Antiphospholipid-Syndrom

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist durch einen spezifischen klinischen und laborchemischen Symptomkomplex gekennzeichnet, der venöse und/oder arterielle Thrombosen, verschiedene Formen geburtshilflicher Pathologien (vor allem habituelle Fehlgeburten), Thrombozytopenie sowie andere neurologische, hämatologische, kutane und kardiovaskuläre Syndrome bei Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) im zirkulierenden Blut umfasst. Zu den aPL zählen Lupus-Antikoagulans (LA) und Antikörper gegen Cardiolipin (aCL), die mit antigenen Determinanten negativ geladener Membranphospholipide oder Phospholipid-bindender Proteine (Beta2-Glykoprotein-1, Annexin V) reagieren.

APS tritt allein oder in Kombination mit anderen Autoimmunerkrankungen auf, insbesondere mit systemischem Lupus erythematodes (SLE).

Die Definition des APS basiert auf den Konsenskriterien der internationalen Klassifikation, die 2006 in Sydney verabschiedet wurde [ 1 ]. Erforderlich sind klinische Kriterien wie eine vaskuläre (venöse oder arterielle) Thrombose oder Morbidität während der Schwangerschaft sowie ein Laborkriterium basierend auf persistierenden Antiphospholipid-Antikörpern, die zwei oder mehr Mal im Abstand von mindestens 12 Wochen nachgewiesen wurden. Zu den akzeptierten Antiphospholipid-Antikörpern gehören Lupus-Antikoagulans (LAC), Anticardiolipin (aCL) und Anti-β 2 -Glykoprotein I (Anti-β 2 GPI) IgG und IgM.

Epidemiologie

Die gemeldete jährliche Inzidenz von APS betrug 2,1 pro 100.000 Menschen, während die geschätzte Prävalenz 50 pro 100.000 Einwohner betrug [ 2 ]

Laut amerikanischen Autoren liegt die Inzidenz des Antiphospholipid-Syndroms in der Bevölkerung bei 5 %. Bei Patientinnen mit habitueller Fehlgeburt liegt das Antiphospholipid-Syndrom bei 27–42 %, anderen Forschern zufolge bei 30–35 %, und ohne Behandlung kommt es bei 85–90 % der Frauen mit Autoantikörpern gegen Phospholipide zum Tod des Embryos/Fötus. Die Inzidenz des sekundären Antiphospholipid-Syndroms ist bei Frauen 7-9 mal höher als bei Männern, was wahrscheinlich auf die höhere Anfälligkeit von Frauen für systemische Bindegewebserkrankungen zurückzuführen ist.

Die Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms ist besonders wichtig, da die Hauptkomplikation der Erkrankung eine Thrombose ist. Besonders wichtig ist:

• 22 % der Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom haben eine Thrombose in der Vorgeschichte, 6,9 % eine Thrombose der Hirngefäße;
• 24 % aller thrombotischen Komplikationen treten während der Schwangerschaft und im Wochenbett auf.

Das Risiko thrombotischer Komplikationen steigt während der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase, da es vor dem Hintergrund einer Hypervolämie zu einer physiologischen Erhöhung des Gerinnungspotentials des Blutes kommt.

Ursachen Antiphospholipid-Syndrom

Das Antiphospholipid-Syndrom kann primär auftreten, wenn keine Anzeichen einer Autoimmunerkrankung vorliegen, oder in 40 % der Fälle sekundär zu Autoimmunprozessen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE).[ 3 ]

Trotz intensiver Erforschung der Entstehungsmechanismen von APS ist die Ätiologie dieser Erkrankung weiterhin unklar. Es ist bekannt, dass Infektionserreger in manchen Fällen Auslöser für die Bildung von aPL sein können. [ 4 ]

Ein Anstieg der aPL-Titer wird vor dem Hintergrund von Virusinfektionen [Hepatitis-C-Virus, HIV, Cytomegalovirus, Adenovirus, Herpes-Zoster-Virus (Herpes zoster), Röteln, Masern usw.], bakteriellen Infektionen (Tuberkulose, Staphylokokken- und Streptokokkeninfektionen, Salmonellose, Chlamydien), Spirochäten (Leptospirose, Syphilis, Borreliose), parasitären Infektionen (Malaria, Leishmaniose, Toxoplasmose) beobachtet.

Genetische Risikofaktoren, wie beispielsweise Mutationen in Gerinnungsfaktoren, erhöhen das Risiko einer Antiphospholipid-Antikörper-assoziierten Thrombose. Es wurde berichtet, dass HLA-DR7-, DR4-, DRw53-, DQw7- und C4-Null-Allele mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziiert sind.[ 5 ] Familien- und Bevölkerungsstudien haben gezeigt, dass die Loci HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 und DQ8 am wahrscheinlichsten an der Anfälligkeit für die Entwicklung von aPL und APS beteiligt sind. Insbesondere scheinen HLA-DR4 und HLA-DRw53 in mehreren ethnischen Gruppen am stärksten vertreten zu sein.[ 6 ]

Einer der ersten genetischen Risikofaktoren für das Antiphospholipid-Syndrom, der außerhalb der HLA-Region entdeckt wurde, war ein Polymorphismus des β2GPI-Gens. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse [ 7 ] fand einen Zusammenhang zwischen dem β2GPI Val/Leu247-Polymorphismus und dem Antiphospholipid-Syndrom, und funktionelle Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und der Produktion von Antikörpern gegen β2GPI. [ 8 ]

Weitere Gene, die bei der Ätiologie des APS eine Rolle spielen könnten, sind Gene, die an der Entzündungsreaktion beteiligt sind, wie der Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) und der Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], sowie Gene, die an der Thrombozytenadhäsion beteiligt sind, wie die Integrin-Untereinheit alpha 2 (GP Ia) und die Integrin-Untereinheit beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] bei Patienten mit thrombotischen Ereignissen. Weitere Gene sind Gene, die an der Blutgerinnungskaskade beteiligt sind, wie der Protein-C-Rezeptor (PROCR) und der Z-abhängige Proteininhibitor (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

In 22 Studien wurden insgesamt 16 Gene gefunden, die mit thrombotischem PAPS assoziiert sind: PF4V1 (Thrombozytenfaktor 4 Variante 1), SELP (Selectin P), TLR2 (Toll-like Rezeptor 2), TLR4 (Toll-like Rezeptor 4), SERPINE1 (Serpin-Familienmitglied E 1), B2GP1 (Beta-2-Glykoprotein I), GP Ia (Integrin Alpha 2 Untereinheit), GP1BA (Thrombozyten-Glykoprotein Ib Alpha Untereinheit), F2R (Gerinnungsfaktor II Rezeptor), F2RL1 (Gerinnungsfaktor II Rezeptor-ähnlicher Rezeptor 1), F2 (Gerinnungsfaktor II), TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), F3 (Gerinnungsfaktor III), VEGFA (Vascular Endothelial Growth Factor A), FLT1 (FMS-related Tyrosine Kinase 1) und TNF (Tumornekrosefaktor).[ 15 ],[ 16 ]

Pathogenese

Die Pathogenese basiert auf venösen und arteriellen Thrombosen (nicht-entzündlich), die in jedem Abschnitt des Gefäßbetts auftreten können.

Trotz aktiver Erforschung der Pathogenese des Antiphospholipid-Syndroms ist unklar, ob allein das Vorhandensein von aPL zur Thromboseentwicklung führt, warum bei manchen Patienten mit erhöhten aPL-Titern keine Thrombose auftritt und warum nicht in allen Fällen ein schwerwiegendes Antiphospholipid-Syndrom auftritt. Die vorgeschlagene Zwei-Faktoren-Hypothese betrachtet das Vorhandensein von aPL als potenziellen Risikofaktor für eine Thrombose, die in Gegenwart eines weiteren thrombophilen Faktors entsteht.

Es gibt primäre (genetisch bedingte) und sekundäre (erworbene, symptomatische) Formen der Thrombophilie, die sich in Ätiologie, Art der Hämostasestörungen, Komplikationen und Prognose voneinander unterscheiden und einen differenzierten Ansatz bei Prävention und Behandlung erfordern, aber oft mit ähnlichen klinischen Manifestationen auftreten.

Primäre (genetisch bedingte) und erworbene Varianten der Thrombophilie bei Patienten mit Venenthrombose

Primäre (genetisch bedingte) Thrombophilie: -

• Polymorphismus G1691A im Gen des Blutgerinnungsfaktors V (Faktor V Leiden);
• Polymorphismus G20210A im Prothrombin-Gen (Blutgerinnungsfaktor II);
• homozygoter Genotyp 677TT im Gen, das für Methylentetrahydrofolatreduktase kodiert;
• Mangel an natürlichen Antikoagulanzien [Antithrombin III (AT III), Proteine C und S];
• klebriges Thrombozytensyndrom;
• Hyperhomocysteinämie;
• erhöhte Aktivität oder Menge des Gerinnungsfaktors VIII;
• seltene Ursachen (Dysfibrinogenämie, Mangel an Faktoren XII, XI, Heparin-Cofaktor II, Plasminogen).

Erworbene Erkrankungen:

• bösartige Neubildungen;
• chirurgische Eingriffe;
• Traumata (insbesondere Frakturen langer Röhrenknochen);
• Schwangerschaft und Wochenbett;
• Einnahme oraler Kontrazeptiva, Substitutionstherapie in der postmenopausalen Phase;
• Immobilisierung;
• myeloproliferative Erkrankungen (Polycythaemia vera, Thrombozythämie, myeloproliferative Veränderungen, essentielle Thrombozythämie);
• Hyperhomocysteinämie;
• kongestive Herzinsuffizienz;
• nephrotisches Syndrom (Verlust von AT III im Urin);
• Hyperviskosität;
• Makroglobulinämie (Morbus Waldenström);
• Myelomerkrankung;
• Antiphospholipid-Syndrom;
• permanenter zentraler Venenkatheter;
• entzündliche Darmerkrankung;
• Fettleibigkeit.

APS als Variante der hämatogenen Thrombophilie (das Hauptkriterium ist eine Venenthrombose) ist eine häufige Form der hämatogenen Thrombophilie. Ihr Anteil an Phlebothrombosen verschiedener Lokalisationen beträgt 20 bis 60 %. Die tatsächliche Prävalenz von APS in der Patientenpopulation mit Venenthrombose bleibt jedoch unklar. Derzeit ist APS ein allgemeines medizinisches Problem, dessen Erforschung längst über rheumatische Erkrankungen hinausgeht, insbesondere über den systemischen Lupus erythematodes (SLE), bei dem diese Form der autoimmunen hämatogenen Thrombophilie am gründlichsten untersucht wurde. Aufgrund der Unvorhersehbarkeit und Vielfalt der klinischen Manifestationen kann APS als eine der mysteriösesten Formen der hämatogenen Thrombophilie in der Klinik für innere Erkrankungen bezeichnet werden.

Thrombotische Zustände bei APS können durch die folgenden Mechanismen verursacht werden.

Unterdrückung der Aktivität der physiologischen Antikoagulanzien Proteine C und B, AT III (Verringerung der Heparin-abhängigen Aktivierung), was zu Thrombinämie führt.

Unterdrückung der Fibrinolyse:

• Anstieg des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PA1);
• Hemmung der Faktor XII-abhängigen Fibrinolyse/

Aktivierung oder Schädigung von Endothelzellen:

• Steigerung der prokoagulierenden Aktivität von Endothelzellen;
• erhöhte Expression von Gewebefaktor und Adhäsionsmolekülen;
• verminderte Prostacyclinsynthese;
• Erhöhung der Produktion des Von-Willebrand-Faktors;
• Störung der funktionellen Aktivität von Thrombomodulin, Induktion der Apoptose von Endothelzellen.

Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten werden durch die Interaktion von aPL mit Protein-Phospholipid-Komplexen der Membranoberflächen von Thrombozyten, eine erhöhte Synthese von Thromboxan und einen Anstieg des Thrombozytenaktivierungsfaktors verursacht

Die Fähigkeit von Anti-Endothel-Antikörpern und Antikörpern gegen Beta-Glykoprotein-1, mit verschiedenen Antigenen der Endothelzellmembran intravalvulärer Kapillaren und des oberflächlichen Endokards zu reagieren, wobei es zur Entwicklung einer histiozytär-fibroplastischen Infiltration der Klappen, einer fokalen Fibrose und Verkalkung sowie einer Klappendeformation kommt.

In einem experimentellen Modell des aPL-assoziierten fetalen Verlusts wurden Daten gewonnen, die die große Bedeutung des Tumornekrosefaktors-a (TNF-a) dabei bestätigen.

Symptome Antiphospholipid-Syndrom

Klinische Manifestationen des APS [ 17 ]

Häufig (>20 % der Fälle)

• Venöse Thromboembolie.
• Thrombozytopenie.
• Fehlgeburt oder Verlust des Fötus.
• Herzinfarkt oder vorübergehende ischämische Attacke.
• Migräne.
• Livedo-Netz.

Selten (10-20 % der Fälle)

• Herzklappenerkrankung.
• Präeklampsie oder Eklampsie.
• Frühgeburt.
• Hämolytische Anämie.
• Ischämische Herzkrankheit.

Sehr selten (<10 % der Fälle)

• Epilepsie.
• Demenz.
• Chorea.
• Verschluss der Netzhautarterie.
• Pulmonale Hypertonie.
• Venöses Ulkus des Beins.
• Gngren.
• Osteonekrose.
• Nephropathie.
• Mesenteriale Ischämie.

<1 % der Fälle

• Nebennierenblutung.
• Querschnittmyelitis.
• Budd-Chiari-Syndrom.
• Sneddon-Syndrom.
• Atemnotsyndrom.
• Addison-Syndrom.
• Regenerative noduläre Hyperplasie der Leber.
• Osteonekrose.
• Hautnekrose.

Obwohl kardiale Manifestationen des APS nicht zu den Diagnosekriterien dieser Erkrankung gehören, bleiben kardiale Läsionen wichtige Manifestationen einer nichtthrombotischen Vaskulopathie und können von asymptomatischen Klappenläsionen bis hin zu einem lebensbedrohlichen Herzinfarkt reichen.

Kardiologische Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms

Diagnose	Häufigkeit des Auftretens bei APS, %
Klappenpathologie Vegetationen (pseudoinfektiöse Endokarditis) Verdickung, Fibrose und Verkalkung der Klappensegel Klappenfunktionsstörung (meist Insuffizienz)	- Mehr als 1 Mehr als 10 Mehr als 10
Myokardinfarkt: Thrombose großer Äste der Koronararterien; intramyokardiale Thrombose; Restenose nach Koronararterien-Bypass; Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie	Mehr als 1 Mehr als 1
Beeinträchtigte systolische oder diastolische Funktion der Ventrikel (chronische ischämische Dysfunktion)	Mehr als 1
Intrakardiale Thrombose	Weniger als 1
Arterielle Hypertonie	Mehr als 20
Pulmonale Hypertonie	Mehr als 1

Arterielle Hypertonie beim Antiphospholipid-Syndrom

Ein häufiges klinisches Zeichen des Antiphospholipid-Syndroms (bis zu 28–30 %). Es kann durch intrarenale Ischämie aufgrund thrombotischer Mikroangiopathie, Thrombose großer Nierengefäße, Niereninfarkt und Thrombose der Bauchaorta verursacht werden. Oft ist die arterielle Hypertonie bei APS labil, in einigen Fällen stabil maligne. Für Kliniker ist die Kombination von arterieller Hypertonie mit einer so charakteristischen Hautläsion wie retikulärer Livedo und Thrombose der Hirngefäße wichtig, die als Sneddon-Syndrom bezeichnet wird.

Schäden an den Herzklappen werden bei 30 – 80 % der Patienten mit sowohl APS bei SLE als auch mit primärem APS festgestellt. Eine Verdickung der Klappensegel (in der Mitralklappe) ist die häufigste kardiale Manifestation bei Patienten mit positivem aPL, selbst wenn sowohl bei primärem als auch bei sekundärem APS (bei SLE) keine vaskuläre oder geburtshilfliche Pathologie vorliegt. Eine Verdickung der Trikuspidalklappe tritt in etwa 8 % der Fälle auf. Man geht davon aus, dass Klappenläsionen bei primärem APS häufiger sind und mit dem aPL-Titer in Zusammenhang stehen. Klappenläsionen bei APS ähneln denen bei SLE: Verdickung der Klappensegel (mehr als 3 mm), asymmetrische knotige Wucherungen entlang der Kante des Klappenverschlusses oder auf der Vorhofoberfläche der Mitralklappe und/oder Ventrikeloberfläche der Aortenklappen. Die Veränderungen können von geringfügig bis zu massiven Klappendeformationen (viel seltener) reichen, die von Anfällen von Herzasthma und schwerem Kreislaufversagen begleitet werden und eine chirurgische Behandlung erfordern. Obwohl eine Schädigung der Herzklappen nicht in der Liste der modernen Diagnosekriterien für APS enthalten ist, ist bei Klappenerkrankungen eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich, da bei Patienten mit anfänglich bestehender Hyperkoagulation aufgrund der Wirkung von aPL eine erhebliche Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Schlaganfällen und vorübergehenden ischämischen Attacken besteht.

Als wichtiges Zeichen gilt die Verkalkung der Mitral- und Aortenklappen des Herzens, die als Marker und starker Prädiktor für atherosklerotische Läsionen der Koronararterien gilt.

Thrombotischer oder atherosklerotischer Verschluss der Herzkranzgefäße

Die Grundlage der koronaren Herzkrankheit bei APS ist eine arterielle Thrombose, die mit einer koronaren Arteriosklerose einhergehen oder, besonders interessant, eine Manifestation einer thrombotischen Vaskulopathie ohne entzündliche oder atherosklerotische Gefäßwanderkrankung sein kann. Die Inzidenz von Myokardinfarkten bei primärem APS ist relativ gering, während bei sekundärem APS die Prävalenz peripherer arterieller und koronarer Arteriosklerose die in der Bevölkerung übersteigt. Eine APS-Diagnostik sollte bei jungen Patienten mit koronarer Pathologie oder Myokardinfarkt durchgeführt werden, insbesondere wenn keine objektiven Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit vorliegen.

Systolische und/oder diastolische Dysfunktion

Es gibt nur wenige Studien, und die tatsächliche Prävalenz ist unbekannt. Es gibt Berichte, dass beim PAFS die diastolische Funktion des linken oder rechten Ventrikels stärker beeinträchtigt ist, während beim SLE die systolische Funktion des linken Ventrikels beeinträchtigt ist. Forscher vermuten, dass die systolische und diastolische Dysfunktion auf einer chronischen ischämischen Kardiomyopathie vor dem Hintergrund einer thrombotischen Vaskulopathie beruht.

Pulmonale Hypertonie entwickelt sich häufig im Zusammenhang mit pulmonaler thromboembolischer Erkrankung bei Patienten mit Venenthrombosen und führt häufig zu Rechtsherzinsuffizienz und pulmonaler Herzerkrankung. Eine Besonderheit ist die Tendenz zu wiederkehrenden thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit APS. Bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie sollte neben der Bestimmung genetisch bedingter Thrombophiliemarker aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung einer Thrombose im Mikrozirkulationsbett auch ein Screening auf APS durchgeführt werden.

Intrakardiale Thromben können sich in jeder Herzkammer bilden und klinisch Herztumoren (Myxom) imitieren.

Formen

Man unterscheidet folgende Formen des Antiphospholipid-Syndroms:

Primäres APS ist eine eigenständige Erkrankung, die lange anhält, ohne dass Anzeichen einer anderen vorherrschenden Pathologie vorliegen. Diese Diagnose erfordert vom Arzt besondere Aufmerksamkeit, da sich primäres APS im Laufe der Zeit in SLE verwandeln kann.

Sekundäres APS, das im Rahmen eines SLE oder einer anderen Erkrankung auftritt.

Katastrophales APS, gekennzeichnet durch ausgedehnte Thrombosen, die zu multiplem Organversagen führen, disseminiertes intravaskuläres Gerinnungssyndrom (DIC-Syndrom).

Komplikationen und Konsequenzen

Das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom (CAPS) ist eine seltene und potenziell lebensbedrohliche Komplikation des Antiphospholipid-Syndroms (APS), die eine Notfallbehandlung erfordert. Dieser Zustand tritt bei weniger als 1 % der Menschen mit APS auf. [ 18 ]

Diagnose Antiphospholipid-Syndrom

Im Jahr 2006 wurden die Diagnosekriterien für das Antiphospholipid-Syndrom überarbeitet.[ 19 ]

Klinische Kriterien

Gefäßthrombose

• Eine (oder mehrere) klinische Episoden einer arteriellen, venösen oder kleinen Gefäßthrombose in einem beliebigen Gewebe oder Organ. Die Thrombose muss (angiographisch, dopplersonographisch oder pathologisch) dokumentiert sein, mit Ausnahme oberflächlicher Thrombosen. Eine pathologische Bestätigung muss ohne signifikante Entzündung der Gefäßwand vorliegen.
• Pathologie der Schwangerschaft
  • Ein oder mehrere Fälle von intrauterinem Tod eines morphologisch normalen Fötus nach der 10. Schwangerschaftswoche (eine normale fetale Morphologie wird durch Ultraschall oder direkte Untersuchung des Fötus dokumentiert).
  • Ein oder mehrere Fälle einer Frühgeburt eines morphologisch normalen Fötus vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund einer schweren Präeklampsie oder Eklampsie oder einer schweren Plazentainsuffizienz.
  • Drei oder mehr aufeinanderfolgende Fälle von spontanen Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche (ausgenommen anatomische Defekte der Gebärmutter, hormonelle Störungen, Chromosomenanomalien bei Mutter oder Vater).

Laborkriterien

• Antikörper gegen Cardiolipin vom IgG-Isotyp und/oder IgM-Isotyp, bestimmt im Serum in mittleren oder hohen Titern mindestens 2-mal innerhalb von 12 Wochen mittels eines standardisierten Enzymimmunoassays,
• Antikörper gegen Beta2-Glykoprotein-1 IgG-Isotypen und/oder IgM-Isotypen, mindestens zweimal innerhalb von 12 Wochen in mittleren oder hohen Titern im Serum mittels standardisiertem Enzymimmunoassay bestimmt.
• Lupus-Antikoagulans im Plasma in zwei oder mehr Studien im Abstand von mindestens 12 Wochen, wie in den Richtlinien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group) definiert:
• Verlängerung der Gerinnungszeit bei phospholipidabhängigen Gerinnungstests (APTT, Kaolin-Gerinnungszeit, Prothrombinzeit, Tests mit Russells Viperngift, Textarinzeit);
• fehlende Korrektur der verlängerten Gerinnungszeit von Screeningtests bei Mischung mit Spenderplasma;
• Verkürzung oder Korrektur der erhöhten Gerinnungszeit bei Screeningtests durch Zugabe von Phospholipiden;
• Ausschluss anderer Koagulopathien, wie Faktor-VIII-Hemmer oder Heparin (die phospholipidabhängige Gerinnungstests verlängern).

Ein sicheres APS wird bei Vorliegen eines klinischen oder laborchemischen Kriteriums diagnostiziert. Bei Nachweis einer aPL ohne klinische Manifestationen oder klinische Symptome ohne Laborbestätigung über einen Zeitraum von weniger als 12 Wochen oder mehr als 5 Jahren sollte die Diagnose „APS“ hinterfragt werden. Das Konzept einer „seronegativen Variante“ des APS wird von verschiedenen Forschern diskutiert, dieser Begriff ist jedoch nicht allgemein anerkannt. [ 20 ]

Die Diagnose angeborener (Polymorphismus von Genen, die für Gerinnungsfaktor V, Methylentetrahydrofolatreduktase, Prothrombin, Plasminogen usw. kodieren) und erworbener Risikofaktoren für eine Thrombose schließt die Möglichkeit der Entwicklung eines Antiphospholipid-Syndroms nicht aus.

Abhängig vom Vorliegen bestimmter APL können APS-Patienten in folgende Gruppen eingeteilt werden:

• Kategorie I – Positivität für mehr als einen Labormarker (in beliebiger Kombination);
• Kategorie IIa – nur BA-positiv;
• Kategorie IIb – nur aCL-positiv;
• Kategorie IIc – nur positiv für Antikörper gegen Beta1-Glykoprotein-1.

Bei der Befragung von Patienten ist es ratsam, das Vorhandensein von Thrombosen und geburtshilflichen Pathologien bei nahen Verwandten, das Vorhandensein oder Fehlen erworbener Risikofaktoren für Thrombosen (Trauma, Operation, Langzeitflüge, Einnahme hormoneller Kontrazeptiva usw.) abzuklären und die geburtshilfliche Anamnese zu ermitteln. Aufgrund des Risikos, an APS zu erkranken, ist besondere Wachsamkeit gegenüber jungen und mittelalten Patienten geboten, die thromboembolische Komplikationen ohne mögliche erworbene Risikofaktoren für Thrombosen entwickelt haben und zu Rückfällen neigen.

Körperliche Untersuchung

Angesichts der Vielfältigkeit des Krankheitsbildes sollte die Untersuchung des Patienten darauf ausgerichtet sein, Krankheitszeichen zu diagnostizieren, die mit Ischämie oder Thrombose verschiedener Organe und Systeme einhergehen, sowie nach der Grunderkrankung zu suchen, die zur Entstehung des APS beigetragen hat.

Die wichtigsten und häufigsten (20–30 %) klinischen Symptome des Antiphospholipid-Syndroms sind tiefe Venenthrombosen der Extremitäten, spontane Fehlgeburten in der Frühschwangerschaft, Thrombozytopenie, retikuläre Li und Velo, Migräne, akuter Schlaganfall und vorübergehende ischämische Attacken, Lungenembolie, spontane Fehlgeburten in der Spätschwangerschaft, Verdickung oder Funktionsstörung der Herzklappen, hämolytische Anämie. Nach Angaben des Forschungsinstituts für Rheumatologie treten mit einer Häufigkeit von über 1 % folgende Erkrankungen auf: Präeklampsie, Eklampsie, Epilepsie, Beingeschwüre, vorübergehende Erblindung, Herzinfarkt, Thrombose der Arterien der unteren Extremitäten, Thrombose der Venen der oberen Extremitäten, Pseudovaskulitis, Gangrän der Finger und Zehen, Kardiomyopathie, Angina Pectoris, Vegetationen an den Herzklappen, Nierenschäden, Multiinfarktdemenz, Hautnekrosen, avaskuläre Knochennekrose, pulmonale Hypertonie, Thrombose der Vena subclavia, akute Enzephalopathie, Restenose nach aortokoronarer Bypass-Operation (CABG), Schäden des Gastrointestinaltrakts (Ösophagus- und Darmischämie), Thrombose der Netzhautarterien, Milzinfarkt, pulmonale Mikrothrombose, Optikusneuropathie. Zu den selteneren Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms zählen vorübergehende Amnesie, Hirnvenenthrombose, zerebrale Ataxie, intrakardiale Thrombose, Pankreasinfarkt, Morbus Addison, Leberschäden (Budd-Chiari-Syndrom), Netzhautvenenthrombose, Blutungen im Nagelbett und postpartales kardiopulmonales Syndrom.

Die Labordiagnostik des APS (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) basiert auf dem Nachweis von Lupus-Antikoagulanzien und der Bestimmung von aPL-Titern. Parallel dazu werden Screeningtests mit dem Test- und Normalplasma (APTT, Kaolinplasmagerinnungszeit, Test mit verdünntem Russell-Viperngift, Prothrombinzeit mit verdünntem Thromboplastin), Bestätigungstests mit einer Mischung aus Test- und Normalplasma (anhaltende Hypokoagulation laut Screeningtests) und dem Testplasma mit einem Überschuss an kompensierenden Phospholipiden (Normalisierung der Gerinnungszeit laut Screeningtests) durchgeführt.

Derzeit gibt es keinen nachgewiesenen Zusammenhang zwischen den Werten der Gesamtantikörper gegen den Beta2-Glykoprotein-1-Komplex mit Kofaktorproteinen (Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Prothrombin usw.) und der Entwicklung von APS. Mäßige und signifikante Erhöhungen der ACL-Antikörper der IgG- und IgM-Klasse sowie der Beta2-Glykoprotein-1-Antikörper der IgG- und IgM-Klasse, die in zwei Messungen im Abstand von mindestens 6 Wochen bestimmt werden (sie gelten als Laborkriterien für APS), gelten als klinisch signifikant.

Bei Patienten mit APS wird empfohlen, den Homocysteinspiegel zu bestimmen, einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung von Arteriosklerose und Thrombosen (rezidivierende Venenthrombose, Schlaganfall, Herzinfarkt, Karotiserkrankung). Es ist auch möglich, auf das Vorhandensein genetisch bedingter und anderer erworbener Thrombophilien zu untersuchen, um das Risiko einer Thrombose und ihres Wiederauftretens zu bestimmen.

Zu den instrumentellen Methoden gehören:

• Ultraschall-Doppler-Untersuchung der Blutgefäße und Venographie: dient der lokalen Diagnose von Venen- und Arterienthrombosen;
• Doppler-Echokardiographie: Ermöglicht die Diagnose von Klappenveränderungen sowohl bei APS als auch bei SLE (Libman-Sachs-Endokarditis), intrakardialen Thromben sowie dem Vorhandensein und Ausmaß einer pulmonalen Hypertonie. Ein wesentlicher Unterschied zwischen Klappenschäden und rheumatischer Valvulitis ist die Verdickung des Klappensegels bei APS, die sich bis zum Mittelteil und zur Basis des Segels erstreckt. Schädigungen der Sehnen bei APS sind äußerst untypisch;
• Radioisotopen-Lungenszintigraphie und angiopulmonographische Untersuchung: Nachweis einer Lungenembolie und Feststellung der Notwendigkeit einer thrombolytischen Behandlung;
• EKG, 24-Stunden-Holter-Monitoring (Bestätigung einer Myokardischämie), Blutdrucküberwachung;
• Herzkatheterisierung und Koronarangiographie: angezeigt für Patienten zur Beurteilung des Zustands des Koronarblutflusses sowie des Vorhandenseins atherosklerotischer Läsionen der Koronararterien;
• Magnetresonanztomographie des Herzens und der großen Gefäße: eine unverzichtbare Methode zur Differenzierung zwischen intrakardialen Thrombosen und Herztumoren (Myxom). In einigen Fällen kann sie eine alternative Methode zur Untersuchung der Lebensfähigkeit und Durchblutung des Myokards sein;
• Computertomographie, Multispiral- und Elektronenstrahltomographie des Herzens: Diagnose und quantitative Beurteilung von Koronarverkalkung als Marker der koronaren Atherosklerose sowie von Thromben in den Herzkammern.

Behandlung Antiphospholipid-Syndrom

Die Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms (APS) zielt darauf ab, das Risiko der Bildung weiterer Blutgerinnsel zu verringern. [ 21 ]

Aufgrund der Heterogenität der Entstehungsmechanismen des Antiphospholipid-Syndroms gibt es derzeit keine einheitlichen internationalen Standards für die Behandlung und Prävention thrombotischer Komplikationen, die maßgeblich die Prognose dieser Form der hämatogenen Thrombophilie bestimmen.

Da die Entwicklung von APS auf einer thrombotischen Vaskulopathie von den Kapillaren zu den großen Gefäßen beruht, die sich durch Thrombosen mit hohem Rückfallrisiko manifestiert, sollten alle Patienten mit APS, insbesondere mit Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Schädigung, auch ohne erworbene Risikofaktoren für Thrombosen, eine prophylaktische Antikoagulanzienbehandlung des Antiphospholipid-Syndroms erhalten. Bei der Entwicklung von APS bei Patienten mit SLE werden Glukokortikoide und Zytostatika zusammen mit gerinnungshemmenden Wirkungen zur Behandlung eingesetzt. Eine Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden hat jedoch eine prokoagulierende Wirkung, d. h. erhöht das Thromboserisiko.

Derzeit empfehlen die meisten Autoren, bei Patienten mit durch APS verursachter Klappenpathologie keine klinischen Symptome zu zeigen, eine Thrombozytenaggregationshemmung - niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure - zu verschreiben. Bei thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit Schäden an Klappenstrukturen, intrakardialen Thrombosen, pulmonaler Hypertonie, Störungen der systolischen oder diastolischen Funktion des linken Ventrikels sind aktivere Maßnahmen erforderlich, um eine stabile Hypokoagulation zu bilden. Dies kann durch die langfristige Gabe von Vitamin-K-Antagonisten erreicht werden. Bei kombinierten Formen der hämatogenen Thrombophilie (APS + genetisch bedingt) sowie erworbenen Risikofaktoren für Thrombosen kann die prophylaktische Antikoagulanzienbehandlung unbegrenzt lang, oft lebenslang, sein.

Das Hauptmedikament zur prophylaktischen Antikoagulanzienbehandlung ist Warfarin, ein Cumarinderivat. Die Warfarindosis wird wie bei anderen hämatogenen Thrombophilien individuell ausgewählt, abhängig von der standardisierten INR, die durch die Prothrombinzeit bestimmt wird, wobei die Empfindlichkeit des verwendeten Thromboplastins berücksichtigt wird. Im Falle einer akuten Thrombose wird Warfarin gleichzeitig mit Heparin in einer Mindestdosis verschrieben, bis die INR einen Tag vor dem Absetzen von Heparin 2,0 erreicht. Anschließend liegen die optimalen INR-Werte für APS bei 2,0–3,0 in Abwesenheit zusätzlicher Risikofaktoren für Thrombosen und bei 2,5–3,5 – bei einem hohen Risiko einer wiederkehrenden Thrombose (Vorhandensein erworbener und erblicher Risikofaktoren für Thrombosen). Das Hauptproblem bei der Langzeitanwendung von Warfarin ist das Risiko hämorrhagischer Komplikationen, die in einigen Fällen eine Dosisanpassung dieses Arzneimittels oder dessen Absetzen erfordern. Außerdem kann bei APS das Risiko einer Warfarinnekrose (Rebound-Thrombose am 3.-8. Tag nach Beginn der Cumarineinnahme) steigen, die auf einer Thrombose kleiner Hautgefäße beruht. Diese schwere Komplikation verschlimmert sich bei Patienten mit anfänglich beeinträchtigter Aktivität der natürlichen Antikoagulanzien - Proteine C und S - insbesondere aufgrund des V-Leiden-Polymorphismus, der zur Resistenz des Gerinnungsfaktors V gegen aktiviertes Protein beitrug, was erneut die Notwendigkeit gezielter Tests auf andere Varianten der Thrombophilie bei Patienten mit APS unterstreicht. Beim Nachweis der oben genannten Thrombophiliekombinationen sollte vorzugsweise die Gabe von niedermolekularen Heparinen (NMH) in Betracht gezogen werden.

Das Hauptunterscheidungsmerkmal von NMH ist das Überwiegen von Fraktionen mit einem Molekulargewicht von weniger als 5400 Da und das nahezu vollständige Fehlen großmolekularer Komponenten, die in konventionellem (unfraktioniertem) Heparin vorherrschen. NMH hemmen überwiegend Faktor Xa (Anti-Xa-Aktivität) und nicht Thrombin (Anti-IIa-Aktivität), weshalb die antithrombotische Wirkung auf eine schwache ankoagulierende Aktivität zurückzuführen ist. Diese Eigenschaft dieser Medikamente ermöglicht die Verwendung von Dosen, die Venenthrombosen und thromboembolischen Komplikationen bei minimal ausgeprägter Hypokoagulation (ein limitierender Faktor in der Langzeitbehandlung von Patienten mit Venenthrombose) wirksam vorbeugen.

Die hohe Bioverfügbarkeit (ca. 90 %) und die durchschnittliche Dauer der antithrombotischen Wirkung nach einer einzigen Injektion (ca. 24 Stunden) ermöglichen die Begrenzung auf ein bis zwei Injektionen pro Tag und erleichtern die Anwendung von NMH bei Patienten, die eine langfristige Thromboseprävention benötigen. Die deutlich geringere Affinität von NMH zum Antiheparinfaktor der Thrombozyten führt dazu, dass sie weniger stark in der Lage sind, eine so schwerwiegende Komplikation wie eine Heparin-induzierte thrombotische Thrombozytopenie zu verursachen.

• Eine durch Heparin induzierte thrombotische Thrombozytopenie Typ I (eine Abnahme der Thrombozytenzahl um nicht mehr als 20 %) entwickelt sich innerhalb der ersten Stunden oder Tage nach der Verabreichung von Heparinen, ist in der Regel asymptomatisch und stellt keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung dar.
• Bei der durch Heparin induzierten thrombotischen Thrombozytopenie Typ II handelt es sich um eine schwerwiegende Komplikation, die durch eine Immunreaktion auf die Verabreichung von Heparin verursacht wird. Sie geht mit schweren hämorrhagischen Komplikationen einher und erfordert ein sofortiges Absetzen der Heparinbehandlung und die Umstellung auf indirekte Antikoagulanzien.

NMH können wie herkömmliche Heparine nicht durch die Plazenta in den Fötus eindringen und können daher während der Schwangerschaft zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen bei Schwangeren, in der komplexen Therapie von Gestose, Fehlgeburten bei Frauen mit genetisch bedingter Thrombophilie und APS eingesetzt werden.

Alternative Behandlungen

Neben der Antikoagulanzientherapie wurden verschiedene alternative Behandlungsmethoden wie Statine und Hydroxychloroquin (HQ) beschrieben. HQ hat einige In-vitro-Effekte, die bei der Behandlung von APS hilfreich sein können, wie z. B. die Senkung der Blutviskosität und der Thrombozytenaggregation. Darüber hinaus kann es immunologische Effekte haben, wie die Hemmung der Aktivierung des intrazellulären Toll-like-Rezeptors (TLR) sowie die Verringerung der IL-1-, IL-2-, IL-6- und TNF-α-Produktion. [ 22 ] Darüber hinaus reduziert HQ die Aktivierung und Expression der endosomalen NADPH-Oxidase 2 (NOX2) in menschlichen Nabelschnurvenen-Endothelzellen (HUVECs), die mit TNFα oder Serum von Frauen mit Präeklampsie stimuliert wurden. Schließlich verhindert es den Verlust des Zonula-occludens-1-Proteins (ZO-1) und reduziert dadurch die durch TNFα oder Präeklampsie-Serum induzierte erhöhte Permeabilität der HUVEC-Monoschicht.[ 23 ],[ 24 ]

Aminochinolin-Medikamente haben neben entzündungshemmender Wirkung, immunmodulatorischen und antiproliferativen Eigenschaften auch antithrombotische und hypolipidämische Wirkungen, was bei der Behandlung von APS sowohl bei SLE als auch bei der primären Variante wichtig ist. Vor dem Hintergrund der Einnahme von Aminochinolin-Medikamenten nimmt die Häufigkeit von SLE-Exazerbationen und die Krankheitsaktivität ab. Hydroxychloroquin (Plaquenil) wird in einer Dosis von 200–400 mg/Tag verschrieben, bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen sollte die Dosis reduziert werden. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Hydroxychloroquin sind mit Sehstörungen verbunden; Akkommodations- oder Konvergenzstörungen, Diplopie, Arzneimittelablagerungen in der Hornhaut, toxische Netzhautschäden. Nach Beginn der Behandlung ist alle 3 Monate eine ophthalmologische Kontrolle erforderlich. Zusätzlich sollten zur Überwachung einmal im Monat klinische und biochemische Blutuntersuchungen durchgeführt werden.

Auch biologische Wirkstoffe haben ihren Platz in der Behandlung von SLE gefunden. Das Medikament Rituximab (chimäre monoklonale Antikörper gegen das CD20-Antigen von B-Zellen), das zuvor zur Behandlung von Lymphomen und rheumatoider Arthritis eingesetzt wurde, erwies sich auch bei Patienten mit hoher SLE-Aktivität und schwerem APS als wirksam.

Die Medikamente der Wahl zur Behandlung von arterieller Hypertonie und Kreislaufversagen bei Patienten mit APS sind ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker.