Mediatoren des Nervensystems (Neurotransmitter)

Ein Neurotransmitter (Neurotransmitter, Neurotransmitter) ist eine Substanz, die in einem Neuron synthetisiert wird, in präsynaptischen Endigungen enthalten ist, als Reaktion auf einen Nervenimpuls in den synaptischen Spalt freigesetzt wird und auf spezielle Bereiche der postsynaptischen Zelle einwirkt, wodurch Veränderungen des Membranpotentials und des Stoffwechsels der Zelle verursacht werden.

Bis Mitte des letzten Jahrhunderts galten nur Amine und Aminosäuren als Mediatoren. Die Entdeckung neuromediatorischer Eigenschaften in Purinnukleotiden, Lipidderivaten und Neuropeptiden erweiterte die Gruppe der Mediatoren jedoch erheblich. Ende des letzten Jahrhunderts zeigte sich, dass auch einige ROS ähnliche Eigenschaften wie Mediatoren besitzen.

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Chemische Struktur von Mediatoren

Mediatoren bilden chemisch eine heterogene Gruppe. Zu ihnen gehören Cholinester (Acetylcholin); eine Gruppe von Monoaminen, darunter Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin); Indole (Serotonin) und Imidazole (Histamin); saure (Glutamat und Aspartat) und basische (GABA und Glycin) Aminosäuren; Purine (Adenosin, ATP) und Peptide (Enkephaline, Endorphine, Substanz P). Zu dieser Gruppe gehören auch Substanzen, die nicht als echte Neurotransmitter klassifiziert werden können – Steroide, Eicosanoide und eine Reihe von ROS, vor allem NO.

Um zu entscheiden, ob eine Verbindung ein Neurotransmitter ist, werden verschiedene Kriterien herangezogen. Die wichtigsten davon werden im Folgenden erläutert.

1. Die Substanz muss sich in den präsynaptischen Endigungen ansammeln und als Reaktion auf einen eingehenden Impuls freigesetzt werden. Die präsynaptische Region muss ein System zur Synthese dieser Substanz enthalten, und die postsynaptische Zone muss einen spezifischen Rezeptor für diese Verbindung erkennen.
2. Wenn die präsynaptische Region stimuliert wird, sollte es zu einer Ca-abhängigen Freisetzung (durch Exozytose) dieser Verbindung in den intersynaptischen Spalt kommen, proportional zur Stärke des Stimulus.
3. Obligatorische Identität der Wirkungen des endogenen Neurotransmitters und des mutmaßlichen Mediators bei ihrer Anwendung auf die Zielzelle und die Möglichkeit einer pharmakologischen Blockierung der Wirkungen des mutmaßlichen Mediators.
4. Das Vorhandensein eines Systems zur Wiederaufnahme des mutmaßlichen Mediators in präsynaptische Endigungen und/oder in benachbarte Astrogliazellen. Es kann Fälle geben, in denen nicht der Mediator selbst wiederaufgenommen wird, sondern das Produkt seiner Spaltung (z. B. Cholin nach der Spaltung von Acetylcholin durch das Enzym Acetylcholinesterase).

Der Einfluss von Medikamenten auf verschiedene Stadien der Mediatorfunktion bei der synaptischen Übertragung

Etappen	Modifizierender Einfluss	Ergebnis des Aufpralls
Synthese des Mediators	Vorläufer-Supplementierung Wiederaufnahmeblockade Blockade von Syntheseenzymen	↑ ↓ ↓
Akkumulation	Hemmung der Vesikelaufnahme Hemmung der Vesikelbindung	↑↓ ↑↓
Ausscheidung (Exozytose)	Stimulation inhibitorischer Autorezeptoren Blockade von Autorezeptoren Störung der Exozytosemechanismen	↓ ↑ ↓
Aktion	Auswirkungen von Agonisten auf Rezeptoren	↑
Auf den Rezeptoren	Blockade postsynaptischer Rezeptoren	↓
Zerstörung des Mediators	Blockade der Wiederaufnahme durch Neuronen und/oder Gliazellen Hemmung der Zerstörung in Neuronen	↑ ↑
	Hemmung der Zerstörung im synaptischen Spalt	↑

Der Einsatz verschiedener Methoden zur Prüfung der Mediatorfunktion, einschließlich der modernsten (immunhistochemisch, rekombinante DNA usw.), wird durch die begrenzte Verfügbarkeit der meisten einzelnen Synapsen sowie durch die begrenzte Auswahl an Mitteln für gezielte pharmakologische Maßnahmen erschwert.

Der Versuch, den Begriff „Mediatoren“ zu definieren, stößt auf eine Reihe von Schwierigkeiten, da sich in den letzten Jahrzehnten die Liste der Substanzen, die im Nervensystem die gleiche Signalfunktion wie klassische Mediatoren erfüllen, sich aber in ihrer chemischen Natur, ihren Synthesewegen und Rezeptoren von ihnen unterscheiden, deutlich erweitert hat. Dies gilt vor allem für eine große Gruppe von Neuropeptiden sowie für ROS und vor allem für Stickstoffmonoxid (Nitroxid, NO), dessen Mediatoreigenschaften gut beschrieben sind. Im Gegensatz zu „klassischen“ Mediatoren sind Neuropeptide in der Regel größer, werden mit geringer Geschwindigkeit synthetisiert, akkumulieren in geringen Konzentrationen und binden mit geringer spezifischer Affinität an Rezeptoren. Zudem verfügen sie nicht über Mechanismen zur Wiederaufnahme durch das präsynaptische Terminal. Auch die Wirkungsdauer von Neuropeptiden und Mediatoren variiert stark. Nitroxid kann trotz seiner Beteiligung an interzellulären Interaktionen nach einer Reihe von Kriterien nicht als Mediator, sondern als sekundärer Botenstoff klassifiziert werden.

Ursprünglich glaubte man, dass eine Nervenendung nur einen Mediator enthalten könne. Inzwischen ist die Möglichkeit des Vorhandenseins mehrerer Mediatoren in der Nervenendung nachgewiesen, die als Reaktion auf einen Impuls gemeinsam freigesetzt werden und eine Zielzelle beeinflussen – begleitende (koexistierende) Mediatoren (Komediatoren, Kotransmitter). Dabei kommt es zur Akkumulation verschiedener Mediatoren in einer präsynaptischen Region, jedoch in unterschiedlichen Vesikeln. Beispiele für Komediatoren sind klassische Mediatoren und Neuropeptide, die sich im Syntheseort unterscheiden und in der Regel in einer Endung lokalisiert sind. Die Freisetzung von Komediatoren erfolgt als Reaktion auf eine Reihe von Erregungspotentialen einer bestimmten Frequenz.

In der modernen Neurochemie werden neben Neurotransmittern auch Substanzen unterschieden, die deren Wirkung modulieren – Neuromodulatoren. Ihre Wirkung ist tonischer Natur und hält länger an als die von Mediatoren. Diese Substanzen können nicht nur neuronalen (synaptischen), sondern auch glialen Ursprungs sein und werden nicht unbedingt durch Nervenimpulse vermittelt. Im Gegensatz zu einem Neurotransmitter wirkt ein Modulator nicht nur auf die postsynaptische Membran, sondern auch auf andere Teile des Neurons, auch intrazellulär.

Man unterscheidet zwischen prä- und postsynaptischer Modulation. Der Begriff „Neuromodulator“ ist weiter gefasst als der Begriff „Neuromediator“. In manchen Fällen kann ein Mediator auch ein Modulator sein. Beispielsweise wirkt Noradrenalin, das von einer sympathischen Nervenendung freigesetzt wird, als Neuromediator an a1-Rezeptoren, aber als Neuromodulator an a2-Adrenorezeptoren; im letzteren Fall vermittelt es die Hemmung der nachfolgenden Noradrenalinsekretion.

Substanzen mit Mediatorfunktionen unterscheiden sich nicht nur in ihrer chemischen Struktur, sondern auch in den Kompartimenten der Nervenzelle, in denen sie synthetisiert werden. Klassische niedermolekulare Mediatoren werden im Axonterminal synthetisiert und in kleinen synaptischen Vesikeln (50 nm Durchmesser) zur Speicherung und Freisetzung eingeschlossen. NO wird ebenfalls im Terminal synthetisiert, kann aber nicht in Vesikeln verpackt werden und diffundiert sofort aus der Nervenendung und beeinflusst Zielmoleküle. Peptidneurotransmitter werden im zentralen Teil des Neurons (Perikaryon) synthetisiert, in großen Vesikeln mit dichtem Zentrum (100–200 nm Durchmesser) verpackt und durch axonale Ströme zu den Nervenendigungen transportiert.

Acetylcholin und Katecholamine werden aus im Blut zirkulierenden Vorläufern synthetisiert, während Aminosäuremediatoren und Peptide letztendlich aus Glucose gebildet werden. Wie bekannt ist, können Neuronen (wie andere Körperzellen höherer Tiere und des Menschen) kein Tryptophan synthetisieren. Daher ist der erste Schritt, der zum Beginn der Serotoninsynthese führt, der erleichterte Transport von Tryptophan vom Blut zum Gehirn. Diese Aminosäure wird wie andere neutrale Aminosäuren (Phenylalanin, Leucin und Methionin) durch spezielle Trägerstoffe aus der Familie der Monocarbonsäureträger vom Blut zum Gehirn transportiert. Einer der wichtigen Faktoren, die den Serotoninspiegel in serotonergen Neuronen bestimmen, ist daher die relative Menge an Tryptophan in der Nahrung im Vergleich zu anderen neutralen Aminosäuren. So zeigten beispielsweise Freiwillige, die einen Tag lang eine proteinarme Diät und anschließend eine Aminosäuremischung ohne Tryptophan erhielten, aggressives Verhalten und einen veränderten Schlaf-Wach-Rhythmus, der mit einem verringerten Serotoninspiegel im Gehirn einherging.

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