Autoimmunhepatitis - Ursachen und Pathogenese

Die Ursache der Autoimmunhepatitis ist unbekannt. Es zeigen sich Veränderungen des Immunsystems. Die Gammaglobulinwerte im Serum sind extrem erhöht. Positive LE-Zell-Testergebnisse bei etwa 15 % der Patienten führten zur Bezeichnung „lupoide Hepatitis“. Bei einem erheblichen Anteil der Patienten finden sich Gewebeantikörper.

Chronische (lupoide) Hepatitis und klassischer systemischer Lupus erythematodes sind keine identischen Erkrankungen, da beim klassischen Lupus selten Veränderungen der Leber auftreten. Zudem finden sich bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes keine Antikörper gegen glatte Muskulatur und Mitochondrien im Blut.

In der Pathogenese der Autoimmunhepatitis spielen Defekte der Immunregulation eine wichtige Rolle, insbesondere eine Abnahme der T-Suppressorfunktion von Lymphozyten und das Auftreten verschiedener Autoantikörper. Diese Antikörper lagern sich an der Membran von Hepatozyten an, wodurch Bedingungen für die Entwicklung antikörperabhängiger zytotoxischer Reaktionen geschaffen werden, die die Leber schädigen und die Entwicklung einer Immunentzündung verursachen.

Immunmechanismen und Autoantikörper

Die autoimmune chronische Hepatitis ist eine Erkrankung mit gestörter Immunregulation, die durch einen Defekt der Suppressor-T-Zellen (regulatorischen T-Zellen) verursacht wird. Dies führt zur Produktion von Autoantikörpern gegen Oberflächenantigene von Hepatozyten. Es ist nicht bekannt, ob der Defekt im Immunregulationsapparat primär ist oder eine Folge erworbener Veränderungen der Antigenstruktur von Geweben ist.

Das mononukleäre Infiltrat in der Portalzone besteht aus B-Lymphozyten und T-Helferzellen sowie relativ seltenen zytotoxischen/Suppressorzellen. Dies steht im Einklang mit der Annahme, dass die antikörperabhängige Zytotoxizität der wichtigste Effektormechanismus ist.

Bei den Patienten sind die Konzentrationen zirkulierender Masernvirus-Antikörper anhaltend hoch, was wahrscheinlich eher auf eine Überfunktion des Immunsystems als auf eine Reaktivierung des persistenten Virus zurückzuführen ist.

Die Natur des Zielantigens der Hepatozytenmembran muss noch geklärt werden. Ein mögliches Antigen, das Lebermembranprotein (LMP), scheint eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der schrittweisen Nekrose zu spielen. Zellvermittelte Immunität gegen Membranproteine wurde nachgewiesen. Periphere Blut-T-Zellen, die gegen Lebermembranen aktiviert werden, könnten für den Autoimmunangriff bei chronischer Hepatitis wichtig sein.

Im Serum von Patienten wird eine große Anzahl von Autoantikörpern nachgewiesen. Ihre Rolle in der Pathogenese und im Krankheitsverlauf ist unbekannt, sie haben jedoch einen hohen diagnostischen Wert. Es gibt keine eindeutigen Daten dafür, dass Antikörper gegen zelluläre Antigene unabhängig einen Autoimmunangriff vermitteln können.

Antinukleäre Antikörper sind im Serum von etwa 80 % der Patienten nachweisbar. Homogene (diffuse) und gesprenkelte Immunfluoreszenzmuster sind gleichwertig. Das gesprenkelte Muster tritt häufiger bei jungen Patienten mit hohen Serumtransaminasen auf.

Der Gehalt an doppelsträngiger DNA steigt bei allen Formen chronischer Hepatitis an, die höchsten Titer werden bei Patienten mit Autoimmunhepatitis beobachtet, bei denen er nach einer Kortikosteroidtherapie verschwindet. Dies ist eine unspezifische Manifestation der Entzündungsaktivität.

Antikörper gegen glatte Muskulatur (Aktin) finden sich bei etwa 70 % der Patienten mit Autoimmunhepatitis und bei etwa 50 % der Patienten mit PBC. Sie werden auch in niedrigen Titern bei akuter Hepatitis A und B oder infektiöser Mononukleose nachgewiesen. Titer über 1:40 werden selten nachgewiesen, mit Ausnahme der chronischen Autoimmunhepatitis Typ I. Die Antikörper gehören zur Klasse IgM, das Antigen ist gegen S-Aktin der glatten und Skelettmuskulatur gerichtet. Es kommt auch in der Zellmembran und im Zytoskelett der Leberzelle vor. Daher kann das Auftreten von Antikörpern gegen glatte Muskulatur als Folge einer Leberzellschädigung angesehen werden.

Antikörper gegen den humanen Asialoglykoprotein-Rezeptor. Das Antigen ist Bestandteil des leberspezifischen Proteins (LSP). Sein Vorkommen ist eng mit Entzündungen und Hepatitisaktivität assoziiert.

Antimitochondriale Antikörper fehlen normalerweise oder ihr Titer ist sehr niedrig.

Genetik

Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen überwiegen die Frauen unter den Patienten (8:1). Die Krankheit kann familiär gehäuft auftreten.

Effektor-T-Lymphozyten erkennen ein Antigen nur, wenn es von autologen HLA-Molekülen auf der Oberfläche geschädigter Hepatozyten präsentiert wird. Entscheidend ist die Interaktion zwischen HLA-Molekülen, in ihrer Bettregion präsentierten antigenen Peptiden und T-Zell-Rezeptoren. Bestimmte Allele an HLA-Loci weisen auf eine Prädisposition von Personen für die entsprechende Erkrankung hin. Nur die Prädisposition ist vererbt, nicht die Erkrankung selbst, die durch ein Antigen „ausgelöst“ werden kann.

Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 6. Die MHC-Klasse-I- und -II-Gene sind hochgradig polymorph. Autoimmunhepatitis Typ I ist bei Weißen mit HLA-A1-B8-DR3 oder HLA-DR4 assoziiert. Bei Japanern ist die Krankheit hauptsächlich mit HLA-DR4 assoziiert. Informationen zur Autoimmunhepatitis Typ II sind begrenzt. Analysen der hypervariablen Region von HLA-Klasse II haben gezeigt, dass bei Weißen Lysin an Position 71 für die Entwicklung einer Autoimmunhepatitis Typ I entscheidend ist, während bei Japanern Position 13 wichtig ist.

Die Komplement-kodierenden Gene sind ebenfalls polymorph und werden als HLA-Klasse-III-Gene bezeichnet. Das C4A-QO-Allel der HLA-Klasse III ist bei Autoimmunhepatitis Typ I und II deutlich erhöht. Zukünftig könnte die HLA-Typisierung zur Bestimmung der Anfälligkeit für chronische Autoimmunhepatitis genutzt werden. Für weitere Fortschritte ist es jedoch unerlässlich, die Natur des antigenen Peptids im HLA-Bett, das den Lymphozyten präsentiert wird, aufzuklären.

Morphologische Veränderungen in der Leber

Das morphologische Bild entspricht einer schweren chronischen Hepatitis. Die Aktivität des Prozesses ist ungleichmäßig ausgeprägt, und einige Bereiche können praktisch normal sein.

In Zone 1 sind zelluläre Infiltrate, hauptsächlich von Lymphozyten und Plasmazellen, sichtbar, die zwischen die Leberzellen eindringen. Eine verstärkte Septumbildung isoliert rosettenförmige Leberzellgruppen. Eine Fettdegeneration fehlt. Kollapszonen sind erkennbar. Bindegewebe ist in das Parenchym eingebracht. Eine Zirrhose entwickelt sich rasch, meist vom makronodulären Typ. Offenbar entwickeln sich chronische Hepatitis und Zirrhose fast gleichzeitig.

Mit der Zeit nimmt die Aktivität des Prozesses ab, die Zellinfiltration und die Anzahl der Stufennekrosen nehmen ab, und das Bindegewebe verdichtet sich. Bei der Autopsie zeigt sich in fortgeschrittenen Fällen ein Bild einer inaktiven Zirrhose. In den meisten Fällen können jedoch durch eine gründliche Untersuchung Stufennekrosenzonen und Rosettenbildungen an der Peripherie der Knoten identifiziert werden.

Obwohl Entzündungen und Nekrosen während der Remissionen vollständig verschwinden können und die Krankheit über unterschiedlich lange Zeiträume inaktiv bleibt, ist die Regeneration unzureichend, da sich die perilobuläre Architektur nicht normalisiert und das Schadensmuster auch in späteren Stadien noch erkennbar ist.

Zu Beginn der Erkrankung entwickelt sich nur bei einem Drittel der Patienten eine Leberzirrhose, die jedoch in der Regel erst zwei Jahre später diagnostiziert wird. Wiederholte Nekroseepisoden, gefolgt von Stromakollaps und Fibrose, verschlimmern die Leberzirrhose. Mit der Zeit verkleinert sich die Leber und es kommt zu massiven zirrhotischen Veränderungen.

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