Gonadale Dysgenesie

Als Gonadendysgenesie bezeichnet man eine durch Chromosomendefekte verursachte Pathologie, die mit einer abnormen Entwicklung der Gonaden in der Embryonalperiode einhergeht. Die Störung entsteht in der Embryonalperiode und kann mit bestimmten somatischen Störungen einhergehen.

Gonadendysgenesie ist eine Chromosomenstörung, bei der ein X-Chromosom oder ein Fragment davon verloren geht. Dies führt zu Problemen mit den Geschlechtsdrüsen. Eine typische Störung ist die Fehlbildung von Hoden oder Eierstöcken. [ 1 ]

Epidemiologie

Die häufigste Störung der Eierstöcke ist die Gonadendysgenesie, die bei Patientinnen mit rudimentären Eierstöcken, insbesondere bei Patientinnen mit Turner-Syndrom, beobachtet werden kann. Diese Pathologie wird bei etwa 1-2 von 3.000 geborenen Mädchen diagnostiziert und ist mit der Chromosomengruppe 45X assoziiert. Das Syndrom ist häufig mit Mosaiktypen – zum Beispiel 45X/46XX oder 45X/46XY – sowie mit Karyotypen mit einem abnormalen X-Chromosom (partielle Teilung eines Arms von Xdel[Xp-] oder Xdel[Xq-] oder X-Chromosom) assoziiert.

Patienten mit einer Deletion des kurzen Arms des X-Chromosoms weisen ein phänotypisches Erscheinungsbild ähnlich dem Turner-Syndrom auf, sind jedoch fruchtbar. Die Deletion des langen Arms des X-Chromosoms geht mit einem normalen Körperbau vor dem Hintergrund einer Funktionsstörung der Eierstöcke einher.

Etwa 5 % der Patienten mit Turner-Syndrom haben eine Monosomie X. Die übrigen haben Mosaikformen. Das Vorhandensein des SRY-Gens erhöht das Risiko für Virilismus und Gonadenneoplasien. Patienten mit Turner-Syndrom haben häufig Dysgerminome und Gonadoblastome.

In mehr als der Hälfte der Fälle wird die Diagnose einer Gonadendysgenesie im Alter von 12 Jahren oder später gestellt, bei 20 % der Patienten nach dem 16. Lebensjahr.

Gonadendysgenesie wird am häufigsten bei Menschen aus ost- und westeuropäischen Ländern diagnostiziert. In Afrika ist die Inzidenz aufgrund rassistischer, geografischer und umweltbedingter Faktoren deutlich geringer.

Ursachen gonadale Dysgenesie

Die Ursachen für die Entwicklung der Gonadendysgenesie sind noch nicht vollständig geklärt. Dieses Thema wird weiterhin von Genetikern und Gynäkologen weltweit untersucht. Nach bereits bekannten Informationen kann die Krankheit durch folgende Mechanismen entstehen:

• Eine spontane genetische Störung, die unter dem Einfluss ungünstiger äußerer oder innerer Faktoren auftritt.
• Genetische Anomalie aufgrund defekter Faktoren bei einem der Elternteile.

Sehen wir uns die oben genannten Gründe genauer an.

Die Untersuchung der Genanomalien wurde anhand von elterlichem Biomaterial durchgeführt und ergab folgende Ergebnisse:

• Bei fast 5 % der weiblichen Individuen treten Mutationen in den Eizellen auf. In solchen Fällen führt die Befruchtung zu einer genetisch bedingten Anomalie in der Entwicklung der Geschlechtsorgane des zukünftigen Babys, die in 98 % der Fälle auftritt.
• Bei 7–8 % der Männer besteht die Tendenz zur Entwicklung genetischer Defekte. Das Risiko ist bei Männern mit Asthenozoospermie oder Teratozoospermie höher: Bei 20 % dieser Patienten liegt ein genetischer Defekt der Gameten vor, die Fruchtbarkeit bleibt jedoch erhalten.

Eine durch genetische Anomalien verursachte Dysgenesie der Keimdrüsen kann mit einer geistigen Behinderung einhergehen, insbesondere in schwerer Form.

Was zufällige oder verursachte Entwicklungsstörungen betrifft, so treten diese am häufigsten auf und können mit Faktoren wie diesen zusammenhängen:

• Missbrauch des Rauchens während der Schwangerschaft (die wichtigste pathologische Rolle spielen Kohlenmonoxid, Stickoxid und Nitrosamine, die in etwa 13-14 % der Fälle zum Auftreten von Störungen beim ungeborenen Kind führen);
• Konsum alkoholischer Getränke während der Schwangerschaft;
• Ungünstige Umweltbedingungen, Exposition gegenüber hohen Dosen ionisierender Strahlen, die zur Bildung freier Radikale führen, die Chromosomenstellen schädigen und das Gleichgewicht des genetischen Materials stören (dies tritt in 2-10 % der Fälle auf);
• Verzehr von Lebensmitteln mit Nitraten, sowohl organisch als auch anorganisch (Obst und Gemüse, das mit Nitratdünger behandelt wurde, um den Ertrag zu steigern);
• Länger anhaltender und/oder starker Stress, begleitet von einem Überschuss an Kortikosteroiden und Katecholaminen im Blutkreislauf.

Der spezifische Mechanismus der negativen Auswirkungen ungünstiger Faktoren auf die Entwicklung einer Gonadendysgenesie und anderer embryonaler Pathologien ist nicht vollständig verstanden.

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren zählen Faktoren wie:

• Unbefriedigende Geburtsanamnese, anhaltende Toxikose und andere gesundheitliche Probleme der werdenden Mutter;
• Virale, mikrobielle und pilzliche Infektionskrankheiten während der Schwangerschaft;
• Schwere Vergiftung.

Diese Faktoren sind vor allem im ersten Trimester wichtig. Während der Schwangerschaft verringert sich das Risiko einer Dysgenesie etwas und verschwindet nach etwa 4-5 Monaten vollständig. Den Einfluss solcher Faktoren zu erkennen, ist Aufgabe des Frauenarztes. Die Vorbeugung ungünstiger Komplikationen sollte bereits in der Planungsphase der Empfängnis unter Einbeziehung eines Genetikers erfolgen.

Pathogenese

Die Entstehung der Pathologie der Gonadendysgenesie beginnt bereits in der Embryogenese, und die wichtigsten Geschlechtsmerkmale sind in der 5. bis 6. Schwangerschaftswoche vollständig ausgebildet. Während des gesamten ersten Trimesters besteht das Risiko phänotypischer Anomalien beim ungeborenen Kind.

Für die ordnungsgemäße Bildung der Drüsen sind zwei Chromosomen erforderlich: XX oder XY, je nach Eierstock oder Hoden. Das Auftreten einer Dysgenesie wird meist mit einer Anomalie des X-Chromosoms in Verbindung gebracht. Die Drüsendifferenzierung endet nicht; es können sich verschiedene Varianten der Erkrankung entwickeln.

Bei der Gonadendysgenesie sind die Geschlechtsdrüsen voll entwickelt, häufiger weiblich, was den Unterschied zur echten Form des Hermaphroditismus darstellt. In etwa 20 % der Fälle fehlen vollständige Gonaden, was mit Unfruchtbarkeit einhergeht.

Etwa die Hälfte der Patienten hat den Karyotyp 45X, ein Viertel der Patienten hat ein Mosaizismus ohne strukturelle Veränderungen (46XX/45X) und ein weiteres Viertel hat strukturelle Veränderungen auf dem X-Chromosom, sowohl mit als auch ohne Mosaizismus.

Die 45X-Variation ist auf den Verlust eines Chromosoms während der Gametogenese bei der Mutter oder dem Vater oder auf eine fehlerhafte Mitose während der frühen Teilung einer befruchteten diploiden Zelle zurückzuführen.

Kleinwuchs und andere somatische Anomalien sind die Folge des Verlusts von genetischem Material auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms.

Die Bildung von Gonadentumoren tritt auf, wenn genetisches Material auf dem langen oder kurzen Arm des X-Chromosoms verloren geht. Bei Patienten mit Mosaizismus oder X-Chromosomveränderungen können phänotypische Anomalien unterschiedlich stark ausgeprägt sein.

Die Pathogenese der Osteoporose mit Gonadendysgenesie ist noch nicht vollständig geklärt. Vermutlich ist die Erkrankung eine direkte Folge fehlenden genetischen Materials auf dem X-Chromosom, was zur Bildung einer unregelmäßigen Matrix durch Osteoblasten führt. Eine ähnliche Ursache wird durch die Kartierung des X-Chromosoms bestätigt. Hormonelle Störungen spielen zusätzliche Rolle. Der für die Pubertät notwendige Östrogenspiegel wird nicht erreicht, das Wachstum der Kortikalis ist gehemmt, die Struktur des Trabekelteils ist gestört. Zudem wird das Wachstumshormonsystem (insulinähnlicher Wachstumsfaktor) in der Pubertät bei Patienten nicht aktiviert.

Symptome gonadale Dysgenesie

Die Symptomatologie der Krankheit weist je nach Art der Gonadendysgenesie eigene Unterschiede auf.

Die typische Form ist gekennzeichnet durch Merkmale wie:

• Kleine Statur, in den allermeisten Fällen nicht größer als 1,55 m;
• Fehlen eines monatlichen Zyklus, Fehlen der Pubertät als solcher, Fehlen der Fortpflanzungsfähigkeit;
• Das Auftreten spontaner monatlicher Blutungen vor dem Hintergrund einer minimalen ovariellen Reserve;
• Dezente Ohrplatzierung;
• "Mongolische Augenlider."
• Farbununterscheidbarkeit (Farbenblindheit);
• Schlechte Nagelentwicklung;
• Aortenveränderungen, Aortenverengung.

In der reinen Variante der Dysgenesie finden sich oft keine offensichtlichen pathologischen Veränderungen, aber es besteht eine Unterentwicklung des Genital- und Drüsensystems. Patienten haben ein hohes Risiko, neoplastische Pathologien der Geschlechtsorgane zu entwickeln - insbesondere Dysgerminome und Gonadoblastome, die aus restlichen Zellstrukturen der Embryonalperiode gebildet werden. Neoplastische Prozesse dieser Art sind besonders aggressiv, schwer zu behandeln, strahlenresistent, sodass die Heilungschancen gering sind. Das erste Anzeichen von Komplikationen ist das Virilsyndrom (männlicher Haarausfall, Stimmvergröberung usw.).

Die Mischform der Gonadendysgenesie äußert sich in Symptomen wie:

• Wachstumsverzögerung;
• Genitalien des Kindes;
• Fehlen eines monatlichen Zyklus;
• Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (oft - Herzfehler);
• Störungen der Brustkonfiguration (nicht bei allen Patienten).

Die gemischte Variante ist relativ selten und die Symptomatologie ist unspezifisch. [ 2 ]

Erste Anzeichen

Als häufige klinische Anzeichen einer Gonadendysgenesie gelten:

• Lymphödeme der Füße, Hände, des Oberkörpers und des Halsbereichs bei Neugeborenen;
• Mangelndes Wachstum;
• Stämmiger Körperbau;
• Vergrößerte tonnenförmige Brüste, weit auseinander liegende Brustdrüsen (oft mit eingezogenen Brustwarzen);
• Späte Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Beginn des Menstruationszyklus;
• Hypoplasie der äußeren Genitalien bei normaler Klitorisgröße;
• Ausgeprägte Gebärmutterhypoplasie, Vaginalverlängerung und -enge;
• Kurzhalsig, niedrige Haarwuchsgrenze;
• Ein charakteristischer Gesichtstyp („Alter“);
• Fehlentwicklung des Unterkiefers, gewölbter Gaumen, Zahndeformität;
• Hyperpigmentierung der Augenlider;
• Herabhängendes oberes Augenlid, Strabismus, Epikanthus;
• Ausgeprägte quer verlaufende Halsfalten;
• Erkrankungen des Bewegungsapparates (Verkrümmung der Wirbelsäule, Osteoporose);
• Herz-Kreislauf- und Urogenitalerkrankungen.

Bühnen

Die sexuelle Differenzierung ist eine festgelegte Abfolge von Stadien und Prozessen. Das bei der Befruchtung gebildete chromosomale Geschlecht bestimmt das gonadale Geschlecht, welches wiederum die Entwicklung des phänotypischen Geschlechts bestimmt, nach dem sich das männliche oder weibliche Urogenitalsystem ausbildet. Störungen in einem der Stadien der Embryogenese führen zu einer Störung der sexuellen Differenzierung.

In der ersten Phase erfolgt die Bildung des chromosomalen Geschlechts. Anschließend entwickeln sich die Embryonen bis zum 40. Tag der Schwangerschaft nach dem gleichen Schema mit der Bildung undifferenzierter Gonaden.

Im zweiten Stadium wandeln sich undifferenzierte Keimdrüsen (Gonaden) zu Eierstöcken oder Hoden um. Die weitere phänotypische Geschlechtsentwicklung führt zur Ausbildung des männlichen und weiblichen Urogenitalsystems. Die Bildung der inneren Geschlechtsorgane erfolgt aus den Müllerschen und Wolffschen Gängen, die in der frühen Embryonalentwicklung nahe beieinander liegen. Die äußeren Geschlechtsorgane und die Harnröhre werden bei verschiedenen Geschlechtern aus einem gemeinsamen Element gebildet: dem Urogenitalsinus, dem Tuberculum genitalis, Falten und Schwellungen.

Die Bildung des männlichen Phänotyps erfolgt unter dem Einfluss von Hormonen: Substanzen, die die Müller-Gänge hemmen, und Testosteron, einem Produkt der embryonalen Hodensekretion. In Abwesenheit von Hoden entwickelt sich das phänotypische Geschlecht nach weiblichen Gesichtspunkten.

Formen

Es sind vier Typen der Gonadendysgenesie bekannt:

• Die typische Dysgenesie (Shereshevsky-Turner-Syndrom) ist ein deutlicher Defekt, eine totale sexuelle Unterentwicklung. Die Gebärmutter und die Eileiter sind unterentwickelt. Die Keimdrüsen haben das Aussehen dünner Verbindungsstränge, was auf einen Karyotyp von 45X hindeutet. Die Patienten sind nicht größer als 1,5 Meter, es gibt Defekte in der Gebissbildung, Strabismus und eine „mongolische Falte“. Der Körperbau ist stämmig, mit einem verkürzten Hals, der mit Hautfalten bedeckt ist. Charakteristisch sind Untergewicht, Ödeme der Gliedmaßen, Schädel- und Ellenbogendeformitäten, Störungen der Ohren- und Brustkonfiguration, Asymmetrie und Vertiefung der Brustwarzen. Hyperpigmentierung am Körper und hervorstehende Schulterblätter können auftreten. Häufig leiden Patienten an Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, des Bewegungsapparates und der Harnwege. Sekundäre Geschlechtsmerkmale fehlen. Eine Abnahme oder das Fehlen von Geschlechtschromatin wird festgestellt. Bei Säuglingen gilt das „Altersgesicht“ als charakteristisches Zeichen.
• Eine leichte Dysgenesie wird durch den genetischen Mosaizismus 45X/46XX verursacht. Das Ausmaß des Chromosomendefekts bestimmt die Intensität der Symptomatik und ihre Nähe zu den Manifestationen des Shereshevsky-Turner-Syndroms. Das Vorherrschen des korrekten Chromosomensatzes erleichtert das klinische Bild. Patienten weisen häufiger ein normales Wachstum auf, die Entwicklung der Geschlechtsmerkmale ist vor dem Hintergrund eines normalen Monatszyklus möglich. Die Entwicklung der Genitalien ist jedoch unvollständig.
• Die reine Gonadendysgenesie wird durch den Karyotyp 46XX oder 46XY (komplette Dysgenesie, Swyer-Syndrom) verursacht und ist durch ein Überwiegen weiblicher Merkmale mit eunuchoidem Körperbau (breite Brüste vor dem Hintergrund eines verengten Beckens) gekennzeichnet. Die Wuchshöhe ist durchschnittlich oder sogar hoch, Geschlechtsunterschiede sind nicht erkennbar, es besteht jedoch sexuelle Infantilität ohne deutliche Verletzungen der Organanatomie. Die Geschlechtsdrüsen erscheinen als fibröse Bahnen mit ausreichenden Keimzellen. Das Syndrom geht oft mit einem erhöhten Risiko einer Tumorbildung in den Gonaden einher, infolgedessen die Drüsen entfernt werden. Die Pathologie wird frühestens in der Pubertät bekannt: Die Brustdrüsen sind klein oder sehen aus wie kleine Robben. Es werden sexuelle Hypoplasie und geringer Haarausfall festgestellt. Es kann zu spärlichem Ausfluss ähnlich der Menstruation kommen.
• Gemischte Dysgenesie ist eine typische Manifestation von Hermaphroditismus. Es gibt einen Karyotyp 45X/46XY, der sowohl durch den männlichen als auch durch den weiblichen Phänotyp repräsentiert wird. Es gibt eine defekte Veränderung der Gonosomen mit vielschichtiger Bildung eines genetischen Geschlechtszellphänotyps. Bei völliger Abwesenheit oder Inaktivität der Y- und X-Chromosomen kommt es zur Bildung von undifferenziertem Gewebe der Gonadenstöße. Pathologische Symptome werden unmittelbar nach der Geburt des Kindes entdeckt. Die äußeren Genitalien sind gemischt: Vor dem Hintergrund einer hypertrophen Klitoris zeigen sich vergrößerte Schamlippen vom Skrotaltyp, und im Laufe der Pubertät überwiegen männliche Anzeichen (Verilny-Syndrom), wie Gesichtsbehaarung und Vergröberung der Stimme. Die Brustdrüsen sind unterentwickelt, es kommt zu Hypoplasie der Gebärmutter und der Eileiter. Die Pathologie kann einer typischen Dysgenesie ähneln, Defekte der inneren Organe werden jedoch selten beobachtet.

Eine solche Vielfalt an Dysgenesieformen ist auf den negativen Einfluss bestimmter Faktoren bei der Bildung genetischer phänotypischer Strukturen zurückzuführen, die die sexuelle Identität oder die Entwicklung der Drüsengruppe des Sexualsystems bestimmen. Defektes Gonadengewebe stirbt ab und verwandelt sich in Bindegewebselemente, die nicht in der Lage sind, männliche Keimzellen zu produzieren und sich zu entwickeln. [ 3 ]

Komplikationen und Konsequenzen

Bei über 95 % der Fälle von Gonadendysgenesie kommt es zu skelettalen Wachstumsstörungen. Die Wachstumsverzögerung beginnt bereits in der intrauterinen Phase, wird aber nach dem 10. bis 12. Lebensjahr am deutlichsten.

Charakteristisch ist das Ausbleiben einer Pubertätsentwicklung, obwohl bei mosaikartigen Karyotypvariationen manchmal eine partielle Pubertät beobachtet wird und in Einzelfällen die Möglichkeit einer unabhängigen Schwangerschaft besteht.

Lymphödeme der Extremitäten, die direkt bei Neugeborenen auftreten, verschwinden innerhalb weniger Tage oder Monate. Aber auch im höheren Alter können Schwellungen bei bestimmten Belastungen (Laufen, Unterkühlung) wieder auftreten. Dies ist auf die Fehlentwicklung des Lymphsystems zurückzuführen. In schweren Fällen kann die Hilfe eines Chirurgen erforderlich sein: Patienten werden einer Angioplastie unterzogen.

Bei 30 % der Patienten mit Gonadendysgenesie werden Herzfehler (häufiger linksseitig) aufgrund einer Fehlbildung des Lymphsystems diagnostiziert. Die häufigsten Pathologien sind Aortenisthmusstenose, bikuspide Aortenklappe und Wurzelerweiterung. Bei rechtzeitiger Diagnose wird oft eine Operation verordnet, um schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden. In relativ leichten Fällen wird eine Herzfunktionsstörung festgestellt: erhöhter Blutdruck, Mitralklappenprolaps.

Hörverlust betrifft häufig die Hörorgane. Neurosensorische oder Schallleitungsschwerhörigkeit entwickelt sich häufig im Kindesalter und bei Erwachsenen über 35 Jahren. Hörprobleme im Kindesalter führen oft zu einer schlechten psychomotorischen Entwicklung: Sprachfähigkeit und Intelligenz sind beeinträchtigt.

Nierenschäden werden bei etwa der Hälfte der Patienten mit Gonadendysgenesie festgestellt. Unregelmäßige Organform, deren Verschmelzung, Hypoplasie, atypische Lokalisation – all diese Defekte können im Laufe der Zeit zu Bluthochdruck führen und zu infektiösen Harnwegserkrankungen beitragen.

Eine weitere wichtige Folge der Gonadendysgenesie sind psychische und Verhaltensstörungen, die durch äußere und andere Merkmale der Patienten hervorgerufen werden. Oftmals wird ein Kranker bereits in jungen Jahren von Gleichaltrigen isoliert, wodurch er Schwierigkeiten bei der Sozialisierung hat. [ 4 ]

Implikationen für Patienten mit XX-Dysgenesie der Gonaden:

• Aufgrund der gestörten Östrogenproduktion kommt es vor der Östrogenbehandlung zu keiner Entwicklung der Brustdrüsen, keiner Funktion der Gebärmutter und keinem Ausbleiben des monatlichen Zyklus.
• Es wird kein Progesteron produziert, der Monatszyklus ist instabil, bis eine Progesteronbehandlung erfolgt;
• Vor dem Hintergrund der Unfähigkeit der Keimdrüsen, Eizellen zu produzieren, kann eine Frau nicht von selbst schwanger werden.

Diagnose gonadale Dysgenesie

Die diagnostischen Maßnahmen werden von einem Gynäkologen in Zusammenarbeit mit einem medizinischen Genetiker durchgeführt. Der Diagnoseprozess ist in der Regel unkompliziert. Spezialisten beurteilen visuell die Entwicklung des Bewegungsapparates, der äußeren Geschlechtsorgane und des Drüsensystems und führen zusätzlich genetische Tests durch. Ultraschalluntersuchungen der Beckenorgane und Nieren sowie die Beurteilung der Herzfunktion mittels Elektrokardiographie werden durchgeführt. Laparoskopische Untersuchung der Keimdrüsen, Biopsie, Messung des Chromatinspiegels und der Hormonqualität werden durchgeführt.

In der frühen Kindheit wird eine Gonadendysgenesie durch Lymphödeme an Händen und Füßen, Halsfalten, niedrigen Haaransatz, übermäßige okzipitale Hautfalten, Schilddrüsenbrüste mit weit auseinander liegenden Brustwarzen und Untergewicht bei der Geburt erkannt. Darüber hinaus haben die Patienten ein typisch geformtes Gesicht mit reduziertem Kiefer, Epikanthus, zu kleinen oder unregelmäßig geformten Ohren, hängenden Augenlidern und dem sogenannten „Fischmaul“. Jeder zweite Patient weist eine Verkürzung der Mittelhandknochen auf, und einer von vier bis fünf Patienten hat eine Aortenisthmusstenose.

Zu den damit verbundenen Erkrankungen zählen Nierenfehlbildungen, Hyperpigmentierung, Nagelhypoplasie, Hörschäden, Autoimmunerkrankungen und Schilddrüsenunterfunktion.

Bis vor wenigen Jahren wurden zur Beurteilung von X-Chromosomenstörungen Geschlechtschromatin-Tests durchgeführt. Dabei handelt es sich um spezifische Bara-Zellen, die durch die Inaktivierung eines der X-Chromosomen entstehen. Patienten mit dem Chromosomensatz 45X wurden der Chromatin-negativen Serie zugeordnet. Allerdings kann nur die Hälfte der Patienten mit Gonadendysgenesie (Personen mit Karyotyp 45X, ausgeprägtem Mosaizismus und strukturellen Störungen) derselben Serie zugeordnet werden. Daher muss eine solche Analyse für eine diagnostische Genauigkeit unbedingt durch eine Karyotypuntersuchung ergänzt werden.

Der in der frühen Kindheit erhöhte Spiegel des follikelstimulierenden Hormons im Serum sinkt dann auf Normalwerte und erreicht nach dem neunten Lebensjahr kastrationstypische Werte. Gleichzeitig steigen auch die Serumspiegel des luteinisierenden Hormons an und der Estradiolspiegel sinkt. Bei etwa 2 % der Patientinnen mit 45-facher Variation und 12 % der Patientinnen mit Mosaizismus verfügen die Eierstöcke über genügend Follikel, um periodische Menstruationsblutungen auszulösen. Auch bei minimalen Läsionen werden Patientinnen manchmal schwanger, obwohl ihre reproduktive Phase meist kurz ist.

Die instrumentelle Diagnostik wird am häufigsten durch Röntgen, Ultraschall und Elektrokardiographie dargestellt.

Veränderungen an der Seite der Wirbelsäule können röntgenologisch kontrolliert werden:

• Ein zu kleiner erster Halswirbel;
• Wirbelkörperanomalien;
• Skoliose.

Manche Patienten mit Gonadendysgenesie leiden auch an einer angeborenen Hüftdysplasie. In manchen Fällen kommt es zu Zahnwachstumsstörungen, die die Hilfe eines Kieferorthopäden erfordern.

Es gibt zahlreiche Informationen über die Entstehung von Osteopenie oder Osteoporose bei Menschen mit Gonadendysgenesie. Patienten erleiden häufiger Knochenbrüche, insbesondere im Handgelenk, der Wirbelsäule und dem Schenkelhals. Veränderungen im Knochenapparat treten bereits in der frühen Kindheit auf: Meist ist die Kortikalis betroffen, was vor dem Hintergrund langsamer intraossärer Stoffwechselprozesse geschieht. Im Erwachsenenalter nimmt der intraossäre Stoffwechsel deutlich zu.

Differenzialdiagnose

Zu unterscheiden sind typische Gonadendysgenesien:

• Von einer gemischten Variante der Pathologie, bei der sich auf der einen Seite ein Hoden und auf der anderen Seite eine gonadale Masse befindet;
• Von der reinen Variante der Dysgenesie, wenn vor dem Hintergrund eines normalen Karyotyps, ausreichenden Wachstums und einer primären Amenorrhoe beidseitig Gonadengänge gefunden werden;
• Vom Noonan-Syndrom, einer autosomal-dominanten Pathologie mit Hautfalten im Nacken, Kleinwuchs, angeborenen Herzfehlern, Valgusverkrümmung der Unterarme und anderen angeborenen Anomalien vor dem Hintergrund normaler Gonaden und Karyotyps.

Die Diagnose erfolgt unmittelbar nach der Geburt oder in der Pubertät, wenn vor dem Hintergrund angeborener Entwicklungsstörungen eine Amenorrhoe festgestellt wird.

Das Noonan-Syndrom ist eine Erkrankung mit phänotypischen Merkmalen wie Gonadendysgenesie und normaler Chromosomentypisierung. Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt oder entsteht durch die Expression eines abnormalen Gens auf dem langen Arm des zwölften Chromosoms.

Die Merkmale der Differenzierung und Diagnose der reinen Gonadendysgenesie und des Noonan-Syndroms sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Symptom	Gonadendysgenesie	Noonan-Syndrom
Aussehen	Typisch für eine Gonadendysgenesie.	Erinnert an das Erscheinungsbild bei Gonadendysgenesie
Herzfehler	Vorwiegend linksseitige Herzfehler, Aortenstenose	Rechtsseitige Herzfehler, Pulmonalarterienstenose
Intellektuelle Entwicklung	Häufiger normal	Bei fast jedem zweiten Patienten gestört
Geburtshöhe	Unter dem Normalwert	Norma
Endgültiges Wachstum	Unter dem Normalwert	Bei einem von zwei Patienten unter dem Normalwert
Gonaden	Gonadendysgenesie	Norma
Geschlecht	Weiblich	Männlich und weiblich
Karyotyp	Es gab eine Veränderung	Norma

Behandlung gonadale Dysgenesie

In der erwarteten Pubertät beginnt die Substitutionstherapie mit Östrogenen, die notwendig ist, um die Entwicklung der Brustdrüsen sowie der äußeren und inneren Geschlechtsorgane zu stimulieren. Im ersten Jahr der Estradiol-Gabe verdoppelt sich die Entwicklung des Bewegungsapparates ungefähr, das Wachstum erreicht jedoch in den meisten Fällen nicht die absolute Norm.

Gonadenneoplasien sind bei Patienten mit 45X-Variation im Gegensatz zu Patienten mit Y-Chromosom-Mosaik selten. Daher wird bei allen Fällen des Virilen Syndroms die Entfernung gonadaler Tumoren empfohlen.

Hauptbehandlungsziele:

• Steigerung der Wachstumsleistung;
• Einsetzen der regelmäßigen Menstruation, Bildung sekundärer Geschlechtsmerkmale;
• Therapie von Begleiterkrankungen, Korrektur von Entwicklungsstörungen;
• Vorbeugung von Erkrankungen des Knochensystems (insbesondere Osteoporose).

Derzeit wird rekombinantes Wachstumshormon, das mittels rDNA-Technologie gewonnen wird, zur Normalisierung des Wachstums eingesetzt. In unserem Land werden häufig Medikamente wie Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen und Rastan eingesetzt. Das moderne Therapieschema zur Wachstumskorrektur sieht wie folgt aus: Täglich abends wird das Medikament in einer Dosierung von 0,05 mg pro Kilogramm Körpergewicht subkutan injiziert. Die Behandlung ist abgeschlossen, wenn das Knochenalter des Patienten 15 Jahre beträgt, vor dem Hintergrund eines Wachstumsrückgangs von bis zu 2 cm pro Jahr. Eine längere wachstumsfördernde Behandlung während der Pubertät führt zu einem verbesserten Endwachstum. Die Therapie wird von einem pädiatrischen Endokrinologen überwacht, wobei die Kontrolle alle sechs Monate wiederholt wird.

Eine Östrogenersatztherapie wird verschrieben, um eine angemessene sexuelle Entwicklung so gut wie möglich nachzuahmen. Normalerweise beginnt die Entwicklung der Brustdrüsen im Alter von etwa 10 Jahren, danach setzt die erste monatliche Reaktion ein. Vor der Verschreibung einer Östrogentherapie werden die gonadotropen Hormone untersucht, um sicherzustellen, dass eine spontane Pubertät nicht möglich ist. Bei erhöhten Gonadotropinwerten wird eine Östrogentherapie eingeleitet.

Bei normalen LH- und FSH-Werten wird eine Ultraschalluntersuchung der Gebärmutter und der Gliedmaßen durchgeführt. Bei der Behandlung wird der dosisabhängige Effekt von Östrogen auf die Skelettreifung berücksichtigt: Niedrige Dosen stimulieren das Skelettwachstum, hohe Dosen hemmen es. Es wurde festgestellt, dass die substituierende Verwendung von Östradiol ab einem Alter von 12 Jahren keine negativen Auswirkungen auf das endgültige Wachstum von Patienten vor dem Hintergrund einer Wachstumshormonbehandlung hat. Die Verwendung oraler Präparate und transdermaler Mittel (Pflaster, Gele usw.) ist zulässig. Die Anfangsdosis kann ein Zehntel oder ein Achtel der Östradiolmenge für Erwachsene betragen und im Laufe von 24 Monaten weiter erhöht werden.

Nach zwei Jahren wird auf die für Mädchen entsprechende Dosierung umgestellt: 2 mg/Tag Estradiol, 0,1 mg in der transdermalen Version, 2,5 mg/Monat Estradioldipropionat in Form von intramuskulären Injektionen. Progesteron wird 2 Jahre nach Beginn der Östrogeneinnahme, vor Beginn der Menstruation, zugesetzt.

Die Verwendung synthetischer Verhütungsmittel ist unerwünscht.

Im Erwachsenenalter wird die Nachahmung einer ausreichenden Eierstockfunktion durch die Verschreibung von Östrogen- und Progesteronersatzpräparaten erreicht. Die Verwendung von konjugierten oder natürlichen Östrogenen wird empfohlen:

• Premarin in einer Dosierung von 0,625–1,25 mg pro Tag;
• Estrophen in einer Dosierung von 2 mg pro Tag.

Vom 15. bis zum 25. Tag der zyklischen Behandlung werden ergänzend progesteronhaltige Medikamente eingesetzt:

• Medroxyprogesteronacetat 5 bis 10 mg pro Tag;
• Norethisteron 1–2 mg pro Tag.

Es ist erlaubt, kombinierte Mittel zu verschreiben, die natürliche Östrogene und Gestagene enthalten (Divina, Cycloprogynova), entsprechend dem zyklischen Schema.

Von der Einnahme synthetischer östrogenhaltiger Medikamente oder ethinylestradiolhaltiger Verhütungsmittel wird abgeraten. Beenden Sie die Einnahme von Östrogenen und Gestagenen im erwarteten Alter der Menopause (ab 50 Jahren) oder nehmen Sie weiterhin ausschließlich Östrogene ein, um Osteoporose vorzubeugen. Calcium (1000–1200 mg pro Tag) wird zum gleichen Zweck prophylaktisch eingenommen.

Eine Hormonersatztherapie bei Gonadendysgenesie geht häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen einher, wie zum Beispiel:

• Schmerzen im Brustbereich;
• Übelkeit, gesteigerter Appetit, Bauchschmerzen;
• Veränderungen der Menge des Zervixschleims;
• Ein Gefühl der Müdigkeit, allgemeine Schwäche;
• Muskelkrämpfe in den Extremitäten;
• Gewichtszunahme, Ödeme;
• Erhöhtes Thromboserisiko.

Trotz der möglichen Nebenwirkungen ist der Einsatz von Ersatzmedikamenten bei Gonadendysgenesie eine therapeutische Notwendigkeit, die von internationalen medizinischen Experten befürwortet wird. [ 5 ]

Physiotherapeutische Behandlung

Physiotherapie ist nicht die endgültige Behandlungsmethode für Gonadendysgenesie. Diese ergänzende Behandlung trägt jedoch dazu bei, das Wohlbefinden der Patienten zu verbessern und die Wirksamkeit anderer Behandlungen zu steigern.

• Akupunkturpunkte Nei-Guan, Da-Ling, Tung-Li, Meng-Men, Sony-Yiqiao.
• Aerotherapie – Luftbäder mit einer Lufttemperatur von mindestens 18 °C.
• Hydrotherapie (Übergüsse, Abreibungen, Regenschauer, Nadel-, Kontrast-, Salbeibäder).
• Balneotherapie (Kohlendioxid-, Perl-, Sauerstoff-, Radon-, Jod-Brom-Bäder).
• Endonasale Elektrophorese von Magnesium, Lithium, Brom.

Die Magnetfeldtherapie im Kragenbereich wird verschrieben, um die Durchblutung zu beschleunigen, den Druck in den Gefäßen zu normalisieren und die Funktion des Hypophysen-Hypothalamus-Systems zu verbessern. Die Verfahren werden 12-15 Tage lang täglich wiederholt.

Darüber hinaus werden Physiotherapie und Massagen verschrieben, um die Trophie und Nervenleitung zu verbessern und den Bewegungsapparat zu stärken. Es werden allgemeine Massagen, Kneten der Extremitäten und Wachstumszonen, Massagen der Kragenzone und der Wirbelsäulenmuskulatur praktiziert.

Kräuterbehandlung

Phytoöstrogene sind natürliche Substanzen, die in verschiedenen Kräutern enthalten sind und östrogene Eigenschaften besitzen. Die Hauptquellen solcher natürlichen Östrogene sind Soja und Sojaprodukte. Phytoöstrogene haben strukturelle Ähnlichkeit mit Estradiol und binden an Östrogenrezeptoren.

Eine weitere Gruppe von Substanzen, die bei Gonadendysgenesie nützlich sind, sind Phytohormone. Dies sind Bestandteile von Heilpflanzen, die keine östrogene Wirkung haben, sich aber positiv auf die Qualität des Monatszyklus auswirken. Phytohormone sind in Kräutern wie Cimicifuga, Malbrosia, Raconticin usw. enthalten. Es gibt eine Reihe von Apothekenpräparaten, deren Zusammensetzung ausschließlich aus Pflanzenbestandteilen besteht:

• Climadinon (enthält 20 mg Cimicifuga-Extrakt, zweimal täglich 1 Tablette eingenommen);
• Remens (dargestellt durch fünf Pflanzenbestandteile, zweimal täglich 30 Tropfen eingenommen);
• Mastodinon (dargestellt durch Extrakte aus Zimitsifuga, Basilikumblatt, Alpenveilchen, Bitterkraut, buntem Kasatnik und Tigerlilie und wird zweimal täglich 30 Tropfen eingenommen).

Unter den Volksheilmitteln sind folgende besonders beliebt:

• Der Aufguss aus weißer Mistel wird aus 2 Teelöffeln zerkleinertem Rohmaterial und 250 ml kochendem Wasser zubereitet. 24 Stunden lang abgedeckt ziehen lassen. Das erhaltene Mittel tagsüber, aufgeteilt in drei Portionen, nach den Mahlzeiten einnehmen.
• Die Tinktur aus Hirtentäschel wird im Verhältnis 1 Teil Pflanze zu 10 Teilen Wodka hergestellt. Das Mittel wird 14 Tage lang angewendet, dreimal täglich 35 Tropfen.
• Der Aufguss von Aralia Manchurian wird aus 1 Teelöffel zerkleinertem Pflanzenmaterial und 1 Liter kochendem Wasser zubereitet. Der Aufguss wird zehn Minuten lang infundiert, 1 Esslöffel davon bis zu fünfmal täglich.

Chirurgische Behandlung

Eine Laparoskopie wird durchgeführt, um die Gonaden sichtbar zu machen und zu entscheiden, ob eine Gonadektomie notwendig ist.

Eine Gonadektomie wird durchgeführt, wenn unreifes Gewebe in den Gonaden gefunden wird. Liegt reifes Ovarialgewebe in der lobulären ovotestikulären Gonade vor, wird eine Trennung unter Erhalt der Ovarialkomponente durchgeführt. Der technische Aspekt des chirurgischen Eingriffs wird durch die Struktur der Gonaden bestimmt. Bei Bedarf wird eine feminisierende Plastik durchgeführt.

Chirurgen müssen sich jedoch nicht immer für eine partielle Resektion der Ovotestis entscheiden, wenn die intraoperative histologische Diagnose, der Erhalt der geschlechtsspezifischen Drüsen und die Entfernung undifferenzierter Gonadenbereiche vorliegen. Die Gonadektomie wird aufgrund des erhöhten Risikos einer malignen Erkrankung der ovotestikulären Gonaden deutlich häufiger durchgeführt. Laut Statistik werden bei fast 3 % der Patienten maligne Prozesse in Form von Dysgerminomen, Seminomen und Gonadoblastomen diagnostiziert.

Verhütung

Da die Ursachen der Gonadendysgenesie noch nicht vollständig geklärt sind, gibt es bisher kein klares Präventionsschema. Eine spezifische Prävention gibt es bisher nicht. Ärzte raten zur Einhaltung der folgenden allgemeinen Regeln:

• Werdende Eltern sollten auf Alkoholkonsum, Rauchen und vor allem auf Drogen verzichten.
• Eine werdende Mutter sollte auf ihre Ernährung achten. Es ist notwendig, natürliche, frische, nahrhafte Lebensmittel ohne chemische Zusätze zu bevorzugen. Optimalerweise wird das Menü von einem Ernährungsberater angepasst.
• Es ist notwendig, ausreichend Zeit für körperliche Aktivität aufzuwenden (1–2 Stunden täglich, unter Einbeziehung aller Muskelgruppen).
• Während der Schwangerschaft ist es für Frauen wichtig, den Kontakt mit Chemikalien und Strahlung zu vermeiden. Wenn die berufliche Tätigkeit mit Risikofaktoren verbunden ist, ist ein Arbeitsplatzwechsel bereits vor der Planung einer Schwangerschaft erforderlich.
• Eine schwangere Frau sollte virale, mikrobielle und Pilzinfektionen vermeiden.
• Stressige und psycho-emotionale Situationen sollten nach Möglichkeit vermieden werden.
• Bereits in der Planungsphase einer Schwangerschaft sollten Sie einen Genetiker aufsuchen, um die Wahrscheinlichkeit fetaler Anomalien beurteilen zu lassen.

Prognose

Eine rechtzeitige Diagnose, eine umfassende Untersuchung mit anschließender ärztlicher Überwachung sowie eine umfassende Behandlung mit allen verfügbaren und empfohlenen Medikamenten ermöglichen Patienten mit Gonadendysgenesie ein nahezu erfülltes und aktives Leben ohne häusliche, psychische und soziale Probleme.

Die allgemeine Lebensprognose gilt als zufriedenstellend, wenn der Patient keine schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Missbildungen aufweist.

Das Wachstum der Patienten ist selbst bei einer Behandlung mit Wachstumshormonen oft kürzer als im Bevölkerungsdurchschnitt. Auch die Lebenserwartung kann kürzer sein, kann aber durch regelmäßige ärztliche Überwachung und vorbeugende Maßnahmen deutlich erhöht werden.

Die Qualität der Prognose wird direkt beeinflusst durch:

• Zeitpunkt des Behandlungsbeginns;
• Angemessenheit der Dosierung der Hormonersatztherapie;
• Die richtige Auswahl der Medikamente;
• Befolgung der Empfehlungen des Arztes durch die Patienten.

Bei frühzeitiger Rehabilitation können sich bei Patientinnen mit Gonadendysgenesie Gebärmutter, Brustdrüsen und Menstruation normal entwickeln. Eine natürliche, unabhängige Schwangerschaft ist selten; assistierte Reproduktionstechnologien werden empfohlen.

Verwendete Literatur

Reproduktive Endokrinologie. Ein Leitfaden für Ärzte. AV Dreval, 2014

Baseline und klinische Endokrinologie. Buch 2 - David Gardner, Dolores Schobeck