Ursachen und Pathogenese der polyzystischen Ovarien

Ursache und Pathogenese des polyzystischen Ovarialsyndroms sind unbekannt. Die frühere Annahme, dass die Tunica-albuginea-Sklerose, die den Eisprung verhindert, eine führende Rolle in der Pathogenese spielt, wurde verworfen, da sich gezeigt hat, dass ihre Schwere ein androgenabhängiges Symptom ist.

Eine der wichtigsten pathogenetischen Verbindungen des polyzystischen Ovarialsyndroms, die das klinische Bild der Krankheit weitgehend bestimmt, ist der Hyperandrogenismus der ovariellen Genese, der mit einer Verletzung der gonadotropen Funktion verbunden ist. Frühe Studien über den Androgenspiegel, genauer gesagt ihre Metaboliten in Form von Gesamt- und Fraktions-17-Ketosteroiden (17-KS), zeigten ihre signifikante Ausbreitung beim polyzystischen Ovarialsyndrom, von normalen Werten bis zu mäßig erhöhten. Die direkte Bestimmung von Androgenen im Blut (Testosteron - T, Androstendion - A) mit der radioimmunologischen Methode zeigte ihren konstanten und zuverlässigen Anstieg.

In den 1960er Jahren untersuchten zahlreiche Forscher die Steroidogenese im Eierstockgewebe in vitro. Bei der Inkubation von Eierstockabschnitten polyzystischer Ovarien mit markiertem A entdeckten V. B. Mahesh und R. B. Greenblatt eine übermäßige Anreicherung von Dehydropyandrosteron (DHEA). Nach Zugabe von A zum Inkubat wurde es schnell in Östrogene umgewandelt, und nach Zugabe von Choriongonadotropin stieg der DHEA-Spiegel.

GF Erickson hat gezeigt, dass sowohl in polyzystischen als auch in normalen Eierstöcken eine übermäßige Produktion von Testosteron (T) und Androgenen (A) in kleinen, reifenden Follikeln stattfindet, die einen Durchmesser von weniger als 6 mm erreicht haben, da in diesen Follikeln die Granulosazellen noch nicht ausgereift sind und sich keine Aromataseaktivität gezeigt hat. Laut Falks Zweizelltheorie werden Östrogene in zwei Stufen in zwei Zellgruppen synthetisiert: In der Theca interna folliculi erfolgt die Synthese hauptsächlich bis zur Testosteron- und A-Ebene, und ihre Aromatisierung zu Östrogenen (E2 und E1) erfolgt in der Granulosa. Laut GF Erickson et al. haben Granulosazellen in großen Follikeln gesunder Frauen und Frauen mit polyzystischen Eierstöcken die gleiche Aromataseaktivität und aromatisieren T und A in gleichen Mengen zu E2 und E1. Die Aromataseaktivität der Granulosazellen wird durch das hypophysäre FSH kontrolliert. Darüber hinaus zeigten K. Savard und BF Rice, dass Testosteron sowohl in gesunden als auch in polyzystischen Eierstöcken ein einzigartiges Produkt des Stromas ist und dass bei seiner Hyperplasie infolge einer Überstimulation durch das luteinisierende Hormon der Testosteronüberschuss im Blut durchaus verständlich ist. Eine zusätzliche Androgenquelle im weiblichen Körper kann der periphere Stoffwechsel sein.

Die meisten Forscher stellen beim polyzystischen Ovarialsyndrom erhöhte Spiegel des luteinisierenden Hormons, das Fehlen seines ovulatorischen Peaks sowie normale oder erniedrigte FSH-Spiegel fest. In diesem Fall ist das LH/FSH-Verhältnis immer in Richtung eines Überwiegens des luteinisierenden Hormons gestört. Die Störung der gonadotropen Regulierung ist nicht auf die Ebene des Hypothalamus-Hypophysen-Systems beschränkt. AD Dobracheva entdeckte eine Störung der intraovariellen Interaktion des luteinisierenden Hormons mit dem Rezeptor, d. h. im ersten Stadium der gonadotropen Regulierung. Es wurde eine Korrelation zwischen dem ovariellen T-Spiegel und den Merkmalen der Bindung des markierten luteinisierenden Hormons im interstitiellen Gewebe der Eierstöcke festgestellt. Erhöhte LH-Spiegel müssen jedoch nicht mit primären Hypothalamusstörungen verbunden sein, sondern werden durch primären Hyperandrogenismus verursacht.

Somit ist es nicht der Hyperandrogenismus selbst, der zu einem Anstieg des luteinisierenden Hormonspiegels führt, sondern ein Überschuss an E2, der durch den peripheren Stoffwechsel (insbesondere im Fettgewebe) von Androgenen zu Östrogenen (A-E1) entsteht. Östron (E1) sensibilisiert die Hypophyse für LH-RH, was zu einer erhöhten Sekretion des luteinisierenden Hormons führt.

Der ovulatorische Höhepunkt des letzteren fehlt. Die Sensibilisierung der Hypophyse gegenüber LH-RH wird durch einen Test mit 100 µg luteinisierendem Hormon intravenös bestätigt, der eine hypererge Reaktion des luteinisierenden Hormons, jedoch nicht des FSH, zeigt. Hohe Konzentrationen des luteinisierenden Hormons verursachen eine Hyperplasie des ovariellen Stromas, was zu einer erhöhten Synthese ovarieller Androgene führt. Darüber hinaus ist die Theca interna folliculi bei Anovulation und unzureichender Reife der Granulosazellen ebenfalls eine Androgenquelle.

Der Mechanismus könnte in der präpubertären Phase, der Adrenarche, eingeleitet werden, wenn es unabhängig von der ACTH-Sekretion zu einem Anstieg der Nebennierenandrogene kommt, da zu diesem Zeitpunkt kein paralleler Anstieg der Cortisolsekretion stattfindet. Erhöhte Androgenspiegel können zu einer erhöhten estraglandulären Östrogenproduktion führen, was wiederum einen Anstieg von LH/FSH zur Folge hat. Die androgene Basis dieses Syndroms verlagert sich dann von der Nebenniere in die Eierstöcke.

Die Rolle der Nebennieren in der Pathogenese des polyzystischen Ovarialsyndroms beschränkt sich nicht nur auf die Adrenarche-Phase. Zahlreiche Versuche, den Beitrag von Androgenen durch Nebennieren und Eierstöcke mittels Suppressions- und Stimulationstests sowie selektiver Katheterisierung der Eierstock- und Nebennierenvenen eindeutig zu differenzieren, blieben erfolglos. Etwa 20 % der Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom weisen eine erhöhte 17-KS-Ausscheidung auf. Es sollte jedoch betont werden, dass dieser Indikator hauptsächlich den DHEA- und A-Gehalt und nicht den Testosterongehalt widerspiegelt.

DHEA und sein Sulfat sind die wichtigsten Nebennierenandrogene. Ihre Unterdrückung durch Dexamethason bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom weist auf eine adrenale Genese des Hyperandrogenismus hin. Die Spiegel von T (Testosteron), A und 17-OH-Progesteron werden durch Dexamethason schwach unterdrückt, was auf ihren ovariellen Ursprung hinweist. Diese Studien legen nahe, belegen aber nicht genau, dass der Hyperandrogenismus bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom gemischt ist – nebennieren- und ovariell. Bei einigen Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom wurde eine Nebennierenhyperplasie festgestellt. ML Leventhal weist darauf hin, dass eine signifikante Sekretion von Androgenen durch polyzystische Ovarien zu einer teilweisen Blockade des Lip-Hydroxylase-Enzymsystems bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom führen kann. Diese Befunde basieren auf einem stärkeren Anstieg von Dehydroepiandrosteron (DHEA), 17-Pregnenolon, Progesteron und 17-OH-Progesteron bei Patientinnen mit diesem Syndrom als Reaktion auf eine anhaltende ACTH-Stimulation. Viele Autoren kommen zu dem Schluss, dass beim polyzystischen Ovarialsyndrom ein kombinierter Hyperandrogenismus – ovariell und adrenal – auftritt.

Ein weiteres wichtiges pathogenetisches Glied bei der Virilisierung der Frau ist eine Veränderung der Androgenbindung durch Testosteron-Östradiol-bindendes Globulin (TEBG). Hormone werden in gebundener Form von ihrer Quelle zu ihrem Bestimmungsort transportiert. TEBG wird in der Leber synthetisiert, sein relatives Molekulargewicht beträgt etwa 100.000. Die höchste Bindungskapazität von TEBG wurde für DNT festgestellt (dreimal höher als für T und neunmal höher als für E2). A und DHEA binden nicht an TEBG. Die Konzentration von Testosteron-Östradiol-bindendem Globulin im Plasma erwachsener Frauen ist doppelt so hoch wie bei Männern. Dieser Unterschied ist darauf zurückzuführen, dass seine Produktion durch Östrogene stimuliert und durch Androgene unterdrückt wird. Daher haben Frauen mit Hyperandrogenismus eine niedrigere TEBG-Konzentration als gesunde Frauen. Der Grad der biologischen Aktivität von Androgenen wird durch den Gehalt an freien Steroiden bestimmt (an TEBG gebundene Steroide sind biologisch inaktiv).

Es ist zu beachten, dass ein Überschuss an Glukokortikoiden, ein Überschuss an STH und ein Mangel an Schilddrüsenhormonen ebenfalls zu einer Verringerung der Konzentration dieses Globulins führen.

Schilddrüsenhormone sind neben E2 die einzigen Hormone, die die Produktion von TESG stimulieren.

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Patientinnen mit polyzystischen Ovarien in 20-60 % der Fälle eine Hyperprolaktinämie aufweisen, was auf dopaminerge Anomalien im Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialsystem hindeutet. Es besteht die Meinung, dass hohe Prolaktinspiegel den adrenalen Hyperandrogenismus verstärken können. M. E. Quigley stellte nach der Gabe von Dopamin (DA) einen starken Abfall erhöhter LH-Spiegel fest, d. h. bei Patientinnen mit polyzystischen Ovarien wurde eine erhöhte Empfindlichkeit des luteinisierenden Hormons gegenüber der hemmenden Wirkung von DA festgestellt. Die erhaltenen Daten deuten darauf hin, dass ein Anstieg des LH-Spiegels mit einer geringeren endogenen dopaminergen Wirkung auf die Sekretion des luteinisierenden Hormons bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom verbunden sein kann. Neuere Studien haben gezeigt, dass eine übermäßige Produktion von Beta-Endorphin eine Rolle bei der Pathogenese des polyzystischen Ovarialsyndroms spielen kann, insbesondere beim Vorliegen der Trias: Amenorrhoe – Fettleibigkeit – Hyperandrogenismus.

Wie SS C. Yen betonte, gab es Berichte, dass sich das Syndrom als dominant vererbte Erkrankung manifestieren könnte, die mit dem X-Chromosom verknüpft ist. Bei einigen Patienten wurde das Verschwinden des langen Arms des X-Chromosoms (Mosaikismus) beobachtet. Die meisten Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom haben jedoch einen normalen Karyotyp von 46/XX.

Von besonderem Interesse ist die Untergruppe der Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom in Familien mit ovarieller Hyperthekose (Thekomatose), die klinisch oft schwer vom polyzystischen Ovarialsyndrom zu unterscheiden ist. Familiäre Formen dieser Erkrankung weisen auf genetische Störungen hin. Gleichzeitig wurde in den letzten Jahren die Rolle von Insulin in der Pathogenese der Thekomatose identifiziert. RL Barbieri zeigte, dass ein enger Zusammenhang zwischen Hyperandrogenismus und Hyperinsulinämie besteht. Insulin könnte an der ovariellen Steroidogenese beim Menschen beteiligt sein. In Inkubationen des Ovarialstromas gesunder Frauen wirkten LH und Insulin als Agonisten und stimulierten die Produktion von A und T.

Pathologische Anatomie. Bei den meisten Frauen mit Stein-Leventhal-Syndrom behalten die Eierstöcke ihre normale eiförmige Form. Nur bei wenigen Patientinnen nehmen sie eine ungewöhnliche „wurstförmige“ Gestalt an. Sie sind größer als die Eierstöcke gesunder Frauen gleichen Alters: Bei Frauen unter 30 Jahren ist das Eierstockvolumen um das 1,5- bis 3-fache, bei Patientinnen über diesem Alter um das 4- bis 10-fache vergrößert. Die größten Eierstöcke befinden sich bei Frauen mit stromaler Ovarialthekomatose. Die Vergrößerung ist beidseitig, symmetrisch, selten einseitig oder asymmetrisch. Bei wenigen Patientinnen überschreiten die Eierstöcke die Normgröße nicht. Ihre Oberfläche ist glatt, perlmuttartig, oft mit einem ausgeprägten Gefäßmuster. Diese Eierstöcke zeichnen sich durch ihre ungewöhnliche Dichte aus. Der Schnitt zeigt eine variable Anzahl zystisch veränderter Follikel mit einem Durchmesser von 0,2 bis 1 cm. Bei der stromalen Ovarialthekomatose sind die zystisch veränderten Follikel klein, zahlreich und kettenförmig unter der Kapsel angeordnet. Ihr Hohlraum ist mit transparentem, manchmal hämorrhagischem Inhalt gefüllt. Die Rinde ist erweitert. Ihre tiefsten Schichten sind gelblich. In anderen Fällen des polyzystischen Ovarialsyndroms ist das Eierstockgewebe weiß marmoriert.

Histologisch sind eine Verdickung und Sklerose der Proteinhülle und des oberflächlichen Teils der Rinde charakteristisch. Die Dicke der Kapsel kann 500–600 nm erreichen, was 10- bis 15-mal größer als normal ist. In der Rinde ist in den meisten Fällen die für das Alter charakteristische Anzahl an Primordialfollikeln erhalten. Es kommen auch Follikel in verschiedenen Reifungsstadien vor. Antralfollikel sind am häufigsten von zystischer Atresie betroffen. Einige reifende Follikel, wie zystisch veränderte, durchlaufen ebenfalls eine Phase der fibrösen Atresie, jedoch seltener als bei gesunden Frauen. Die Mehrheit der zystisch atretischen Follikel bleibt bestehen. Dadurch unterscheiden sich die Eierstöcke von Patientinnen mit Stein-Leventhal-Syndrom hauptsächlich von den Eierstöcken gesunder Frauen und von polyzystischen Eierstöcken anderer Ätiologie. Das Fortbestehen zystischer Follikel führt neben einer Hypertrophie der Rinde und einer Verdickung der Proteinhülle zu einer Zunahme von Masse und Größe der Ovarien. Zystische Follikel unterscheiden sich in Größe und morphologischen Merkmalen ihrer inneren Hülle (Theca externa). Bei mehr als der Hälfte der Patienten, einschließlich derjenigen mit stromaler Thekomatose, haben einige der zystischen Follikel eine ungenügend differenzierte Theca interna, die aus fibroblastenartigen Zellen besteht, die den Zellen der äußeren Hülle (Theca externa) des Follikels ähneln. Im Unterschied zu diesen sind sie jedoch etwas vergrößert und deutlicher abgegrenzt. Im Gegensatz zu den Zellen der äußeren Hülle stehen diese Zellen mit ihrer Längsachse senkrecht zur Follikelhöhle. Unter ihnen befinden sich einige hypertrophierte epitheloide Thekalzellen.

Eine andere Art von innerer Hülle ist intakt, wie bei reifen Follikeln, die aus 3-6, manchmal 6-8 Reihen rund-polygonaler Thekalzellen bestehen. Zystische Follikel mit dieser Art von innerer Hülle finden sich am häufigsten bei Patienten mit Hyperandrogenismus adrenalen Ursprungs, obwohl sie bei allen Patienten in unterschiedlicher Menge vorhanden sind.

Bei einer zystischen Atresie verkümmert die innere Theka häufig und wird entweder durch hyalinisiertes Bindegewebe oder durch Zellen des umgebenden Ovarialstromas ersetzt. Solche Follikel finden sich bei allen Patientinnen in unterschiedlicher Menge. Eine ausgeprägte Hyperplasie der inneren Auskleidung zystischer Follikel, die deren Hypertrophie verursacht, tritt nur bei Patientinnen mit stromaler Thekomatose der Ovarien auf. Diese innere Theka besteht aus 6-8-12 Reihen großer Epitheloidzellen mit hellem, schaumigem Zytoplasma und großen Kernen. Diese Zellen sind in Säulen angeordnet, die den Säulen der faszikulären Zona der Nebennierenrinde ähneln. In Ovarien mit stromaler Thekomatose bleibt die hypertrophierte innere Theka auch bei fibröser Follikelatresie bestehen.

Eine frühe Atresie der reifenden Follikel ist der Grund für das Fehlen derjenigen, die für den Eisprung bereit sind. Infolgedessen sind Gelbkörper und Corpora alba äußerst selten. Kommt es jedoch zu einem spontanen Eisprung, bildet sich ein Gelbkörper, dessen Rückentwicklung langsamer erfolgt als bei gesunden Frauen. Gelbkörper, die eine unvollständige Rückbildung durchlaufen haben, bleiben häufig lange bestehen, ebenso wie Corpora alba. Die Anwendung von Clomifen, Gonadotropinen, Steroiden und anderen Medikamenten zur Behandlung des Stein-Leventhal-Syndroms und zur Stimulation des Eisprungs geht oft mit mehreren Eisprüngen und der Bildung von Gelbkörperzysten einher. Daher wurden in den letzten Jahren im resezierten Ovarialgewebe von Patientinnen mit Stein-Leventhal-Syndrom (polyzystische Ovarien) recht häufig Gelbkörper und/oder Gelbkörperzysten gefunden. In diesem Fall stört die verdickte und verödete Proteinhülle den Eisprung nicht.

Das interstitielle Gewebe der Ovarialrinde ist beim Stein-Leventhal-Syndrom (polyzystische Ovarien) massiver als in den Ovarien gesunder Frauen. Proliferative Veränderungen, die seine übermäßige Entwicklung verursachen, treten anscheinend in den frühen Stadien der Krankheit auf. Nur in Ovarien mit stromaler Thekomatose kommt es zu einer ständig erhöhten Proliferation von Interstitiumzellen, was zu nodulärer oder diffuser kortikaler Stromahyperplasie führt. Dies ist die Ursache für eine signifikante Vergrößerung der Ovarien bei Patientinnen mit stromaler Thekomatose. Außerdem zeigen sie eine Umwandlung von Interstitiumzellen in Epithelzellen, ähnlich den Thekalzellen, und eine Ansammlung von Lipiden in ihrem Zytoplasma, darunter Cholesterin in freier und gebundener Form. Solche polygonalen Zellen mit unterschiedlich stark vakuolisiertem Zytoplasma sind einzeln oder in Nestern zwischen den spindelförmigen Zellen des Interstitiums verstreut und bilden Thekomatoseherde unterschiedlicher Größe. Der Überfluss an zytoplasmatischen Lipiden verursacht die gelbliche Farbe der komatösen Bereiche.

Auch das Interstitium unterliegt atrophischen und sklerotischen Veränderungen, die überwiegend fokaler Natur sind.

Bei der zystischen Atresie degeneriert und exfoliert das Follikelepithel, wodurch die Mehrzahl dieser Follikel die Granulosaschicht verliert. Eine Ausnahme bilden zystische Follikel mit unzureichend differenzierter innerer Membran: Sie behalten immer bis zu 2-3 Reihen Follikelzellen.

Nach histochemischen Untersuchungen von M. E. Bronstein et al. (1967, 1968) finden sich in den Eierstöcken von Patientinnen mit Stein-Leventhal-Syndrom dieselben Enzyme, die die Biosynthese von Steroiden gewährleisten, wie in den Eierstöcken gesunder Frauen, nämlich 3-Beta-Oxysteroid-Dehydrogenase, NAD- und NADP-Tetrazoliumreduktasen, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, Alkyldehydrogenase usw. Ihre Aktivität ist durchaus vergleichbar mit der Aktivität der entsprechenden Enzyme in den Eierstöcken gesunder Frauen.

Die beim Stein-Leventhal-Syndrom (polyzystische Ovarien) beobachtete Hyperproduktion von Androgenen ovariellen Ursprungs ist primär auf das Vorhandensein eines Überschusses androgenproduzierender Zellen in den Ovarien aufgrund ihrer Persistenz bei zystischer und fibröser Follikelatresie zurückzuführen. Stromale Thekalzellen von Komaherden tragen maßgeblich zur Hyperproduktion von Androgenen im Ovarialgewebe bei, was auch immunhistochemisch nachgewiesen wurde. Sklerotische Veränderungen in den Ovarien von Patientinnen mit Stein-Leventhal-Syndrom (Sklerose der Tunica albuginea, des Interstitiums, der Gefäßwände) sind sekundär. Sie werden, wie die varikösen Manifestationen der Krankheit, durch Hyperandrogenismus verursacht und sind dessen Manifestation.