Behandlung von Osteoarthritis: Chondroprotektoren

Glucosaminsulfat

Als natürlicher Bestandteil des Gelenkknorpels wurde Glucosaminsulfat (ein sulfatiertes Derivat des natürlichen Aminomonosaccharids Glucosamin) vor über 20 Jahren erstmals zur Stimulierung von Reparaturprozessen bei Patienten mit Osteoarthritis eingesetzt. Glucosaminsulfat weist bei oraler Einnahme eine gute Bioverfügbarkeit und ein für Osteoarthritis günstiges pharmakokinetisches Profil auf, einschließlich der Affinität zum Gelenkknorpel. Unter In-vivo-Bedingungen wird Glucosamin von Chondrozyten in Gegenwart von Glutamin aus Glucose synthetisiert. Glucosamin wird anschließend von Chondrozyten zur Synthese von Glykosaminoglykanen und Proteoglykanen verwendet.

Glucosamin spielt eine wichtige Rolle bei den biochemischen Prozessen im Gelenkknorpel, da es die Polysaccharidketten der wichtigsten Glykosaminoglykane der Synovialflüssigkeit und der Knorpelmatrix bildet.

Pharmakodynamische Wirkungen von Glucosaminsulfat

Aktion	Forschungsdaten
Anabole	Glucosamin ist ein essentielles Substrat für die Synthese von Glykosaminoglykanen und Proteoglykanen (Vidal at Plana RR et al. 1978) Stimuliert die Synthese von Proteoglykanen durch menschliche Chondrozytenkulturen (Bassleer C. et al., 1998) erhöht die Expression von Proteoglykan-Genen in menschlichen Chondrozyten (Piperno M. et al., 2000)
Antikatabol	Hemmt die Wirkung katabolischer Enzyme wie Stromelysin, Kollagenase, Phospholipase A 2 und Aggrekinase (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Fördert die Adhäsion von Chondrozyten an Fibronektin (Piperno M. et al., 1998)
Entzündungshemmend	Hemmt die Bildung von Superoxidradikalen (Setnikar I. et al., 1991) Hemmt die Aktivität lysosomaler Enzyme (Setnikar I. et al., 1991) Hemmt die induzierte MO-Synthese (Shikman AR et al., 1999) Reduziert den IL-1R-Spiegel in der Synovialflüssigkeit (Pelletier JP et al., 1999) Hemmt nicht die Prostaglandinsynthese (Setnikar I. et al., 1991)

In einer kontrollierten Studie stellten W. Noack et al. (1994) fest, dass die Wirksamkeit einer vierwöchigen Behandlung mit Glucosaminsulfat in einer Dosis von 1500 mg/Tag (n=126) die eines Placebos (n=126) signifikant übertraf. Die Wirkung der Behandlung zeigte sich nach zwei Wochen Therapie, und die Arthrosesymptome ließen zwei Wochen lang weiter nach. Die Anzahl der Nebenwirkungen in der Hauptgruppe unterschied sich statistisch nicht von der in der Placebogruppe.

H. Muller-Fasbender et al. (1994) stellten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie fest, dass die Wirksamkeit einer vierwöchigen Therapie mit Glucosaminsulfat in einer Dosis von 1500 mg/Tag (n=100) bei Patienten mit Kniearthrose der von Ibuprofen in einer Dosis von 1200 mg/Tag (n=99) entsprach. Glucosaminsulfat war Ibuprofen hinsichtlich der Geschwindigkeit des Wirkungseintritts (2 Wochen nach Therapiebeginn) unterlegen, hinsichtlich der Sicherheit jedoch deutlich überlegen (6 % Nebenwirkungen in der Glucosaminsulfatgruppe und 35 % in der Ibuprofengruppe; p<0,001). Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch wurde bei 1 % der Patienten mit Glucosaminsulfat und bei 7 % der mit Ibuprofen behandelten Patienten verzeichnet (p=0,035).

Auch die sechswöchige Behandlung von Patienten mit Arthrose der Kniegelenke durch intramuskuläre Gabe des Medikaments (n ⁵ = 79, 400 mg 2-mal wöchentlich) erwies sich laut einer randomisierten Doppelblindstudie als wirksamer als Placebo (n = 76).

Ziel der Studie von GX Qui et al. (1998) war es, die Wirkung von Glucosaminsulfat und Ibuprofen auf die Symptome von Kniearthrose zu vergleichen. 88 Patienten erhielten vier Wochen lang 1500 mg Glucosaminsulfat pro Tag und 90 Patienten 1200 mg Ibuprofen pro Tag. Nach Behandlungsende folgte eine zweiwöchige Beobachtungsphase. Die Autoren stellten fest, dass die Wirksamkeit von Glucosaminsulfat der von Ibuprofen entsprach und die Wirkung auch zwei Wochen nach Behandlungsende anhielt.

JY Reginster et al. (2001) untersuchten die Wirkung von Glucosaminsulfat in einer Dosis von 1500 mg/Tag (n=106) auf die Progression struktureller Gelenkveränderungen und Arthrosesymptome bei Patienten mit Gonarthrose im Vergleich zu Placebo (n=106) nach dreijähriger Behandlung. In der Placebogruppe wurde eine Progression der Gelenkspaltverengung mit einer durchschnittlichen Rate von 0,1 mm pro Jahr beobachtet, während bei mit Glucosaminsulfat behandelten Patienten keine Progression der Gelenkspaltverengung festgestellt wurde. Somit war nach dreijähriger Therapie die durchschnittliche und minimale Gelenkspalthöhe bei Patienten, die Glucosaminsulfat erhielten, signifikant höher als in der Placebogruppe (p=0,043 bzw. p=0,003).

Im Durchschnitt wurden in kurzfristig kontrollierten klinischen Studien in 15 % der Fälle Nebenwirkungen während der Behandlung mit Glucosaminsulfat beobachtet; Nebenwirkungen wurden in Placebogruppen mit ungefähr der gleichen Häufigkeit festgestellt. Nebenwirkungen der Glucosaminsulfattherapie waren in der Regel vorübergehend, mild und äußerten sich in Unwohlsein und Magenschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen (juckender Hautausschlag, Erythem) waren selten und sehr selten - Kopfschmerzen, Sehstörungen, Haarausfall.

Chondroitinsulfat

Chondroitinsulfat ist ein Glykosaminoglykan, das in der extrazellulären Matrix des Gelenkknorpels vorkommt. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass es bei oraler Einnahme gut resorbiert wird und in hohen Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit vorkommt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Chondroitinsulfat entzündungshemmend wirkt, hauptsächlich auf die zelluläre Komponente der Entzündung, die Synthese von Hyaluronsäure und Proteoglykanen stimuliert und die Wirkung proteolytischer Enzyme hemmt.

V. Mazieres et al. (1996) untersuchten in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Chondroitinsulfat bei 120 Patienten mit Arthrose der Knie- und Hüftgelenke. Die Patienten nahmen drei Monate lang täglich vier Kapseln Chondroitinsulfat oder Placebo ein, gefolgt von einer zweimonatigen Beobachtungsphase, in der die Langzeitergebnisse ausgewertet wurden. Das primäre Wirksamkeitskriterium war der Bedarf an NSAR, ausgedrückt in Diclofenac-Äquivalent (mg). Nach Abschluss der dreimonatigen Behandlung benötigten Patienten, die Chondroitinsulfat einnahmen, signifikant weniger NSAR als Patienten, die Placebo erhielten, und während des Beobachtungszeitraums nahm die durchschnittliche Tagesdosis der NSAR weiter ab. Die Analyse der sekundären Wirksamkeitskriterien (VAS, Lequesne-Index, Gesamtbewertung der Wirksamkeit durch Arzt und Patienten) zeigte ebenfalls einen statistisch signifikanten Vorteil des untersuchten Arzneimittels gegenüber Placebo. Die Verträglichkeit von Chondroitinsulfat war mit der von Placebo vergleichbar – Nebenwirkungen wurden bei 7 Patienten der Kontrollgruppe (Gastralgie, Verstopfung, Durchfall, Augenlidödem) und bei 10 Patienten der Kontrollgruppe (Gastralgie, Übelkeit, Durchfall, Schläfrigkeit, Trockenheit der Mundschleimhaut) festgestellt.

In einer weiteren multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit zweier Chondroitinsulfat-Dosierungsschemata (1200 mg/Tag einmal oder in 3 Dosen) bei Patienten mit Kniearthrose (Kellgren- und Lawrence-Stadium I-III) verglichen. Bei Patienten, die Chondroitinsulfat erhielten, kam es zu einer signifikanten Abnahme des Lequesne-Index und der VAS (p < 0,01), während in der Placebogruppe nur eine signifikante positive Veränderung der VAS (p < 0,05) und eine unbedeutende Tendenz zur Abnahme des Lequesne-Index (p > 0,05) auftrat. Die Verträglichkeit von Chondroitinsulfat war zufriedenstellend und mit der Verträglichkeit von Placebo vergleichbar (Nebenwirkungen wurden bei 16 von 83 mit Chondroitinsulfat behandelten Patienten und bei 12 von 44 Patienten unter Placebo beobachtet).

In der Veröffentlichung von L. Bucsi und G. Poor (1998) werden die Ergebnisse einer 6-monatigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Chondroitinsulfat in einer Dosis von 800 mg/Tag bei 80 Patienten mit Kniearthrose (Stadium I-III nach Kellgren und Lawrence) zusammengefasst, die in zwei Zentren durchgeführt wurde. Laut den VAS-Daten konnte in der Chondroitinsulfatgruppe während der gesamten Studie eine langsame Abnahme der Schmerzintensität beobachtet werden (um 23 % nach 1 Monat, um 36 % nach 3 Monaten, um 43 % am Ende der Behandlung), während vor dem Hintergrund des Placebos eine unbedeutende Abnahme des Indikators festgestellt wurde (um 12 % nach 1 Monat, um 7 % nach 3 Monaten und um 3 % am Ende der Studie). Eine ähnliche Dynamik wurde für den Lequesne-Index beobachtet. Die Verträglichkeit von Chondroitinsulfat und Placebo war gleich.

D. Uebelhart et al. (1998) untersuchten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie die Wirkung von Chondroitinsulfat (800 mg/Tag über ein Jahr) auf die Progression von Kniearthrose bei 42 Patienten. Die digitale automatische Analyse von Röntgenaufnahmen der Kniegelenke vor und nach der Behandlung zeigte, dass bei mit Chondroitinsulfat behandelten Patienten eine Stabilisierung der Gelenkspalthöhe im medialen Bereich der TFO des Kniegelenks beobachtet wurde, während in der Placebogruppe eine signifikante Verengung des Gelenkspalts auftrat.

In der Ukraine ist ein Medikament dieser Gruppe, Structum (Pierre Fabre Medicament, Frankreich), registriert. Es enthält Chondroitinsulfat aus dem Knorpelgewebe von Vögeln (zwei Isomere, Chondroitin-4- und Chondroitin-6-sulfat). Zahlreiche Studien haben bewiesen, dass Structum katabole Prozesse im Knorpel unterdrückt: Es hemmt die Synthese der Matrix-Metalloproteasen Kollagenase und Aggrekenase, hemmt die Chondrozytenapoptose, unterdrückt die Synthese von Antikörpern gegen Kollagen und aktiviert anabole Prozesse: Es erhöht die Synthese von Proteoglykanen und Kollagen in vitro und stimuliert die Hyaluronsäuresynthese. All diese Daten weisen auf die potenzielle „chondromodifizierende“ Wirkung von Chondroitinsulfat hin.

Structum stellt die mechanische Integrität und Elastizität der Knorpelmatrix wieder her und wirkt als Schmiermittel für die Gelenkflächen. Klinisch manifestiert sich dies in einer signifikanten Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit, einer effektiven Verringerung der Schmerzintensität und einer Verringerung des Bedarfs an NSAR.

Die Tagesdosis beträgt 1 g (1 Kapsel 2-mal täglich). Die empfohlene Anfangsdauer zur Erzielung eines stabilen therapeutischen Effekts sollte 6 Monate betragen, die Dauer der Nachwirkung beträgt 3 bis 5 Monate.

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Hyaluronsäure- und Natriumhyaluronatpräparate

Hyaluronsäure- und Natriumhyaluronatpräparate sind langsam wirkende Antiarthrosemittel, die Hyaluronsäure oder ihr Natriumsalz enthalten – ein Polysaccharid, einen natürlichen Bestandteil des Gelenkknorpels. Hyaluronsäure ist ein natürlicher Faktor, der an der Trophie des Gelenkknorpels beteiligt ist.

Hyaluronsäure und ihr Natriumsalz waren Gegenstand zahlreicher Studien an Patienten mit Osteoarthritis, wobei NSAIDs oder GCS zur intraartikulären Verabreichung als Referenzmedikament dienten.

Beim Vergleich intraartikulärer Injektionen von Hyaluronsäure und Methylprednisolon bei Patienten mit Osteoarthritis zeigte sich eine gleich hohe Wirksamkeit bei der Kontrolle der Osteoarthritis-Symptome. Nach der Behandlung mit Hyaluronsäure wurde eine längere Remission der OA-Symptome beobachtet als nach der Anwendung von GCS. G. Leardini et al. (1987) empfahlen Hyaluronsäure als Alternative zu GCS für intraartikuläre Injektionen.

Derzeit herrscht eine ambivalente Haltung gegenüber Hyaluronsäurepräparaten. Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass die Wirkung intraartikulärer Injektionen aus der Summe der Effekte von Placebo und Arthrozentese, die stets vor der Injektion durchgeführt wird, resultiert. Darüber hinaus entdeckten JR Kirwan, E. Rankin (1997) und GN Smith et al. (1998) die schädliche Wirkung von Hyaluronsäure auf den Gelenkknorpel bei Tieren.

Laut KD Brandt (2002) hängen die widersprüchlichen Ergebnisse klinischer Studien mit Hyaluronsäure zum Teil mit der ungenauen Einführung des Arzneimittels in die Gelenkhöhle zusammen. So wurde Depotmethylprednisolon laut A. Johns et al. (1997) nur in 66 % der Fälle genau in die Kniegelenkhöhle eingeführt, während die Wirksamkeit der Behandlung mit der Genauigkeit des Eindringens in die Gelenkhöhle korrelierte. Die Genauigkeit der Einführung des Arzneimittels in die Gelenkhöhle verbessert sich durch vorheriges Absaugen der Flüssigkeit. Außerdem können die widersprüchlichen Ergebnisse klinischer Studien zur Verwendung von Hyaluronsäurepräparaten darauf zurückzuführen sein, dass zu ihrer Herstellung Polysaccharide mit unterschiedlichem Molekulargewicht und unterschiedlicher Herkunft verwendet werden.

Die Anwendung intraartikulärer Hyaluronsäure-Injektionen wird Patienten empfohlen, bei denen andere Behandlungsarten unwirksam sind oder Nebenwirkungen verursachen, die einen Behandlungsabbruch erforderlich machen.

Diacerein

Diacerein ist ein Anthrachinonderivat, das die Produktion von IL-1, IL-6, TNF-α und LIF in vitro hemmt, die Anzahl der Plasminogenaktivator-Rezeptoren auf Synovozyten und Chondrozyten reduziert und dadurch die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin hemmt sowie die Bildung von Stickoxid reduziert. Aufgrund dieser Effekte reduziert Diacerein die Produktion der Metalloproteasen Kollagenase und Stromelysin und hemmt die Freisetzung lysosomaler Enzyme wie Beta-Glucuronidase, Elastase und Myeloperoxidase. Gleichzeitig stimuliert das Medikament die Synthese von Proteoglykanen, Glykosaminoglykanen und Hyaluronsäure. In experimentellen Modellen der Osteoarthrose bei Tieren in vivo reduziert Diacerein effektiv Entzündungen und Schäden am Gelenkknorpel, ohne die PG-Synthese zu beeinträchtigen.

Diacerein gilt als symptomatisches, langsam wirkendes Medikament zur Behandlung von Osteoarthritis (SYSADOA), da die analgetische Wirkung nach 2–4 Behandlungswochen eintritt, nach 4–6 Wochen ein Maximum erreicht und mehrere Monate nach Therapieende anhält. In den ersten 2–3 Behandlungswochen kann die Diacerein-Therapie bei Bedarf mit NSAR oder sogenannten einfachen Analgetika kombiniert werden. Folgende Nebenwirkungen werden vor dem Hintergrund der Diacerein-Behandlung beobachtet:

• weicher Stuhl (in 7 % der Fälle) während der ersten Tage der Therapie, der in den meisten Fällen spontan verschwindet,
• Durchfall, Schmerzen im Oberbauch (in 3-5% der Fälle),
• Übelkeit, Erbrechen (in < 1 % der Fälle).

Wie in einer prospektiven randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit Hüftarthrose festgestellt wurde, war Diacerein in einer Dosis von 100 mg/Tag Tenoxicam (80 mg/Tag) in seiner Wirksamkeit nicht unterlegen und Placebo signifikant überlegen. Gleichzeitig war die Kombination von Diacerein und Tenoxicam signifikant wirksamer als die Monotherapie mit Diacerein oder Tenoxicam. Der Beginn der analgetischen Wirkung von Diacerein wurde am Ende der ersten Behandlungswoche festgestellt, während die Wirksamkeit von Tenoxicam bereits in den ersten Therapietagen registriert wurde. Bei Patienten, die mit Diacerein behandelt wurden, wurde in 37 % der Fälle leichter Durchfall festgestellt.

Laut R. Marcolongo et al. (1988) hatte Diacerein eine symptomatische Wirkung, die der von Naproxen gleichwertig war; die erzielte Wirkung hielt noch 2 Monate nach Beendigung der Diacerein-Therapie an, während in der Gruppe der Patienten, die Naproxen einnahmen, ein derartiges Phänomen nicht beobachtet wurde.

M. Lesquesne et al. (1998) stellten fest, dass der Bedarf an NSAR bei Patienten mit Osteoarthritis der Knie- und Hüftgelenke während der Behandlung mit Diacerein statistisch signifikant geringer war als während der Behandlung mit Placebo.

G. Bianchi-Porro et al. (1991) beobachteten Schäden an der Magen- und/oder Zwölffingerdarmschleimhaut bei 50 % der mit Naproxen (750 mg/Tag) behandelten Patienten und bei 10 % der Patienten, die Diacerein (100 mg/Tag) erhielten. Das Medikament ist in der Ukraine nicht zugelassen.

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Unverseifbare Bestandteile von Avocado und Soja

Unverseifbare Verbindungen aus Avocado und Soja werden im Verhältnis 1:2 aus Avocado- bzw. Sojafrüchten extrahiert. In-vitro-Studien zufolge können sie IL-1 hemmen und die Kollagensynthese durch menschliche Chondrozytenkulturen stimulieren sowie die IL-1-induzierte Produktion von Stromelysin, IL-6, IL-8, PGE ₂ und Kollagenase hemmen. Die klinische Wirksamkeit unverseifbarer Verbindungen aus Avocado und Soja bei Patienten mit Arthrose der Knie- und Hüftgelenke wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Nach sechsmonatiger Behandlung wurden bei Patienten statistisch signifikante positive Dynamiken mit VAS, Leken-Index und einem verringerten Bedarf an NSAR beobachtet. Diese Medikamente sind derzeit in der Ukraine nicht zugelassen.

Andere Behandlungen für Arthrose

BV Christensen et al. (1992) stellten in einer kontrollierten Studie vor dem Hintergrund von Akupunktur bei Patienten mit Osteoarthritis, die sich auf eine Endoprothetik vorbereiteten, eine signifikante Schmerzreduktion und eine Verringerung der täglichen Schmerzmitteldosis fest (7 von 42 Patienten lehnten die Operation ab). In einer Reihe von Ländern werden homöopathische und naturheilkundliche Mittel zur Behandlung von Osteoarthritis eingesetzt. In den letzten Jahren sind auf dem ukrainischen Pharmamarkt sogenannte komplexe biologische Präparate erschienen, die Extrakte aus hyalinem Knorpel, Bandscheiben, Nabelschnur, Embryonen, Schweineplazenta, Pflanzenextrakten, Vitaminen und Mikroelementen enthalten, von denen einige auf den Prinzipien der Homöopathie basieren (Homviorevman, Revmagel, Traumeel C, Discus compositum, Cel T).

Alflutop

Alflutop ist ein steriler Extrakt aus Meeresorganismen und besteht aus Aminosäuren, Peptiden, Kohlenhydraten und Spurenelementen – Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Eisen-, Kupfer- und Zinkionen. Experimentellen Daten zufolge besitzt das Medikament die einzigartige Fähigkeit, gleichzeitig die Hyaluronsäuresynthese zu stimulieren und die Hyaluronidaseaktivität zu blockieren.

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