Genetische und metabolische Aspekte der Pathogenese von Osteoarthritis

Die Rolle von mechanischen Faktoren in der Pathogenese von Osteoarthritis ist unbestreitbar, aber es gibt überzeugende Daten, dass einige Formen von Osteoarthritis nach den Gesetzen von Mendel vererbt werden. Hereditäre Osteoarthropathien können unterteilt werden in:

• primäre generalisierte Osteoarthrose (PGOA),
• Kristall assoziierte Arthropathien,
• vorzeitige Osteoarthritis durch hereditäre Osteochondrodysplasie.

W. Heberden beschrieb 1803 auf der Rückenfläche der distalen Interphalangealgelenke der Bürsten "leicht verdichtete Knoten von der Größe einer kleinen Erbse". Diese Eigenschaft, so der Autor, unterscheidet Osteoarthritis von anderen Gelenkerkrankungen, einschließlich Gicht. J. Hayagarth (1805) erweiterte die klinische Beschreibung der Knoten von Geberden, wobei sie ihre häufige Assoziation mit Arthrosen anderer Lokalisationen bemerkte. Bouchard beschrieb ferner ähnliche Knoten auf der dorsalen Oberfläche der proximalen Interphalangealgelenke der Hände. Unter dem Begriff "Heberden und Bushard Knoten", teilte W. Osier "hypertrophe Arthritis" und "deformierende Arthritis" (1909). 1953 entdeckten RM Stecher und H. Hersh die Verteilung von Heberdens Knoten unter Familienmitgliedern und kamen zu dem Schluss, dass sie autosomal dominant vererbt werden. Nach der Entdeckung von RM Stecher und H. Hersh zeigten die Studien die Assoziation von Knoten von Geberden und Bushard mit degenerativen Läsionen anderer Gelenke. Basierend auf der aktuellen klinischen Untersuchung und der HLA-Typisierung schlugen JS Lawrence (1977), JS Lawrence und Coauthors (1983) das Vorliegen einer polygenen Vererbung statt eines Defekts eines einzelnen Gens vor.

Das phänotypische Spektrum der hereditären Osteoarthritis variiert stark von milden Formen, die sich klinisch erst nach dem Erreichen des späten Erwachsenenalters manifestieren, bis zu sehr schweren Formen, die sich in der Kindheit manifestieren. Traditionell wurden alle diese Formen als sekundäre Osteoarthritis klassifiziert. Es ist nun bekannt, dass für einige dieser Phänotypen ist die Mutation von Genen Gelenkknorpel ECM Makromoleküle codieren, die die Integrität der Knorpelmatrix zerstört und Chondrozyten-Proliferation und die Regulation der Genexpression. Diese Erbkrankheiten stellen eine gewisse Untergruppe der Arthrose dar, die sich von der sekundären Arthrose unterscheidet.

Unterschiede zwischen hereditärer und sekundärer Osteoarthrose (nach Williams CJ und Jimenez SA, 1999)

	Hereditäre Osteoarthritis	Sekundäre Osteoarthritis
Ätiologie	Mutation von Genen, die im Gelenkknorpel exprimiert werden	Verschiedene erbliche und erworbene Krankheiten
Pathogenese	Schäden an strukturellen oder funktionellen Komponenten des Gelenkknorpels	Sekundäre Manifestationen der Krankheit, die nicht immer nur den Gelenkknorpel betreffen
Behandlung	Mögliche Gentherapie zur Korrektur von Gendefekten	Behandlung der Grunderkrankung

Chondrodysplasie / Osteochondrodysplasie - eine Gruppe von klinisch heterogenen Erkrankungen, die durch Wachstums- und Entwicklungsanomalien des Gelenkknorpels und der Wachstumsplatte gekennzeichnet sind. Einige HD / OXD führen zu einer frühen Entwicklung von Osteoarthritis, die klinisch durch einen schweren Verlauf gekennzeichnet ist. Unter ihnen können die folgenden Krankheiten unterschieden werden:

• spondyloepiphysiale Dysplasie (SED),
• Syndrom Stickler,
• Dysplasie,
• multiple epiphysische Dysplasien (MED),
• metaphysische Chondrodysplasie (MHD),
• einige oto-spondylo-metaepiphysiale Dysplasien (OSMED).

Hereditäre Dysplasie mit frühem Auftreten von Osteoarthritis (nach Williams CJ und Jimenez SA, 1999)

Krankheit	Ort	Vererbungstyp	Das mutierte Gen	Mutationstyp
Frühe OA mit spätem Beginn der SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	VON	COL 2 A,	Substitution der Base, Insertion, Deletion
Syndrom des Sticklers (STL1)	12q13.1-q13.2	VON	COL2A1	Ersatz der Basis, Einfügung
Syndrom des Sticklers (STL2)	6r21.3	VON	COLA	Einfügen, Löschen
Stickler-Syndrom	1r21	VON	COLA	Ersetzen Sie die Basis
Wagner-Syndrom	12q13.1-q13.2	VON	COUA,	Ersetzen Sie die Basis
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Ersetzen Sie die Basis
Marshall-Syndrom	1r21	VON	COLA	Einfügen
Dysplasie Durchfall	12q13.1-q13.2	VON	COLA	Einfügen, Löschen
M3fl (EDM1)	1913.1	VON	KOMP	Ersetzen Sie die Basis
BIP (EDM 2)	1р32.2-rzz	VON	COLA	Einfügen
Mxx Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	VON	COLA	Substitution der Base, Löschung
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	VON	PTHR,	Ersetzen Sie die Basis

* In Klammern stehen die Ortssymbole; AD - autosomal-dominant; AR ist autosomal rezessiv.

Spondyloepiphysäre Dysplasie

Spondiloepifizialnye Dysplasie (DMS) umfassen eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die mit autosomal dominanter Erbgang indem abnorme Entwicklung des axialen Skeletts gekennzeichnet und schwere Veränderungen der Epiphysen der Röhrenknochen, häufig Zwergwuchses bewirkt. Oft verläuft die SED klinisch schwierig, begleitet von einer Verkürzung des Körpers und weniger Gliedmaßen.

In Formen von SED, die sich in einem späteren Alter manifestieren, ist der Phänotyp oft wenig verändert und kann klinisch erst im Jugendalter auftreten, wenn sich eine schwere Osteoarthritis entwickelt. Eine Deformation der Lendenwirbelsäule kann sich durch eine Verengung der Bandscheiben, Platipondylien und unbedeutende Kyphoskoliosen manifestieren. Auch gibt es Anomalien der Epiphysen in den peripheren Gelenken und frühe degenerative Veränderungen in ihnen. Das beständige Zeichen der Läsion der peripheren Gelenke ist die Abflachung der Gelenkflächen der Knöchel und der Kniegelenke sowie die Abflachung der Femur-Intercondylus-Furche. Häufig kommt es zu Anomalien des Femurkopfes und -halses mit der Entstehung von Osteoarthritis des Hüftgelenks, die sich in der Adoleszenz manifestiert.

Aufgrund der Tatsache , dass Kollagen Typ II - die Hauptkomponente des ECM von hyalinem Knorpel wurde vorgeschlagen , dass die Ursache für die EDS - Gen Spalte1a wird codiert,. Die erste Beschreibung einer genetischen Verbindung zwischen dem Phänotyp der Arthrose mit SED späten Manifesten verbunden ist , und Prokollagen Typ - II - Gen COL ₂ A, gilt für die Jahre 1989 und 1990 erste Mutation COL berichtete ₂ A, mit Verwandten mit Arthrose mit späten Manifesten assoziierten SED , betraf den Ersatz der Basis Arg519> Cys. Bis heute wurden vier Familien mit ähnlichen Mutationen identifiziert. Mitglieder anderer Familien mit frühem OA und leicht fließenden EDS Basensubstituierung Arg75> Cys nachgewiesen, obwohl SED-Phänotyp in Mitgliedern dieser Familie auf den Phänotyp der Familie mit dem Ersatz von Arginin zu Cystein an Position 519. Die Vertreter der Familien mit EDS nicht ähnlich ist , fanden auch andere Mutationen COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) verwendete den Begriff "type 11 kollagenopatii" zu beschreiben Erbkrankheiten primären Mutation Typ II - Prokollagen - Gen Spalte1a Knorpel.

Klassische Form des Syndroms von Stickler

Es wurde erstmals 1965 von GB Stickler und Koautoren beschrieben, die es als hereditäre Arthro-Ophthalmopathie bezeichneten. GB Stickler-Syndrom durch Läsionen des Sehorgan und schweren degenerativen Gelenkerkrankungen aus, die in der Regel in der dritten oder vierten Lebensjahrzehnt auftritt. Dies ist eine autosomal dominante Erkrankung, deren Prävalenz etwa 1 von 10.000 Neugeborenen beträgt. Das klinische Bild der Krankheit umfasst Myopie, progressive Taubheit, Gaumenspalte, Unterkieferhypoplasie (Pierre-Robin-Anomalie) und Epiphysenhypoplasie. In der neonatalen Phase, die Röntgen bei Patienten mit Syndrom zeigen Stickler erhöht Epiphyse, hauptsächlich proximalen Femur und Tibia distal. Im Verlauf des Wachstums entwickelt sich eine Dysplasie der Epiphysen, die sich in der Unregelmäßigkeit der Ossifikation der Epiphysen und der nachfolgenden degenerativen Veränderungen manifestiert.

Da COL ₂ A, wird im Gelenkknorpel und der Glaskörper des Auges exprimiert, mit der Pathologie dieses Gens Stickler Syndrom assoziert Aussehen. Allerdings hat eine Befragung von mehreren Familien mit Stickler Syndrom gezeigt , dass nicht alle Familien die Krankheit mit COL zugeordnet ist ₂ A. Diese Form der Krankheit namens Typ I Stickler Syndroms (Symbol STL1 Locus).

Das Spektrum der klinischen Manifestationen des Syndroms der Stickler variiert stark, derzeit sind mehrere Phänotypen identifiziert worden. Unter ihnen - Wagner-Syndrom, das durch die Vorherrschaft der Niederlage des Augapfels gekennzeichnet ist; OA im Wagner-Syndrom entwickelt sich nicht tatsächlich, obwohl die Mutation des COL ₂ A- Gens (Substitution der Gly67> Asp-Base) bei den Patienten aufgedeckt wird . Es bleibt unklar, warum eine solche Mutation nur die Funktion des Glaskörpers kompromittiert und den hyalinen Knorpel nicht beeinflusst.

Eine andere Form des Syndroms des Sticklers ist die sogenannte holländische Variante; Es ist durch alle klassischen Manifestationen des Syndroms bis auf die Schädigung des Sehorgans gekennzeichnet. HG Brunner et al (1994) zeigte , dass Dutch Stickler Syndrom Phänotyp mit Mutation COL Genen assoziiert, A ₂ : dominante Mutation ist eine Deletion von 54 Basen durch eine Deletion von Exon gefolgt Paaren M.Sirko-Osadsa et al (1998) berichtete , der ein anderes Familie in keinem Zusammenhang mit früheren Autoren beschrieben, mit ähnlichen Phänotyp und Genmutation COL und eine ₂ (Deletion von 27 Basenpaaren), die Daten HG Brunner et al (1994) unterstützt. Diese Variante wird als Syndrom II des Sticklers (Symbol des Locus STL1) bezeichnet.

Kürzlich wurde der dritte Lokus des Stickler-Syndroms bei Familienmitgliedern mit Glaskörper- und Netzhautpathologien gefunden, die sich phänotypisch signifikant von den Veränderungen unterscheiden, die in der "klassischen" Version des Syndroms beobachtet wurden. Vertreter dieser Familie fanden eine Mutation des Gens COL2A | (Substitution der Basen Gly97> Val). Um die Ergebnisse von AJ Richards und Co-Autoren zu bestätigen, sind natürlich neue Beschreibungen von Fällen eines solchen Phänotyps und Genotyps des Stickler-Syndroms erforderlich.

Lange wurde die Frage der nosologischen Verbindung des Marshall-Syndroms und der klassischen Version des Stickler-Syndroms diskutiert. Jetzt wird das Marshall-Syndrom als separater Phänotyp klassifiziert, hauptsächlich aufgrund einer stärkeren Deformation des Gesichtsschädels, obwohl die periphere Gelenkschädigung der des Typ-I-Syndroms ähnlich ist. Beim Marshall-Syndrom beginnt nach 30 Jahren eine Arthrose der Kniegelenke und der lumbosakralen Wirbelsäule. Ursache des Syndroms ist eine Mutation des Kollagen IX-Gens vom Typ COL _n A1.

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OSMED

Dieser Phänotyp wurde in einer niederländischen Familie beschrieben, deren Mitglieder in der Adoleszenz degenerative Gelenkveränderungen ähnlich der Osteoarthritis aufwiesen und hauptsächlich die Hüft-, Knie-, Ellenbogen- und Schultergelenke betrafen; auch gefunden markante Gesichtszüge, erhöhte Lendenlordose, erhöhte terphalangealgelenken, Schwerhörigkeit, aber keine Anomalien Sehorgan ergeben hat (Vikkula M. Et al., 1995). Die Forscher fanden eine Mutation des Gens, das für eine _2- Kette von Kollagen II Typ COL ,, A ₂ kodiert .

Dysplasie Durchfall

Es ist gekennzeichnet durch Verkürzung des Rumpfes und der Extremitäten, Abflachung des Gesichts und der Rückseite der Nase, Exophthalmus und schwere Anomalie der Gelenke. Bei Patienten mit Knin-Syndrom nehmen Gelenke, die von Geburt an häufig groß sind, im Kindes- und frühen Jugendalter zu. Sie können auch häufig Myopie, Hörverlust, Gaumenspalte, Klumpfuß erkennen; Die Mehrzahl der Patienten entwickelt früh schwere degenerative Veränderungen, insbesondere in den Knie- und Hüftgelenken. Auf den Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule wird eine Abflachung und erhebliche Verlängerung der Wirbelkörper, Platipondylien, festgestellt. Lange Röhrenknochen werden als Kurzhantel verformt, die Verknöcherung von Epiphysen wird verlangsamt. In den Gelenken der Hände sind die Epiphysen abgeflacht und Gelenkgelenke verengt. Gelenkknorpel ist weich, seine Elastizität ist reduziert; histologisch finden sich große Zysten (ein Symptom von "Schweizer Käse") darin. Die Ursache des Knyst-Syndroms ist eine Mutation des Prokollagen II-Gens des COb2A1-Typs.

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Multiple epiphysenbedingte Dysplasien (MED)

Eine heterogene Gruppe von durch abnorme Entwicklung der Wachstumsfugen der langen Röhrenknochen gekennzeichnet Krankheiten, sowie frühe (Manifeste in der Kindheit) schweren Arthrose, die sowohl axiale als auch peripheren Gelenke (in der Regel Knie, Hüften, Schultern und Gelenke der Hände) beeinflusst. Klinisch manifestieren sich MEDs durch Schmerzen und Steifheit in den Gelenken, eine Veränderung im Gang. Patienten mit DER haben auch minimale Veränderungen von der Wirbelsäule (verschiedene Grade der Abflachung der Wirbelkörper), manchmal ist die Wirbelsäule intakt. Ein geringes Wachstum von Patienten ist ebenfalls charakteristisch, obwohl sich Zwergwuchs selten entwickelt. Das Sehorgan ist nicht betroffen. DERs umfassen mehrere Varianten, beispielsweise den Phänotyp von Ferbanks und Ribbing.

MEDs werden autosomal-dominant mit unterschiedlichem Penetranzgrad vererbt. Da ein Kennzeichen DER Anomalie epiphysären Wachstumsplatte, ist vorgeschlagen worden, dass die Ursache dieser Gene defekt Dysplasie Codierung Makromolekül Knorpelwachstumsplatte ist. Es stellte sich heraus, dass mindestens drei Loci mit dem DER-Phänotyp assoziiert sind. Forschung E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht et al (1992) aus den "Übeltäter" DER-Genen ausgeschlossen Kollagene Typ II und VI, das Kernprotein von Proteoglycanen und Knorpel-Protein-Kopplung. JT Hecht et al (1993), R. Oehelmann et al (1994) fanden eine Assoziation zwischen der DEM und klinisch nahe dazu Syndrom psevdoahondroplazii und pericentromeric Region des Chromosoms 19. Nachfolgende Studien identifizierten eine Mutation des Gens, das für das oligomere Knorpelmatrixprotein (OMPC) kodiert, bei drei Patienten mit EDR (Lokussymbol EDM1). Da alle drei Mutationen in der Region des Gens aufgetreten sind, kodieren, das Calcium-bindende Domäne OMPH wahrscheinlich ist ein Kalzium-bindende Funktion dieses Proteins für eine normale Entwicklung von Knorpelwachstum Platte wesentlich ist.

MD Briggs et al (1994) berichtete über eine Familie von Holland, DER-Phänotyp , der mit dem Abschnitt des Chromosoms 1 verbunden war eines der Gene vom Typ IX Kollagen COL1A1 umfassend (EDM locus Symbol ₂ ). Es ist bemerkenswert, dass die gefundene Mutation der erste Beweis für die Rolle von Typ-IX-Kollagen war, das auf der Oberfläche von Kollagen II-Fibrillen lokalisiert ist, um die Integrität des hyalinen Knorpels aufrechtzuerhalten. M. Deere und Co-Autoren (1995) zeigten, dass der Phänotyp der Ferbanks weder mit dem EDM-Locus noch mit dem EDM _2- Locus genetisch assoziiert ist , was die Heterogenität des MED bestätigt.

Metaphysische Chondrodysplasie (MHD)

Heterogene (mehr als 150 Arten beschrieben) Gruppe von erblichen hyalinen Knorpelerkrankungen, die sich klinisch manifestieren durch frühe Osteoarthritis. MCH sind durch Veränderungen metaphysärer Knochen gekennzeichnet. Klinisch manifestieren sie sich durch geringes Wachstum, Verkürzung der Gliedmaßen, Krümmung der Beine, "Entengang". Auch Patienten mit MHD zeigen Anzeichen von Schäden an anderen Systemen (z. B. Das Immunsystem und Verdauungssystem). Beobachtete Desorganisation der Knorpelwachstumsplatte, die histologisch evident Cluster und hypertrophen Chondrozyten proliferierten, durch verdickte Septen und desorganisiert Matrix umgeben ist, und das Eindringen in Knorpel nekaltsifitsirovannogo subchondralen Knochen.

Die Syndrome von Jansen, Schmid und McCusick sind die am besten untersuchten MHD. Sie sind in Merkmalen von Skelettanomalien ähnlich, unterscheiden sich jedoch im Schweregrad (Jansen-Syndrom - McKusick-Syndrom - Schmid-Syndrom). Am häufigsten ist das Schmid-Syndrom (das Symbol des MCDS-Locus), das vom autosomal-dominanten Typ vererbt wird. Das Röntgensyndrom manifestiert sich durch Coxa vara, Verkürzung und Krümmung der Röhrenknochen, topfartige Deformation der Metaphysen (im proximalen als im distalen Femur ausgeprägter). Die ausgeprägtesten Veränderungen werden in den Wachstumsplatten der langen Röhrenknochen beobachtet.

Mindestens 17 verschiedene Mutationen des Kollagengens vom X-Typ werden bei Patienten mit Schmid-Syndrom beschrieben. Der Kollagen X-Typ wird in hypertrophierten Chondrozyten von Wachstumsplatten exprimiert und ist möglicherweise an Ossifikationsprozessen beteiligt. Somit ist die Mutation des Collagen-kodierenden X-Typs des COb2A1-Gens die wahrscheinlichste Ursache des Schmid-Syndroms.

Kinder mit Jansen-Syndrom haben Hyperkalzämie, sowie einen erhöhten Phosphatspiegel im Urin, eine Abnahme des Spiegels von Parathormon (PG) und PG-gebundenem Peptid. Mit der Anomalie der letzteren wahrscheinlich das Auftreten des Jansen-Syndroms. Im Jahr 1994 veröffentlichten AS Karaplis und Koautoren die Ergebnisse der ursprünglichen Studie. Nachdem das Gen, das für das PG-gebundene Peptid in den Stammzellen der Mausembryonen kodiert, zerstört wird, sterben die Mäuse, denen dieses Allel fehlt, unmittelbar nach der Geburt. Sie hatten eine Anomalie in der Entwicklung des subchondralen Knochens, eine Verletzung des Knorpelwachstums und eine Abnahme der Proliferation von Chondrozyten. Im Jahr 1995 berichteten E. Schipani und Co-Autoren eine heterozygote Mutation des PG-gekoppelten Peptid-Rezeptor-Gens bei einem Patienten mit Jansen-Syndrom. Die Mutation bestand darin, die Base von Gys223> Arg zu ersetzen , was zur Akkumulation von cAMP führte; Dies bedeutet, dass die Aminosäure Histidin an Position 223 eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung spielt. Später berichteten E. Schipani und Koautoren (1996) von drei weiteren Patienten mit Jansen-Syndrom, von denen zwei eine ähnliche Mutation hatten, und die dritte hatte eine Substitution TruA10> Pro .

Primäre generalisierte Osteoarthritis 

Die häufigste Form des erblichen primär generali Osteoarthritis ist Osteoarthritis (Afrika Mining Partnership), die zunächst als separates nosology JH Kellgren R. Moore und 1952, die der klinische primär generali Osteoarthritis charakteristisches Aussehen Bouchard-Knoten und Heberden, polyarticular Läsion beschrieben wurde. Primär generali Arthrose wird durch frühen Beginn der Arthrose und schnelle Manifestation seiner Progression aus. Röntgenologisch primär generali Osteoarthritis unterscheidet sich nicht von nichterbliche Osteoarthritis. Trotz der Tatsache, dass die Frage nach der Ätiopathogenese primär generali Arthrose noch diskutiert wird, haben Studien eine wichtige Rolle der genetischen Prädisposition für das Auftreten und Fortschreiten der primär generali Arthrose unter Beweis gestellt.

So, JH Kellgren et al (1963) gefunden Busharai Heberden-Knoten in 36% der männlichen Verwandten, und 49% der weiblichen Verwandten, während die Zahlen waren jeweils 17 und 26% in der allgemeinen Bevölkerung. Bei Personen mit primärer generalisierter Osteoarthrose werden der HLA A1B8-Haplotyp und die MZ-Isoform von a1-Antitrypsin häufiger nachgewiesen. In einer klassischen Studie von Zwillingen TD Spector und Kollegen (1996) durchgeführt Röntgen des Knies und die Gelenke der Hände in 130 Einzel- und 120 zweieiigen Zwilling Weibchen für die Anwesenheit der Veränderungen charakteristisch für Arthrose. Es zeigte sich, dass Konkordanz durch Röntgenaufnahmen nachgewiesener Osteoarthritis alle Seiten bei eineiigen Zwillingen verglichen 2-fach höher war gefunden mit zweieiigen und genetischen Faktoren, die von 40 bis 70% reichten bei. Die Studie knotige Osteoarthritis durchgeführt GD Wright et al (1997) zeigte, frühen Beginn der Erkrankung, die Schwere und die hohen negativer Korrelation zwischen dem Alter bei Beginn der Krankheit im Alter von Patienten und deren Eltern der Empfängnis.

Unter den Kristall-assoziierten Arthropathien hat die Ablagerung von Kristallen von Harnsäure und Calcium enthaltenden Kristallen in der Gelenkhöhle eine Familienprädisposition.

Hereditäre Kristall-assoziierte Arthropathie (nach Williams, C. J. And Jimenez SA, 1999)

Krankheit	Ort	Vererbungstyp	Das mutierte Gen	Mutationstyp
Gicht (HPRT) *	Xq27	Assoziiert mit dem X-Chromosom	HPRT1	Substitution der Base, Löschung
Gicht (PRPS)	Xq22-q24	Assoziiert mit dem X-Chromosom	PRPS1	Ersetzen Sie die Basis
Primäre Pyrophosphat-Arthropathie (CCAL1)	5r15.1-r15.2	VON	?	?
Pyrophosphat-Arthropathie assoziiert mit dem frühen Auftreten von 0A (CCAL2)	8q	VON	?	?

* In Klammern stehen die Ortssymbole; AD ist autosomal dominant.

Im Jahr 1958 präsentierte D. Zintann S. Sitaj klinische Beschreibungen der Pathologie, die sie bei 27 Patienten "Chondrokalzinose" nannten. Die meisten Patienten gehörten zu fünf Familien, die auf eine erbliche Komponente in der Ätiopathogenese der Erkrankung hinwiesen. Später berichteten D. McCarty und JL Hollander (1961) über zwei Patienten, die Gicht mit der Ablagerung von nicht-permanenten Kristallen in der Gelenkhöhle vermuteten. Die Röntgenuntersuchung ergab eine abnorme Verkalkung des Hyalinknorpels vieler Gelenke.

Röntgenologisch Krankheit Pyrophosphat Dihydrat Kristallabscheidung von Pyrophosphat Arthropathie Calcium oder ähnelt sporadischen OA, jedoch wirkt sich oft die Gelenke, ist nicht typisch für konventionelle Formen osteoartrozaa (z.B. Metacarpophalangeal, navicular Strahl, Patella-femorale Knieabteilung). Wenn oft Pyrophosphat Arthropathie subchondralen Knochenzysten gebildet. Obwohl in den meisten Fällen vor der Manifestation der sekundären Osteoarthrose, eine Krankheit, bei einigen Personen auftreten Chondrokalzinose als idiopathische Arthrose beginnen, die durch Störungen des Stoffwechsels begleitet wird (Hämochromatose, Hyperparathyreoidismus, gipomagnezemiya et al.).

Höchstwahrscheinlich ECM die strukturellen Veränderungen des Gelenkknorpels Ablagerung von Kristallen des Dihydrats Calciumpyrophosphat induzieren. A.O. Bjelle (1972, 1981) in der mittleren Zone der Gelenkknorpels Matrix Familie aus Schweden mit Pyrophosphat Arthropathie Abnahme des Kollagengehalt und die Fragmentierung von Kollagenfasern gefunden. Da diese Seiten Kristalle nicht enthalten, schlugen die Autoren vor, dass die beschriebene Matrix Anomalie auf die Entwicklung ihrer Ablagerung und degenerative Veränderungen in den Gelenken prädisponieren. Basierend auf der Untersuchung der sporadischen Fälle von Pyrophosphat Arthropathie K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) festgestellt , dass die Ursache Chondrokalzinose eine Mutation von Genen ist Proteine der ECM kodiert. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) eine heterozygote Mutation COL gefunden ₂ A, ( als Ersatz für Basen Argl5> Cys) Mitglieder einer großen Familie mit einem klinischen Phänotyp einer schweren Arthrose mit ankilozirovaniya, spondiloepifizialnoy Dysplasie late onset und Chondrokalzinose hyaline und Faser Knorpel. Es stellte sich jedoch heraus, dass die Mitglieder dieser Familie sekundäre Chondrokalzinose in Bezug auf OA hatten.

Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Bildung von Kristallen durch die anorganischen Komponenten der ECM gefördert wird. Zum Beispiel verursacht Hypomagnesiämie die Entwicklung von Chondrokalzinose durch Inhibierung des Pyrophosphatase-Enzyms, was wiederum die Auflösung der Kristalle reduziert. In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Pyrophosphat-Arthropathie wurde ein erhöhter Gehalt an anorganischen Phosphaten nachgewiesen. Diese und andere Beobachtungen lassen vermuten, dass bei Patienten mit Pyrophosphat-Arthropathie eine lokale Störung des Metabolismus von Pyrophosphaten vorliegt. Das Enzym der Nucleosidtriphosphat-Pyrophosphohydrolase, das wahrscheinlich an der Bildung von Pyrophosphatkristallen in der Zone ihrer Ablagerung in der ECM beteiligt ist, wird beschrieben. In sporadischen Fällen von Pyrophosphat-Arthropathie wurde ein erhöhter Gehalt dieses Enzyms gefunden, jedoch wurde in Familienformen der Krankheit eine solche Anomalie nicht beobachtet (Ryan LM et al., 1986). Wenn jedoch kultivierte Fibroblasten und Lymphoblasten von Patienten mit Arthropathie familial Pyrophosphat erhöhten Mengen an anorganischem Phosphat nachgewiesen, die ebenfalls die Hypothese über die Rolle der lokalen Stoffwechselstörungen Pyrophosphate in der Pathogenese der Erkrankung unterstützt.

In den letzten Jahren wurden Versuche unternommen , um die Gene zu bestimmen, „schuldig“ bei der Entstehung von familiären Fällen Pyrophosphat Arthropathie. Also, in dem die Analyse des genetischen Materials von Mitgliedern einer großen Familie mit Pyrophosphat Arthropathie (Maine, USA) erhält, Chondrokalzinose nach schwerer schnell fortschreitender Arthrose nedisplasticheskomu entwickelt, ausschließt die Verbindung mit dem Krankheitslocus COL ₂. Allerdings fanden die Autoren dieser Studie eine Assoziation zwischen dem untersuchten Phänotyp Pyrophosphat Arthropathie und locus, befand sich auf dem langen Arm von Chromosom 8 (locus Symbol SSAL). AG Hughes et al (1995) eine Assoziation zwischen dem Phänotyp des primären Chondrokalzinose in der Familie aus dem Vereinigten Königreich und locus CCAL1 ,, die auf dem kurzen Arm des Chromosoms 5 im Bereich 5r15 lokalisiert ist. Abgelegt von CJ Williams et al (1996), CCAL1 Locus in Familienmitgliedern aus Argentinien mit Pyrophosphat Arthropathie mehr lokalisierten proximal als im vorherigen Fall - in 5r15.1 Region. Ein ähnlicher Genotyp wurde bei Familienmitgliedern aus Frankreich gefunden.

Somit zeigen die Daten der beschriebenen Studien, dass die Familienform der Pyrophosphat-Arthropathie eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung ist, die durch Mutationen von mindestens drei verschiedenen Genen verursacht wird.