Anstieg der Magensäure, was die Pankreaslipase inaktivieren und Durchfall und Steatorrhoe verursachen kann. Eine erhöhte Gastrinsekretion führt zudem bei über 50 % der Patienten mit MEN-I-Syndrom zu Magengeschwüren. Diese treten meist multipel und atypisch lokalisiert auf, wobei erhebliche Blutungen und Ulkusperforationen häufig sind. Magengeschwüre können unheilbar und kompliziert sein. 20–60 % der Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom haben ein MEN-I-Syndrom.

Es kann zu einer schweren sekretorischen Diarrhö kommen, die zu Flüssigkeits- und Elektrolytmangel in extrazellulären Tumoren führt. Dieser Komplex, das sogenannte wässrige Stuhl-Hypokaliämie-Achlorhydrie-Syndrom (Pankreascholera), wird dem vasoaktiven intestinalen Polypeptid (VIP) zugeschrieben, obwohl auch andere Hormone oder Sekretagoga (einschließlich Prostaglandine) beteiligt sein können. Gelegentlich werden in extrazellulären Tumoren eine erhöhte Sekretion von Glukagon, Somatostatin, Chromogranin oder Kalzitonin, eine ektopische ACTH-Sekretion (verursacht Cushing-Syndrom) und eine Hypersekretion des Wachstumshormon-freisetzenden Hormons (WHO) (verursacht Akromegalie) beobachtet.

Hypophyse

Hypophysentumoren treten bei 15 bis 42 % der Patienten mit MEN-I-Syndrom auf. 25 bis 90 % davon sind Prolaktinome. Etwa 25 % der Hypophysentumoren sezernieren Wachstumshormon oder Wachstumshormon und Prolaktin. Die Patienten leiden an einer Akromegalie, deren klinisches Bild sich nicht von dem einer sporadischen Akromegalie unterscheidet. Etwa 3 % der Tumoren sezernieren ACTH und verursachen ein Cushing-Syndrom. Die übrigen sind infunktionell. Eine lokale Tumorausbreitung kann zu Sehstörungen, Kopfschmerzen und Hypophyseninsuffizienz führen.

Andere Symptome

Adenome und adenomatöse Hyperplasien der Schilddrüse und Nebennieren treten gelegentlich bei Patienten mit MEN-I-Syndrom auf. Infolgedessen ist die Hormonsekretion selten beeinträchtigt, und die Bedeutung solcher Anomalien ist unklar. Karzinoidtumoren, insbesondere solche im embryonalen Vorderdarm, sind selten. Multiple subkutane und viszerale Lipome können ebenfalls auftreten.

Diagnose des MEN-Syndroms Typ I

Zur Diagnose der Erkrankung werden Blutuntersuchungen auf Hormone und verschiedene Untersuchungen durchgeführt.

Patienten mit Nebenschilddrüsen-, Pankreas- und Hypophysentumoren, insbesondere solche mit einer familiären Vorbelastung mit Endokrinopathie, sollten sich einer klinischen Untersuchung auf andere MEN-I-Tumoren unterziehen. Diese Untersuchung umfasst Fragen zu Symptomen von Magengeschwüren, Durchfall, Nephrolithiasis, Hypoglykämie und Hypopituitarismus; die Untersuchung auf Defekte, Galaktorrhoe bei Frauen und Anzeichen von Akromegalie und subkutanen Lipomen; sowie die Messung von Serumkalium, unkompliziertem Parathormon (PTH), Gastrin und Prolaktin.

Wenn die Ergebnisse der Screening-Tests auf endokrine Anomalien im Zusammenhang mit dem MEN-I-Syndrom hinweisen, sollten zusätzliche Labor- oder Röntgenuntersuchungen durchgeführt werden. Die Insulinsekretion aus Pankreastumorzellen wird durch den Nachweis einer Nüchternhypoglykämie mit erhöhten Plasmainsulinspiegeln diagnostiziert.

Extrazelluläre gastrinsezernierende Tumoren des Pankreas und Duodenums werden durch erhöhte basale Plasmagastrinspiegel, erhöhte Gastrinspiegel als Reaktion auf Kalziuminfusionen und paradoxe Gastrinanstiege nach Sekretininfusion diagnostiziert. Erhöhte basale pankreatische Polypeptid- oder Gastrinspiegel oder eine übersteigerte Reaktion dieser Hormone auf normale Mahlzeiten können ein frühes Anzeichen einer Pankreasbeteiligung sein. CT oder MRT können bei der Lokalisierung des Tumors hilfreich sein. Da diese Tumoren oft klein und schwer zu lokalisieren sind, sollten weitere bildgebende Verfahren (z. B. Somatostatinszintigraphie, endoskopischer Ultraschall, intraoperativer Ultraschall) eingesetzt werden.

Die Diagnose einer Akromegalie erfolgt durch erhöhte Wachstumshormonwerte, die durch die Gabe von Glukose nicht unterdrückt werden, sowie durch erhöhte Plasmawerte des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1.

Bei Patienten mit zwei oder mehr endokrinen Erkrankungen, die mit dem MEN-I-Syndrom assoziiert sind und nicht miteinander verwandt sind (Indexfälle), identifiziert die direkte DNA-Sequenzierung des MEN-I-Syndrom-Gens in 80 bis 90 % der Fälle die charakteristische Mutation. Wird der Indexfall erkannt, wird Verwandten ersten Grades empfohlen, sich genetisch oder klinisch untersuchen zu lassen. Jährliche klinische Tests sind für Verwandte ersten Grades mit positivem klinischem Testergebnis erforderlich. Personen mit minimalen Symptomen, die sich keinem genetischen Test unterzogen haben oder bei denen der Indexfalltest die charakteristische Mutation nicht zeigt, sollten sich jährlich testen lassen.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Behandlung des MEN-Syndroms Typ I

Die Behandlung von Nebenschilddrüsen- und Hypophysenläsionen erfolgt primär chirurgisch. Tumoren in den Langerhansinseln sind schwieriger zu behandeln, da die Läsionen oft klein und schwer zu lokalisieren sind und häufig viele Herde aufweisen. Kann kein einzelner Tumor gefunden werden, kann eine totale Pankreatektomie notwendig sein, um den Insulinschock ausreichend zu kontrollieren. Diazoxid kann eine sinnvolle Ergänzung zur Behandlung von Hypoglykämie sein; Streptozocin und andere Zytostatika können die Tumorsymptome durch Reduktion der Tumorlast lindern.

Die Behandlung gastrinsezernierender extrazellulärer Tumoren ist komplex. Es müssen Versuche unternommen werden, den Tumor zu lokalisieren und zu entfernen. Ist eine Lokalisierung nicht möglich, kann ein Protonenpumpenhemmer den Verlauf des Ulkus oft lindern. Dank der Verfügbarkeit dieser Medikamente ist eine Gastrektomie äußerst selten erforderlich.

Octreotid, ein Somatostatinanalogon, kann die Hormonsekretion aus nicht-gastrinsezernierenden Pankreastumoren blockieren und ist gut verträglich, insbesondere wenn es als Langzeitpräparat alle vier Wochen verabreicht wird. Die palliative Behandlung metastasierter Pankreastumoren umfasst die Leberarterienembolisation und Interferon a (in Kombination mit Octreotid).