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Behandlung der Glomerulonephritis
Zuletzt überprüft: 04.07.2025

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Die Behandlung der Glomerulonephritis hat folgende Ziele:
- um zu beurteilen, wie groß die Aktivität und die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens einer Nephritis sind und ob sie das Risiko des Einsatzes bestimmter therapeutischer Interventionen rechtfertigen;
- eine Umkehrung der Nierenschädigung erreichen (im Idealfall eine vollständige Genesung);
- das Fortschreiten der Nephritis stoppen oder zumindest die Zunahme des Nierenversagens verlangsamen.
Ätiologische Behandlung der Glomerulonephritis
Eine Umkehrung der Nierenschädigung kann primär durch einen ätiologischen Behandlungsansatz erreicht werden, eine solche Behandlung der Glomerulonephritis ist jedoch nur bei wenigen Patienten möglich. Die ätiologische Behandlung umfasst den Einsatz von Antibiotika bei Poststreptokokkennephritis und Nephritis im Zusammenhang mit einer subakuten infektiösen Endokarditis; antivirale Medikamente bei virusassoziierter Glomerulonephritis; spezifische Behandlung von syphilitischer und malariabedingter, paratuberkulöser Nephritis mit Befreiung von Immunkomplexen und vollständiger Heilung; Tumorentfernung beim paraneoplastischen nephrotischen Syndrom; Absetzen des entsprechenden Medikaments, das die medikamenteninduzierte Nephritis verursacht hat; anhaltende Abstinenz bei alkoholischer Nephritis, Ausschluss allergener Faktoren bei atopischer Nephritis.
Die Möglichkeit einer umgekehrten Entwicklung bei rechtzeitiger Beseitigung des ätiologischen Faktors ist durchaus real, wie unsere Beobachtungen an Patienten mit Nephritis aufgrund einer subakuten infektiösen Endokarditis, einer paraneoplastischen Nephritis, einer paratuberkulösen IgA-Nephritis usw. belegen.
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Pathogenetische Behandlung der Glomerulonephritis
Die pathogenetische Behandlung der Glomerulonephritis, die auf bestimmte Zusammenhänge der Pathogenese abzielt: Immunprozesse, Entzündungen, intravaskuläre Gerinnung, kann zur umgekehrten Entwicklung der Glomerulonephritis führen, deren Fortschreiten stoppen oder verlangsamen. Bis zu einem gewissen Grad sind auch eine antihypertensive Therapie und in einigen Fällen eine Diuretikatherapie mit der pathogenetischen Behandlung verbunden.
Die meisten Mittel zur pathogenetischen Therapie der Nephritis ( Glukokortikoide, Zytostatika, einschließlich selektiver, Heparin, Plasmapherese) haben ein breites Wirkungsspektrum, stören homöostatische Prozesse und verursachen häufig schwere Komplikationen, weshalb sie als Methoden der "aktiven" oder "aggressiven" Therapie der Nephritis bezeichnet werden können. Die Ernennung einer aktiven Therapie ist in den Stadien der Nephritis angezeigt, in denen die Rolle immun-entzündlicher Prozesse oder intravaskulärer Gerinnungsprozesse beim Fortschreiten der Erkrankung offensichtlich ist.
Eine umfassende Beurteilung der klinischen Manifestationen und des morphologischen Bildes der Krankheit ist der optimale Ansatz zur Bestimmung des Aktivitätsgrades des Prozesses und der Schwere der Nephrosklerose.
Die Behandlung einer Glomerulonephritis erfolgt wie folgt:
- Bei hoher Aktivität der Glomerulonephritis, insbesondere der Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom, ist eine immunsuppressive Therapie erforderlich. Nur bei Kontraindikationen für eine aktive Therapie oder der Unmöglichkeit ihrer Durchführung aus irgendeinem Grund ist die symptomatische Behandlung sowie die Verschreibung von ACE-Hemmern und Statinen eingeschränkt;
- bei neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom, insbesondere ohne Hämaturie und Hypertonie, ist eine Behandlung der Glomerulonephritis mit Glukokortikoiden angezeigt. Bei nachfolgenden Rückfällen beginnt die Behandlung mit Glukokortikoiden (wenn die erste Episode der Glukokortikoidbehandlung wirksam war), dann werden Zytostatika oder Ciclosporin verschrieben;
- bei progressiven Formen der Nephritis (mit schnellem Anstieg des Kreatininspiegels) werden hohe Dosen von Glukokortikoiden und Zytostatika oral und/oder in Form von Pulsen verschrieben;
- bei latenter Nephritis mit Proteinurie > 1 g/Tag sind ACE-Hemmer angezeigt;
- Für hämatologische Formen gibt es keine einheitliche Taktik (siehe „Behandlung der IgA-Nephropathie“).
Derzeit werden zur Behandlung von Nephritis folgende Medikamentengruppen eingesetzt: Glukokortikoide, Zytostatika, ACE-Hemmer, Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker; in manchen Situationen ist die Methode der „mechanischen“ Immunsuppression – die Plasmapherese – von großer Bedeutung.
Glukokortikoide und Behandlung von Glomerulonephritis
Glukokortikoide sind seit mehreren Jahrzehnten eines der wichtigsten Mittel zur pathogenetischen Therapie der Nephritis.
Wirkmechanismen
Glukokortikoide wirken sowohl entzündungshemmend als auch immunsuppressiv. Sie stören einerseits die Funktion aller Entzündungszellen und die Bildung humoraler Entzündungsfaktoren, andererseits die Immunantwort, und zwar stärker auf zellulärer als auf humoraler Ebene.
Die wichtigsten Wirkmechanismen von Glukokortikoiden, die zur Unterdrückung der Entzündungsreaktion und der Immunantwort führen, sind:
- Umverteilung von Entzündungszellen und des Immunsystems aus dem Blutkreislauf in andere Organe des Immunsystems, wodurch deren Fluss zum Entzündungsort verringert und dadurch die Entwicklung der Entzündungsreaktion gehemmt wird;
- Unterdrückung der Produktion vieler Mediatoren, die an der Umsetzung und Aufrechterhaltung der Immunantwort und Entzündung beteiligt sind (Zytokine, Arachidonsäuremetaboliten, aktive Sauerstoffradikale, proteolytische Enzyme usw.), sowie eine Verringerung der Empfindlichkeit von Entzündungs- und Immunzellen gegenüber diesen Mediatoren (Unterdrückung der Synthese von Membranrezeptoren für Zytokine, erhöhte Produktion von Rezeptorantagonisten usw.).
Einfluss auf die Entzündungsreaktion
Glukokortikoide beeinflussen alle Stadien der Entzündungsreaktion. Der Grad der entzündungshemmenden Wirkung von Glukokortikoiden hängt von ihrer Konzentration an den Entzündungsherden ab und ist daher von der Dosis und der Verabreichungsart abhängig.
Glukokortikoide stören die Adhäsion von Neutrophilen an das Kapillarendothel, hemmen den Zustrom von Makrophagen, beeinträchtigen deren Funktion, blockieren die Freisetzung von Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-a usw.) und unterdrücken auch die Produktion bestimmter proteolytischer Enzyme durch Makrophagen (Kollagenase, Elastase, Plasminogenaktivator); gleichzeitig hemmen Glukokortikoide die Antitumor- und antimikrobielle Aktivität von Makrophagen.
Darüber hinaus verändern Glukokortikoide bei intravenöser Verabreichung in hohen Dosen die chemische Struktur der glomerulären Basalmembran, was zu einer Verringerung der Proteinurie führt.
Auswirkungen auf die Immunantwort
Beim Menschen verursachen Glukokortikoide eine vorübergehende Lymphopenie, unterdrücken die Präsentation von Antigenen gegenüber T-Zellen durch Makrophagen und die Aktivierung von T-Lymphozyten (aufgrund einer Verringerung der IL-2-Produktion) – Helfer-, Suppressor- und zytotoxische Subpopulationen.
Im Gegensatz zu T-Zellen reagieren B-Zellen weniger empfindlich auf Glukokortikoide. Die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Antikörperproduktion hängt von der Dosis ab: Niedrige Dosen haben keinen Einfluss darauf, während hohe Dosen den Immunglobulinspiegel senken können (aufgrund der Unterdrückung der T-Helferaktivität).
Bei intravenöser Verabreichung in hohen Dosen haben Glukokortikoide eine stärkere Wirkung auf T-Zellen: Unterdrückung der Produktion einer Reihe von Zytokinen, die die Durchlässigkeit der glomerulären Basalmembran erhöhen; Verringerung der Gefäßdurchlässigkeit durch Immunkomplexe.
Aus klinischer Sicht ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass zur Unterdrückung der Migration von Leukozyten zu Entzündungsherden und der zellulären Immunantwort niedrigere Glukokortikoiddosen erforderlich sind, während zur Unterdrückung der funktionellen Aktivität von Leukozyten und der humoralen Immunität höhere Glukokortikoiddosen erforderlich sind.
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Indikationen für den Einsatz von Glukokortikoiden bei Nephritis
Allgemeine Indikationen für die Gabe von Glukokortikoiden bei Nephritis sind:
- ausgeprägte Aktivität des Nierenprozesses;
- das Vorhandensein eines nephrotischen Syndroms ohne ausgeprägte Hypertonie und Hämaturie (morphologisch - minimale Veränderungen der Glomeruli, mesangioproliferative und membranöse Nephritis).
Bei fokaler segmentaler Glomerulosklerose, mesangiokapillärer Glomerulonephritis und diffuser Glomerulosklerose infolge einer beliebigen Variante einer Glomerulonephritis ist die Behandlung weniger erfolgversprechend.
Im Folgenden werden spezifische Indikationen für einzelne klinische und morphologische Varianten der Glomerulonephritis besprochen.
Methoden (Schemata) der Glukokortikoidtherapie bei Nephritis
Es gibt verschiedene Möglichkeiten (Modi) der Anwendung von Glukokortikoiden bei Glomerulonephritis. Um wirksame Glukokortikoidkonzentrationen in Bereichen mit Immunentzündungen und Ödemen im Nierengewebe zu erreichen, in denen der Blutfluss deutlich reduziert ist, sind zwei Verabreichungsmethoden wirksam: die langfristige tägliche Verabreichung hoher und mittelhoher Dosen von Glukokortikoiden (Prednisolon) oral und die intravenöse Verabreichung ultrahoher Dosen (sogenannter Pulse) von Glukokortikoiden (Methylprednisolon oder Prednisolon).
Tägliche orale Einnahme hoher Dosen Prednisolon
Abhängig vom Schweregrad der Glomerulonephritis können hohe Dosen Prednisolon (1–2 mg/kg/Tag) über 1–2 Monate oral in 2–3 Dosen (der Hauptanteil morgens) oder einmal morgens verabreicht werden. Im ersten Fall wird durch fraktionierte Gabe von Prednisolon eine bessere Kontrolle der Nierenentzündung erreicht, jedoch treten unmittelbare Nebenwirkungen häufiger und ausgeprägter auf. Daher empfehlen einige Autoren, den Patienten bei der ersten Gelegenheit (klinische Anzeichen einer Besserung) von der fraktionierten auf die einmalige Gabe umzustellen. Sobald ein positiver Effekt eintritt, wird die Tagesdosis langsam auf die minimal mögliche Erhaltungsdosis reduziert.
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Einnahme hoher Dosen Prednisolon jeden zweiten Tag
Bei der Einnahme von Glukokortikoiden jeden zweiten Tag wird die Funktion des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems deutlich weniger unterdrückt als bei täglicher Einnahme. In diesem Fall entspricht die Prednisolon-Dosis, die der Patient jeden zweiten Tag einmal morgens einnimmt, der doppelten Tagesdosis. Diese Methode wird am häufigsten in der Kinderheilkunde angewendet, seltener bei Erwachsenen. Die Wirksamkeit entspricht in etwa dem allgemein anerkannten Schema, Nebenwirkungen treten jedoch seltener auf, und Wachstumsverzögerungen treten bei Kindern nicht auf. Ein solches Wechselschema ist insbesondere für die Erhaltungstherapie geeignet.
Methylprednisolon-Pulstherapie
Um rasch sehr hohe Glukokortikoidkonzentrationen im Plasma zu erreichen, werden seit vielen Jahren intravenöse Methylprednisolon-Pulse zur Behandlung von Nierentransplantat-Abstoßungskrisen eingesetzt. Die Komplikationsraten sind im Allgemeinen niedrig. Ein ähnlicher Ansatz wird zur Behandlung der rasch fortschreitenden halbmondförmigen Glomerulonephritis und anderer schwerer Formen der Glomerulonephritis mit oder ohne Halbmondbildung verwendet (z. B. diffuse proliferative Glomerulonephritis bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes). Das Verfahren umfasst eine intravenöse Infusion von 0,5–1,5 g Methylprednisolon (oder Prednisolon, das in dieser Situation etwas weniger wirksam ist) über 20–40 Minuten, die an den folgenden Tagen noch zweimal wiederholt wird, um eine Gesamtdosis von 3–4 g zu erreichen. Mit fast 30 Jahren Erfahrung mit dieser Methode der Glukokortikoidverabreichung (seit 1977) halten wir sie für eine relativ sichere Methode, um rasch eine Kontrolle über schwere glomeruläre Entzündungen zu erreichen. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie sowie Myokarditis oder schwerer Kardiomyopathie ist die Methode kontraindiziert.
Unterstützende Therapie
Nach einer Behandlung mit hohen Dosen (normalerweise über 2 Monate) wird die Dosis (normalerweise für den gleichen Zeitraum und langsamer bei systemischen Erkrankungen) auf eine Erhaltungsdosis (10–20 mg/Tag) reduziert. Die Dauer der Erhaltungstherapie wird empirisch bestimmt, normalerweise 2 Monate, manchmal (insbesondere bei Glomerulonephritis in Verbindung mit systemischen Erkrankungen) ist eine längere Erhaltungstherapie erforderlich, sogar über mehrere Jahre, während die Einnahme des Arzneimittels jeden zweiten Tag weniger Nebenwirkungen verursacht als die tägliche Glukokortikoidtherapie, auch wenn die Glukokortikoiddosis bei der alternierenden Therapie 2-3 mal höher ist als bei der täglichen Verabreichung. In dieser Hinsicht gilt als beste Taktik der Erhaltungstherapie mit Glukokortikoiden eine Reduzierung der Tagesdosis auf das niedrigstmögliche Niveau und dann ein Übergang zu einem alternierenden Schema mit einer doppelten täglichen Dosis.
Wenn zur Unterdrückung der Glomerulonephritis-Aktivität oder zur Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion unzulässig hohe Glukokortikoid-Dosen erforderlich sind und schnell Nebenwirkungen der Glukokortikoid-Therapie auftreten, empfiehlt sich die Verschreibung von Zytostatika. Dies ermöglicht die Verwendung niedrigerer Glukokortikoid-Dosen und reduziert somit das Risiko von Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen von Glukokortikoiden
Nebenwirkungen von Glukokortikoiden können schnell (Euphorie, Depression, Schlaflosigkeit, gesteigerter Appetit, Kortikosteroidpsychose, Flüssigkeitsretention, verminderte Glukosetoleranz) und einige Zeit nach Behandlungsbeginn (Adipositas, Myopathie, Striae, Hautatrophie, Hirsutismus, Katarakte, Wachstumsverzögerung, Steroiddiabetes, Osteoporose, aseptische Nekrose und Knochenbrüche, Akne und opportunistische Infektionen) auftreten. Erstere verschwinden nach Absetzen der Glukokortikoidtherapie, letztere können lange anhalten.
Ein abruptes Absetzen von Glukokortikoiden nach Langzeitanwendung führt zu einer lebensbedrohlichen Nebennierenkrise. Anzeichen einer drohenden Nebennierenkrise sind Unwohlsein, Fieber, Muskel- und Kopfschmerzen, Schwitzen und Hypotonie mit warmen Extremitäten aufgrund der Erweiterung peripherer Gefäße.
Zytostatika (Zytotoxische) Medikamente und Behandlung von Glomerulonephritis
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Alkylierende Mittel (Cyclophosphamid und Chlorbutin)
Cyclophosphamid (CFA) und Chlorbutin sind alkylierende Verbindungen, die bei oraler Einnahme im Darm resorbiert und anschließend in der Leber in aktive Metaboliten umgewandelt werden. Der Hauptwirkungsmechanismus dieser Metaboliten ist die Vernetzung von Nukleinsäuren, die den Prozess der Transkription von Informationen stört, der für die Proteinsynthese und damit die Zellteilung notwendig ist.
Cyclophosphamid
Die Halbwertszeit von Cyclophosphamid beträgt 6 Stunden und wird durch die gleichzeitige Gabe von Allopurinol verlängert. In sehr hohen Dosen unterdrückt Cyclophosphamid die Zellteilung aller Körperzellen, wobei die Knochenmarksuppression klinisch am wichtigsten ist. Bei oraler Einnahme in Dosen, die die Leukozytenzahl auf 3.000 Zellen/µl (Neutrophilenzahl 1.500 Zellen/µl) senken, wird die Immunantwort auf neue Antigene (vermittelt durch T- und B-Zellen) unterdrückt. In diesen Dosen wirkt Cyclophosphamid weniger entzündungshemmend, kann die Fibroblastenproliferation und damit die Entwicklung von Fibrose hemmen, seine Hauptwirkung ist jedoch die Unterdrückung des Immunsystems.
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Orale Einnahme von Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wird üblicherweise oral in einer Dosis von 2–2,5 mg/(kg x Tag) eingenommen. Bei schweren Nierenschäden (wie z. B. schnell fortschreitender Glomerulonephritis) bei systemischer Vaskulitis kann mit einer Dosis von 3,5–4 mg/kg x Tag begonnen werden. Es wird eine Abnahme der Leukozytenzahl im peripheren Blut auf etwa 3500 Zellen/µl (aber nicht weniger als 3000 Zellen/µl) erwartet, während der Neutrophilengehalt 1000–1500 Zellen/µl betragen sollte. Die Leukozytenzahl nimmt über mehrere Tage oder Wochen ab. Während dieser Phase der Immunsuppression ist es sehr wichtig, die Leukozytenzahl im peripheren Blut mindestens jeden zweiten Tag zu überprüfen, damit die Dosis des Arzneimittels reduziert oder abgesetzt werden kann, wenn die Leukozytenzahl unter den zulässigen Wert sinkt.
Sobald sich der Leukozytenspiegel stabilisiert hat, sollte deren Gehalt mindestens alle zwei Wochen kontrolliert werden. Mit der Zeit muss die Cyclophosphamid-Dosis, die zur Aufrechterhaltung des Leukozytenspiegels erforderlich ist, reduziert werden. Wird Prednisolon (das das Knochenmark vor Suppression schützt) gleichzeitig mit Cyclophosphamid verschrieben, muss bei einer Dosisreduktion von Prednisolon auch die Cyclophosphamid-Dosis reduziert werden.
Nebenwirkungen der Cyclophosphamid-Behandlung
Nebenwirkungen während der Behandlung mit Cyclophosphamid können kurzfristig sein und nach Absetzen der Behandlung verschwinden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Alopezie und Infektionen, die sich während der Leukopenie entwickeln) und langfristig (Gonadeninsuffizienz mit der Möglichkeit nachfolgender Unfruchtbarkeit, worüber die Patienten gewarnt werden sollten; hämorrhagische Zystitis, teratogene Wirkung, Tumore und chronische Infektionen). Bei einer kumulativen Dosis von bis zu 200 mg/kg ist die Wahrscheinlichkeit schwerer Nebenwirkungen gering, steigt jedoch bei einer kumulativen Dosis über 700 mg/kg deutlich an. In diesem Zusammenhang sollten Patienten (insbesondere junge Männer) bei der Entscheidung über eine Langzeitbehandlung mit Cyclophosphamid über mögliche Komplikationen informiert werden. Bei sehr hohen Dosen kann sich das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion entwickeln.
Intravenöse Cyclophosphamid-Pulstherapie
Eine Gruppe von Nephrologen um J. Balow und A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) schlug Anfang der 1980er Jahre eine „Pulstherapie“ mit Cyclophosphamid zur Behandlung von Patienten mit Lupus Glomerulonephritis vor. Sie gilt heute als hochwirksam und hat gleichzeitig weniger Nebenwirkungen als das herkömmliche orale Cyclophosphamid. Es wurden Dosen von 0,5 – 2,0 g/m2 Körperoberfläche verwendet , wodurch der Leukozytenspiegel zwischen dem 8. und 12. Tag auf maximal 2000 – 3000 Zellen/µl absinkt, danach normalisieren sich die Leukozyten etwa in der 3. Woche. Die Pulse wurden alle 3 Monate verwendet, die Behandlungsdauer betrug 2 Jahre oder mehr. Es zeigte sich, dass die Häufigkeit von Komplikationen an der Harnblase bei diesem Therapieschema (1 Puls in 3 Monaten) deutlich reduziert ist. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Kontaktdauer der toxischen Metaboliten von Cyclophosphamid mit der Blasenwand alle drei Monate auf etwa 36 Stunden verkürzt ist und die Gesamtdosis des Arzneimittels in diesen drei Monaten ebenfalls reduziert ist. Infektionen, sowohl schwere als auch weniger schwere (z. B. Herpes zoster), wurden weiterhin beobachtet, insbesondere während der Phase des maximalen Rückgangs der Leukozytenzahl. Amenorrhoe blieb ein ernstes Problem, obwohl ihre Inzidenz etwas zurückging (45 % statt 71 %, wie bei oraler Langzeittherapie).
In den Folgejahren schlugen unser Zentrum und mehrere andere Zentren neue Anwendungsmöglichkeiten für Cyclophosphamid vor, insbesondere die Erhöhung der Pulsfrequenz auf einmal monatlich in der Anfangsphase der Therapie von Lupus und chronischer idiopathischer Glomerulonephritis. Die Wirksamkeit der Behandlung kann frühestens nach 6 Monaten beurteilt werden. Bei Anzeichen einer Besserung sollte die Behandlung der Glomerulonephritis für weitere 3 Monate fortgesetzt werden; anschließend sollten, falls eine Fortsetzung der Behandlung erforderlich ist, die Pulsintervalle auf 2–3 Monate verlängert werden. Das Risiko für Nebenwirkungen hängt von der Gesamtdosis des Arzneimittels ab.
Bei der Verabreichung einer Pulstherapie mit Cyclophosphamid müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:
- Um eine schwere Knochenmarksuppression zu verhindern, sollte die Dosis des Arzneimittels dem SCF-Spiegel entsprechen, da Cyclophosphamid-Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden (das Arzneimittel wird 30–60 Minuten lang intravenös in 150–200 ml isotonischer Natriumchloridlösung verabreicht):
- bei normaler CF – 15 mg/kg Körpergewicht des Patienten (oder etwa 0,6–0,75 g/m2 Körperoberfläche );
- mit einem CF von weniger als 30 ml/min - 10 mg/kg (oder etwa 0,5 g/m2 ).
- Am 10. und 14. Tag nach der Pulstherapie ist eine strenge Kontrolle des Leukozytenwertes erforderlich: Bei einem Abfall des Leukozytenwertes auf <2000 Zellen/µl ist die nächste Dosis um 25 % zu reduzieren, bei einem Leukozytenwert von >4000 Zellen/µl ist die nächste Cyclophosphamid-Dosis um 25 % (bis auf 1 g/m2 ) zu erhöhen,
- Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen werden Serotonin-Rezeptor-Antagonisten empfohlen: Cerucal 10 mg 3-mal täglich, Ondansetron 4-8 mg oral 3-4-mal alle 4 Stunden (alternativ Navoban oder Latran); kann mit einer Einzeldosis von 10 mg Dexamethason oral kombiniert werden;
- zur Verhinderung der toxischen Wirkung von Cyclophosphamid-Metaboliten auf die Blasenschleimhaut: Anregung des häufigen Wasserlassens (vermehrte Flüssigkeitsaufnahme) und Einnahme von Mesna, das toxische Metaboliten in der Blase bindet (4-mal alle 3 Stunden, die Gesamtdosis entspricht 80 % der Cyclophosphamid-Dosis).
Mithilfe mathematischer Modellierungsmethoden wurden prognostische Merkmale identifiziert, die es ermöglichen, die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber einer Therapie mit ultrahohen Dosen Cyclophosphamid im Voraus vorherzusagen und so die ungerechtfertigte Verschreibung von Immunsuppressiva zu vermeiden. Die Ergebnisse der Analyse bei 44 Patienten mit Glomerulonephritis zeigen Folgendes:
- Die Behandlung der Glomerulonephritis mit ultrahohen Dosen Cyclophosphamid wird von der Mehrheit (89 %) der Patienten mit chronischer Glomerulonephritis zufriedenstellend vertragen.
- bis zum Ende der Behandlung wurde bei fast 50 % der Patienten, die zuvor gegen eine orale immunsuppressive Therapie resistent waren, ein positiver Effekt festgestellt;
- Bei Patienten mit normalem Kreatininspiegel und einer Krankheitsdauer von nicht mehr als 2 Jahren ist ein gutes Langzeitergebnis zu erwarten. Die Genauigkeit der Prognose (insbesondere bei erhöhten Kreatininwerten und einer Krankheitsdauer von mehr als 2 Jahren) wird durch eine Nierenbiopsie erhöht: Bei MN, MPGN und MCGN kann von einer höheren Effizienz ausgegangen werden, bei fokaler segmentaler Glomerulosklerose und sklerosierender Glomerulonephritis von einer niedrigeren. Der Aktivitätsgrad des immun-entzündlichen Prozesses ist jedoch von entscheidender Bedeutung: Bei allen morphologischen Varianten ist das Überleben bei einem hohen morphologischen Aktivitätsindex höher;
- Um die Wirkung zu erzielen (bei Patienten, die möglicherweise empfindlich auf Cyclophosphamid reagieren), ist eine Langzeitbehandlung der Glomerulonephritis erforderlich (mindestens 6,0 g Cyclophosphamid über 6 Monate oder länger). Eine unzureichende Behandlung verschlechtert die Prognose erheblich, insbesondere bei erhöhten Kreatininwerten.
- eine positive Reaktion des Patienten am Ende der Behandlung (vollständige oder teilweise Remission) ist ein Indikator für eine gute Langzeitprognose;
- Das Fehlen einer sofortigen Antwort macht eine gute Prognose unwahrscheinlich.
Chlorbutin
Die Dosierung beträgt 0,1–0,2 mg/kg Körpergewicht x Tag. Die Halbwertszeit beträgt eine Stunde; Chlorbutin wird vollständig metabolisiert. Chlorbutin wirkt langsamer als Cyclophosphamid, und die damit verbundene Knochenmarksdepression entwickelt sich langsamer und ist oft reversibel. Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen und Gonadenversagen. Seltener sind Lungenfibrose, Krampfanfälle, Dermatitis und toxische Leberschäden. Tumoren treten seltener auf als unter Cyclophosphamid.
Bei jungen Männern ist Cyclophosphamid (weniger gonadotoxisch als Chlorbutin) in einer Dosis von <2 mg/(kg x Tag) vorzuziehen; bei Frauen und älteren Männern Chlorbutin (die Eierstöcke reagieren weniger empfindlich auf die toxischen Wirkungen alkylierender Arzneimittel) in einer Dosis von 0,15 mg/(kg x Tag).
Antimetaboliten und Behandlung von Glomerulonephritis
Azathioprin
Azathioprin, ein Analogon der Purinbase Hypoxanthin, ist ein Derivat von 6-Mercaptopurin. Azathioprin-Metaboliten hemmen Enzyme, die für die DNA-Synthese erforderlich sind, und unterdrücken dadurch jede Immunreaktion, die eine Zellteilung erfordert. Azathioprin wird in einer Dosis von 1–3 mg/mg/kg/Tag eingenommen, wobei die Dosis so gewählt wird, dass die Leukozytenzahl bei mindestens 5000 Zellen/µl gehalten wird. Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarksuppression, insbesondere Neugropenie mit der Entwicklung von Infektionen. Weitere Komplikationen sind Anämie, Thrombozytopenie, Hepatitis, Dermatitis, Stomatitis, Alopezie, gastrointestinale Erkrankungen und ein erhöhtes Risiko für Tumore, insbesondere Hautkrebs und Lymphome.
Im Allgemeinen wirkt Azathioprin im Vergleich zu Cyclophosphamid weniger aktiv auf Nierenentzündungen, verursacht aber weniger schwere Komplikationen. Bei Patienten mit Anzeichen eines Nierenversagens wird die gleichzeitige Verschreibung von Azathioprin mit Allopurinol, das dessen Inaktivierung blockiert, nicht empfohlen.
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Selektive Immunsuppressiva und Behandlung von Glomerulonephritis
Cyclosporin A
Cyclosporin A ist ein zyklisches Polypeptid pilzlichen Ursprungs, das 1980 synthetisiert wurde. Es wird von der Leber über die Gallengänge ausgeschieden. Die Wirkung von Cyclosporin A auf die Immunantwort beruht auf der Unterdrückung nicht nur der Aktivität von T-Helferzellen zum Zeitpunkt der Antigenpräsentation, sondern auch der Produktion von Interleukin-2, der Proliferation zytotoxischer T-Zellen und indirekt (durch die Unterdrückung von T-Zellen) der Aktivierung von B-Zellen. Cyclosporin A hat keinen Einfluss auf eine bereits entwickelte Antikörperantwort.
Die meisten Erfahrungen mit der Anwendung von Cyclosporin A wurden bei Nierentransplantationen gesammelt. In den letzten Jahren wurde es zur Behandlung des steroidresistenten nephrotischen Syndroms eingesetzt, wobei zur Vorbeugung einer Nephrotoxizität niedrigere Dosen verschrieben wurden als bei Nierentransplantationen. Im Gegensatz zu Patienten mit einer transplantierten Niere hängt die Wirksamkeit von Cyclosporin A bei Patienten mit Glomerulonephritis einigen Daten zufolge nicht so eindeutig mit der Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma zusammen.
Cyclosporin A kann eine alternative Behandlung für Patienten mit Glomerulonephritis mit steroidresistentem oder steroidabhängigem nephrotischem Syndrom sein. Dies sind hauptsächlich Patienten mit minimalen Veränderungen (Lipoidnephrose) und fokaler segmentaler Glomerulosklerose, bei deren Pathogenese die durch Cyclosporin A unterdrückte Hyperproduktion von Lymphokinen eine Rolle spielt.
Die Häufigkeit positiver Behandlungsergebnisse liegt bei minimalen Veränderungen bei etwa 80 %, bei FSGS bei 50 %. Nach unseren Beobachtungen ging die Behandlung der Glomerulonephritis mit Cyclosporin A bei 20 von 25 Patienten mit steroidabhängigem und steroidresistentem nephrotischem Syndrom mit einer Remission einher.
Vor der Behandlung ist eine Nierenbiopsie zwingend erforderlich: Interstitielle Sklerose, tubuläre Atrophie oder Gefäßschäden verhindern die Gabe von Ciclosporin A. Bei Patienten über 60 Jahren erhöht das Medikament das Risiko, an Tumoren zu erkranken.
Die anfängliche Tagesdosis von Cyclosporin A für Erwachsene beträgt 2,5–5 mg/kg, für Kinder 6 mg/kg. Abhängig von der Morphologie der Glomerulonephritis wird normalerweise innerhalb von 1–3 Monaten eine Abnahme der Proteinurie beobachtet. Der Cyclosporin-A-Spiegel im Blut korreliert nicht immer mit der Wirksamkeit der Behandlung, ist jedoch nützlich, um die Genauigkeit der Medikamenteneinnahme durch den Patienten zu überwachen und mögliche Wechselwirkungen von Cyclosporin A mit anderen Medikamenten zu erkennen. Die Überwachung der Nierenfunktion ist obligatorisch: Ein Anstieg des Kreatinins um 30 % gegenüber dem Ausgangswert erfordert eine Verringerung der Cyclosporin-A-Dosis um 30–50 %.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind eine dosisabhängige und in der Regel reversible Nephrotoxizität sowie die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie, die mit einem Spasmus der afferenten glomerulären Arteriole einhergeht.
Zu den weiteren Nebenwirkungen zählen Hypertrichose und Gingivahypertrophie (bei Letzterer hilft Azithromycin; Metronidazol kann ebenfalls helfen).
Die Nephrotoxizität von Ciclosporin bei Langzeitgabe ist klinisch oft schwer zu beurteilen. Die kontinuierliche Gabe von Ciclosporin über 12–38 Monate geht mit einer signifikanten Zunahme der tubulointerstitiellen Fibrose einher, deren Schwere bei wiederholten Biopsien mit der Anzahl der Glomeruli mit segmentaler Sklerose in der ersten Biopsie, dem Kreatininspiegel zum Zeitpunkt der ersten Biopsie und einer Ciclosporin-Dosis von mehr als 5,5 mg/kg pro Tag korreliert. Die Entwicklung einer Nephrotoxizität ist möglicherweise klinisch nicht erkennbar, da kein direkter Zusammenhang zwischen der Schwere der strukturellen Schäden und der Nierenfunktion besteht. Um einer Nephrotoxizität vorzubeugen, sind eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme und der möglichst weitgehende Ausschluss anderer nephrotoxischer Medikamente, insbesondere NSAR, erforderlich, da bei Patienten mit Hypovolämie die Blockade der Prostaglandinproduktion den Nierenblutfluss stark verschlechtern kann.
Nach Absetzen von Ciclosporin A ist ein Rückfall des nephrotischen Syndroms möglich, und ein steroidabhängiges nephrotisches Syndrom kann zu einer Ciclosporin-A-Abhängigkeit führen. Patienten mit Komplikationen der Steroidtherapie vertragen Ciclosporin A jedoch recht gut.
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Tacrolimus (FK-506) und Mycophenolatmofetil
Derzeit werden Versuche unternommen, neue Immunsuppressiva in der Nephrologie einzusetzen – Tacrolimus und Mycophenolatmofetil.
Tacrolimus (FK-506) ist ein Calcineurin-Inhibitor, der im Wirkmechanismus Cyclosporin A ähnelt und relativ selektiv CD4-T-Helferzellen unterdrückt; möglicherweise unterdrückt es die Zytokinfreisetzung etwas stärker; eine hemmende Wirkung auf die Produktion des vaskulären Permeabilitätsfaktors kann nicht ausgeschlossen werden. In einem Experiment verhinderte die Einführung von FK-506 die Entwicklung einer Autoimmunnephritis bei Ratten.
Tacrolimus weist das gleiche Spektrum zahlreicher Nebenwirkungen auf wie Cyclosporin A: akute und chronische Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hypertonie, Hyperlipidämie, erhöhte Kalium- und Harnsäurewerte.
Mycophenolatmofetil, ein Derivat der Mycophenolsäure, ist ein Inhibitor der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Es dezimiert Guanidinnukleotide in Zellen und hemmt selektiv die Proliferation von T- und B-Lymphozyten, die Antikörperproduktion und die Bildung zytotoxischer T-Lymphozyten. Darüber hinaus hemmt es die Glykosylierung von Adhäsionsmolekülen, was den Zustrom von Lymphozyten in Entzündungsherde abgestoßener Transplantate beeinträchtigen kann. Es wird hauptsächlich in der Transplantologie eingesetzt. Es unterdrückt die Proliferation von Ratten- und menschlichen Mesangialzellen in Gewebekulturen, ohne dass es zur Entwicklung von Zellnekrose oder Apoptose kommt.
Mycophenolatmofetil verursacht eine Reihe schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, die eine Dosisreduktion oder sogar ein Absetzen der Glomerulonephritis-Behandlung erfordern. Leukopenie tritt mit der gleichen Häufigkeit auf wie bei der Verschreibung von Azathioprin. Das Risiko opportunistischer Infektionen steigt.
Die neue Form des Medikaments (Mayfortic), die nur im Darm löslich ist, verursacht weniger gastrointestinale Nebenwirkungen und eröffnet die Möglichkeit für eine breitere Anwendung dieses Medikaments.
Klinische Beobachtungen zur Glomerulonephritis sind bisher selten. So erreichten F. Schweda et al. (1997) unter Tacrolimus-Behandlung bei einer jungen Frau mit minimalen Veränderungen der Glomeruli und des NS, die gegen Glukokortikoide und Ciclosporin A resistent waren, eine Remission über 20 Monate ohne sichtbare Nebenwirkungen. M. Choi et al. (1997) behandelten 8 Patienten mit steroid- oder Ciclosporin-A-abhängigem nephrotischem Syndrom (mit unterschiedlicher morphologischer Basis) mit Mycophenolatmofetil – bei 6 Patienten besserte sich der Zustand. Die meisten Erfahrungen wurden in kontrollierten Studien an Patienten mit diffuser proliferativer Lupusnephritis gesammelt, bei denen Mycophenolatmofetil als suppressive [Chan, 2000] oder Erhaltungstherapie [Contreras, 2004] eingesetzt wurde. Die wichtigste Schlussfolgerung dieser Studien besteht darin, dass Mycophenolatmofetil bei der Remission einer Nephritis ebenso wirksam ist wie Cyclophosphamid, aufgrund der geringeren Anzahl septischer Komplikationen jedoch die Überlebenschancen der Patienten erhöht.
Kombinierte Therapien zur Behandlung von Glomerulonephritis
Unter den kombinierten Behandlungsschemata sind Glukokortikoide mit Zytostatika und die sogenannte 4-Komponenten-Therapie die gängigsten.
Glukokortikoide in Kombination mit verschiedenen Zytostatika können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Beispielsweise wird eine Pulstherapie mit Methylprednisolon gefolgt von der oralen Gabe von Prednisolon und Zytostatika, eine Pulstherapie mit Cyclophosphamid und Methylprednisolon durchgeführt. Die folgenden kombinierten Pulstherapieschemata werden angewendet: Am 1. Tag werden 800–1200 mg Cyclophosphamid und 1000 mg Methylprednisolon oder Prednisolon intravenös verabreicht, an den folgenden beiden Tagen nur Methylprednisolon oder Prednisolon.
Ein einzigartiges Behandlungsschema mit abwechselnden Glukokortikoiden und Zytostatika wurde von S. Ponticelli et al. (1984) vorgeschlagen. Während der ersten 3 Tage des 1. Behandlungsmonats wird Methylprednisolon intravenös verabreicht (1000 mg), in den folgenden 27 Tagen wird Methylprednisolon täglich oral in einer Dosis von 0,4 mg/kg verabreicht, d. h. 28 mg bei einem Körpergewicht von 70 kg; während des 2. Behandlungsmonats nimmt der Patient nur Chlorbutin in einer sehr hohen Dosis ein – 0,2 mg/kg x Tag), d. h. 14 mg bei einem Körpergewicht von 70 kg. Dieser 2-Monats-Zyklus wird dreimal wiederholt; die Gesamtbehandlungsdauer beträgt 6 Monate.
Sechsmonatige Therapie mit Methylprednisolon und Chlorbutin (PONTICELLI-Schema)
A. Monate 1., 3., 5.
Methylprednisolon – 1000 mg intravenös für 3 Tage, gefolgt von der oralen Verabreichung von Prednisolon (0,5 mg/kg/Tag) – für 27 Tage.
B. 2., 4., 6. Monat
Chlorbutin – 0,2 mg/kg/Tag) – für 30 Tage
Empfehlungen:
Intravenöses Methylprednisolon – die Dosis kann bei Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg auf 500 mg pro Impuls reduziert werden.
Chlorbutin – die Dosis sollte auf 0,1 mg/kg/Tag reduziert werden, wenn der Leukozytenwert unter 5000 Zellen/mm3 liegt, und vollständig abgesetzt werden, wenn der Wert unter 3000 Zellen/ mm3 liegt.
Mögliche Änderungen
Chlorbutin ist in einer Dosis von 0,1 mg/kg pro Tag angezeigt:
- bei jungen Männern zur Vorbeugung von Azoospermie;
- bei Patienten, bei denen nach einem Monat Behandlung eine Leukopenie auftrat.
Im Jahr 1968 schlug P. Kincaid-Smith zur Behandlung einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis eine Kombination aus Immunsuppressiva (Prednisolon und Zytostatika) mit Antikoagulanzien (Heparin, gefolgt von dessen Ersatz durch Warfarin) und Thrombozytenaggregationshemmern (Dipyridamol 400 mg/Tag) vor. Später wurde diese Kombination als 4-Komponenten-Schema bezeichnet. Es werden auch ähnliche Schemata verwendet, bei denen Chlorbutin anstelle von Cyclophosphamid verschrieben wird. Zusätzlich wurde ein modifiziertes Schema vorgeschlagen: Prednisolon in einer Dosis von 60 mg/Tag, Azathioprin in einer Dosis von 2 mg/kg x Tag, Dipyridamol in einer Dosis von 10 mg/kg x Tag, Heparin in einer Dosis, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt, werden 8 Wochen lang verschrieben. Anschließend wird die Behandlung der Glomerulonephritis ein Jahr lang mit Azathioprin und Dipyridamol in unveränderter Dosierung fortgesetzt, wobei Heparin durch Phenylin ersetzt wird (in einer Dosis, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt). Ähnliche Therapieschemata ohne Prednisolon werden empfohlen.
Bei manchen Patienten mit langsam fortschreitendem Nierenversagen kann eine aggressive Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Zytostatika die Nierenfunktion verbessern. Patienten mit Nierenversagen reagieren jedoch empfindlicher auf die Nebenwirkungen von Immunsuppressiva. Daher sollte eine Behandlung der Glomerulonephritis nur dann erfolgen, wenn eine echte Aussicht auf Besserung besteht.