Antiphospholipid-Syndrom - Ursachen und Pathogenese

Die Ursachen des Antiphospholipid-Syndroms sind unbekannt. Am häufigsten tritt das Antiphospholipid-Syndrom bei rheumatischen und Autoimmunerkrankungen auf, vor allem bei systemischem Lupus erythematodes. Erhöhte Antikörperspiegel gegen Phospholipide werden auch bei bakteriellen und viralen Infektionen (Streptokokken und Staphylokokken, Mycobacterium tuberculosis, HIV, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Viren, Hepatitis C und B und anderen Mikroorganismen, obwohl bei solchen Patienten selten Thrombosen auftreten), bösartigen Neubildungen und der Einnahme bestimmter Medikamente (Hydralazin, Isoniazid, orale Kontrazeptiva, Interferone) beobachtet.

Anti-Phospholipid-Antikörper sind eine heterogene Population von Antikörpern gegen antigene Determinanten negativ geladener (anionischer) Phospholipide und/oder gegen Phospholipid-bindende (Kofaktor-) Plasmaproteine. Zur Familie der Anti-Phospholipid-Antikörper gehören Antikörper, die eine falsch-positive Wasserman-Reaktion auslösen; Lupus-Antikoagulans (Antikörper, die die Blutgerinnungszeit in vitro in phospholipidabhängigen Gerinnungstests verlängern); Antikörper, die mit Cardiolipin-aPL und anderen Phospholipiden reagieren.

Die Wechselwirkung von Antikörpern mit Phospholipiden ist ein komplexer Prozess, bei dem Cofaktorproteine eine zentrale Rolle spielen. Von den Plasma-Cofaktorproteinen, die Phospholipide binden, ist das bekannteste Beta ₂ -Glykoprotein 1 (Beta ₂ GP-I) mit gerinnungshemmenden Eigenschaften. Bei der Wechselwirkung von Beta ₂ GP-I mit Phospholipiden von Endothelzellmembranen und Thrombozyten entstehen „Neoantigene“, mit denen zirkulierende Antikörper gegen Phospholipide reagieren. Dies führt zur Aktivierung der Thrombozyten, zur Schädigung des Gefäßendothels mit Verlust seiner antithrombogenen Eigenschaften, zur Störung der Fibrinolyseprozesse und zur Unterdrückung der Aktivität von Proteinen des natürlichen Antikoagulanziensystems (Proteine C und S). So kommt es bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom zu einer anhaltenden Aktivierung des Hämostasesystems, die sich aufgrund einer erhöhten Aktivität prothrombotischer und einer Hemmung antithrombotischer Mechanismen entwickelt und zu wiederkehrenden Thrombosen führt.

Um die Ursache der Thromboseentwicklung bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom zu erklären, wurde die „Double-Strike“-Hypothese vorgeschlagen. Demnach fördern zirkulierende Antikörper gegen Phospholipide („First Strike“) die Hyperkoagulation und schaffen so die Voraussetzungen für die Thromboseentwicklung, während die Thrombusbildung durch zusätzliche Faktoren („Second Strike“) induziert wird, die als lokale thrombotische Mechanismen angesehen werden.

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Pathomorphologie des Antiphospholipid-Syndroms

Das morphologische Bild der mit dem Antiphospholipid-Syndrom verbundenen Nephropathie ist durch eine Kombination akuter und chronischer vasookklusiver Veränderungen gekennzeichnet.

• Akute Veränderungen stellen eine thrombotische Mikroangiopathie mit Fibrinthromben in den glomerulären Kapillaren und präglomerulären Gefäßen dar, die nur bei 30 % der Nierenbiopsien von Patienten mit einer Nephropathie im Zusammenhang mit einem Antiphospholipid-Syndrom beobachtet wird.
• Einige Anzeichen chronischer Veränderungen finden sich in fast allen Biopsien. Dazu gehören Arteriosklerose und Arteriolosklerose intrarenaler Gefäße, fibröse Hyperplasie der Intima interlobulärer Arterien und ihrer Äste aufgrund der Proliferation von Myofibroblasten, die das Aussehen einer „Zwiebelschale“ annehmen und Thromben mit oder ohne Anzeichen einer Rekanalisation organisieren (siehe „Thrombotische Mikroangiopathie“). Die Kombination von akuten und chronischen Veränderungen in einer Nierenbiopsie spiegelt das Wiederauftreten einer Thrombusbildung im Gefäßbett der Nieren wider und weist auf die Möglichkeit hin, bei Patienten mit chronischer vasookklusiver Pathologie eine akute thrombotische Mikroangiopathie zu entwickeln.

Wichtigste morphologische Veränderungen bei Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom

Lokalisierung	Scharfe Veränderungen	Chronische Veränderungen
Bälle über Bälle	Erweiterung des Mesangiums Mesangiolyse Kollaps der Kapillarschleifen Faltenbildung der Basalmembranen Doppelschleifenmembranen Subendotheliale Ablagerungen Intrakapilläre Thrombose Herzinfarkt	Verdickung der Basalmembran Kapillarbündelretraktion Erweiterung des Kapselraums der Bowman Kapillarschleifenischämie Segmentale oder globale Glomerulosklerose
Arterien, Arteriolen	Frische okklusive Thromben Ödeme und Endotheldegeneration Schleimige Schwellung des Subendothels Nekrose	Organisierende Thromben Rekanalisation von Thromben Mikroaneurysmen Subendotheliale Fibrose Konzentrische Hyperplasie der Intima und der Muskelschicht Myofibroblastenproliferation Diffuse Fibrose

Infolge des Fortschreitens der thrombotischen Mikroangiopathie entwickelt sich ein fibröser Verschluss der betroffenen Gefäße, wobei in den schwersten Fällen Herde ischämischer Atrophie der Rinde im Becken dieser Gefäße auftreten. In den Herden kortikaler Ischämie zeigt sich ein ganzer Komplex von Veränderungen in allen Elementen des Nierenparenchyms: massive interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, Gefäßverschluss durch fibröse Hyperplasie der Intima und/oder organisierende Thromben (seltener frische Thromben). Die Glomeruli sind verkleinert, sklerotisch, in Gruppen gesammelt oder im Gegenteil zystisch vergrößert, ohne Kapillarschlingen oder mit ausgeprägter Retraktion des Kapillarbündels. Ein Merkmal des morphologischen Bildes der Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom ist das Vorhandensein sklerotischer und „pseudozystischer“ Glomeruli in einer Biopsie.

Die Kombination von Arteriosklerose, fibröser Hyperplasie der Gefäßintima und fokaler Atrophie des Kortex sowie interstitieller Fibrose mit tubulärer Atrophie, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen einer thrombotischen Mikroangiopathie, lässt mit hoher Wahrscheinlichkeit die Diagnose einer Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom annehmen. Somit ist die thrombotische Mikroangiopathie nur ein morphologisches Äquivalent des akuten Verlaufs des thrombotischen Prozesses in den intrarenalen Gefäßen. Das Konzept der "Nephropathie im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom" umfasst die thrombotische Mikroangiopathie, ist aber nicht darauf beschränkt.

Neben vasookklusiven Veränderungen in Nierenbiopsien mit Antiphospholipid-Syndrom wird häufig eine doppelte Konturierung der glomerulären Kapillarbasalmembran beobachtet, manchmal ein Bild einer fokalen Glomerulosklerose. Die immunhistochemische Untersuchung zeigt Fibrinablagerungen in den Gefäßwänden und Glomeruli, in einigen Fällen kombiniert mit Ablagerungen der C3-Komponente des Komplements und IgM in der Intima der Arterien.