Synthese, Sekretion und Metabolisierung von Schilddrüsenhormonen

Der Vorläufer von T ₄ und T ₃ ist die Aminosäure L-Tyrosin. Die Zugabe von Iod zum Phenolring von Tyrosin liefert die Bildung von Mono- oder Dijodtyrosinen. Wird ein zweiter Phenolring mit Hilfe einer Etherbindung an das Tyrosin gebunden, bildet sich Tyronin. Zu jedem der beiden oder auf einmal beide Phenolringe von Tyronin können sich ein oder zwei Iodatome in der meta-Position in Bezug auf den Aminosäurerest anheften. T4predstavlyaet eine 3,5,3‘, 5'-Tetraiodthyronin und T ₃ - .. 3,5,3'-Trijodthyronin, das heißt, es enthält weniger als ein Iodatom in den "äußeren"(frei von Aminogruppen) ring. Wenn das Iodatom von dem "inneren" Ring entfernt wird, wird T ₄ zu 3,3'-5'-Triiodthyronin oder umgekehrt (reversibel) zu T ₃ (pT ₃ ). Dijodthyronin kann in drei Formen existieren (3 ', 5'-T ₂, 3,5-T ₂ oder 3,3'-T ₂ ). Bei der Spaltung von T ₄ oder T ₃ Aminogruppen gebildet sind, und tetrayod- triiodothyroacetic Säure. Die große Flexibilität der räumlichen Struktur des Moleküls von Schilddrüsenhormonen und durch Drehung beiden Thyronin Ring in Bezug auf die Alanin - Seite definiert, spielt eine bedeutende Rolle bei der Wechselwirkung dieser Hormone an der Bindung an Plasmaproteine und Zellrezeptoren.

Die wichtigste natürliche Jodquelle sind Meeresprodukte. Mindesttagesbedarf an Jod (bezogen auf dem Iodid) zu Menschen - etwa 80 ug, aber in einigen Bereichen, in denen prophylaktisch anwendbar Salz, Iodid Verbrauch 500 mg / Tag erreichen kann. Nicht nur durch seine Nummer Jodgehalt bestimmt, die aus dem Magen-Darm-Trakt, sondern auch das „Leck“ der Schilddrüse (normalerweise etwa 100 mg / Tag) und den peripheren Deiodierungs von Iodthyronine geliefert wird.

Die Schilddrüse hat die Fähigkeit, Iodid aus dem Blutplasma zu konzentrieren. Andere Gewebe haben eine ähnliche Fähigkeit, zum Beispiel die Magenschleimhaut und Speicheldrüsen. Der Prozess der Iodidübertragung in das Follikelepithel ist flüchtig, gesättigt und wird in Verbindung mit dem umgekehrten Transport von Natrium durch Natrium-Kalium-Adenosin-Triphosphatase (ATPase) durchgeführt. Das Iodid-Transportsystem ist nicht streng spezifisch und verursacht die Abgabe einer Anzahl anderer Anionen (Perchlorat, Pertechnetat und Thiocyanat) an die Zelle, die kompetitive Inhibitoren des Prozesses der Akkumulation von Iodid in der Schilddrüse sind.

Wie bereits erwähnt, ist neben Jod ein Bestandteil von Schilddrüsenhormonen Tyronin, das im Inneren des Eiweißmoleküls - Thyroglobulin - gebildet wird. Seine Synthese findet in Schilddrüsenzellen statt. Thyreoglobulin macht 75% aller enthaltenen und 50% zu irgendeinem gegebenen Zeitpunkt synthetisierten Protein in der Schilddrüse aus.

Das Iodid, das in die Zelle eintritt, wird oxidiert und kovalent an die Tyrosinreste im Thyroglobulinmolekül gebunden. Sowohl Oxidation als auch Iodierung von Tyrosylresten werden durch die in der Zelle vorhandene Peroxidase katalysiert. Obwohl die aktive Form von Iod, das iodierte Protein, nicht genau bekannt ist, aber bevor eine solche Iodierung (d. H. Der Prozess der Iodzugabe) auftritt, muss sich Wasserstoffperoxid bilden. Aller Wahrscheinlichkeit nach wird es durch NADH-Cytochrom B- oder NADPH-Cytochrom C-Reduktase produziert. Sowohl die Tyrosyl- als auch die Monoiodothyro-Reste im Thyroglobulin-Molekül unterliegen einer Iodierung. Dieser Prozess wird von der Natur einer Reihe von lokalisierten Aminosäuren sowie der Tertiärkonformation von Thyroglobulin beeinflusst. Peroxidase ist ein membrangebundener Enzymkomplex, dessen prosthetische Gruppe Häm bildet. Die hämatogene Gruppierung ist absolut notwendig für die Manifestation der Enzymaktivität.

Die Iodierung von Aminosäuren geht ihrer Kondensation voran, d. H. Der Bildung von Tyroninstrukturen. Die letztere Reaktion erfordert die Anwesenheit von Sauerstoff und kann durch die intermediäre Bildung eines aktiven Metaboliten von Iodtyrosin, beispielsweise Brenztraubensäure, durchgeführt werden, der dann den Iodtyrosylrest in der Thyroglobulin-Zusammensetzung verbindet. Unabhängig davon, welcher Kondensationsmechanismus existiert, wird diese Reaktion auch durch Schilddrüsenperoxidase katalysiert.

Das Molekulargewicht von reifem Thyroglobulin beträgt 660.000 Dalton (der Sedimentationskoeffizient beträgt 19). Es hat offensichtlich eine einzigartige Tertiärstruktur, die die Kondensation von Iodotyrosylresten kondensiert. In der Tat unterscheidet sich der Gehalt an Tyrosin in diesem Protein wenig von dem in anderen Proteinen und die Iodierung von Tyrosylresten kann in jedem von ihnen auftreten. Die Kondensationsreaktion wird jedoch mit einer ausreichend hohen Wirksamkeit durchgeführt, wahrscheinlich nur in Thyroglobulin.

Der Gehalt an Jodsäuren in nativem Thyroglobulin hängt von der Verfügbarkeit von Jod ab. Thyroglobulin enthält 0,5% Iod normalerweise von 6 Resten , die aus Monojodtyrosin (MIT), 4 - Diiodtyrosin (DIT), 2 - T ₄ und 0,2 - Ts Proteinmolekül. Reverse T ₃ und Diiodothyronine sind in sehr geringen Mengen vorhanden. In Bezug auf den Jodmangel Jedoch sind diese Verhältnisse verletzt: Zunahme - Verhältnis von MIT / DIT und T ₃ / T ₄, die als aktivem gormogeneza Gerät in der Schilddrüse Mangel an Jod in Betracht gezogen werden, als T ₃ eine höhere Stoffwechselaktivität als T haben ₄.

Der gesamte Prozess der Synthese von Thyroglobulin in der Follikelzelle der Schilddrüse ist in eine Richtung gerichtet: von der Basalmembran zur apikalen Membran und dann zum kolloidalen Raum. Die Bildung freier Schilddrüsenhormone und deren Eintritt ins Blut setzt das Vorhandensein eines inversen Prozesses voraus. Letzteres besteht aus einer Anzahl von Stufen. Anfänglich wird das Thyroglobulin, das in dem Kolloid enthalten ist, durch Prozesse von Mikrovilli der apikalen Membran eingefangen, die Blasen von Pinozytose bilden. Sie bewegen sich in das Zytoplasma der Follikelzelle, wo sie kolloidale Tropfen genannt werden. Sie verschmelzen wiederum mit Mikrosomen, bilden Phagolysosomen und wandern in ihrer Zusammensetzung zur Basalzellmembran. Während dieses Prozesses findet eine Proteolyse von Thyroglobulin statt, während welcher T ₄ und T _{3 gebildet werden}. Letztere diffundieren von den Follikelzellen ins Blut. In der Zelle selbst tritt teilweise Deiodierung von T ₄ auch unter Bildung von T _{3 auf}. Einige der Iodthyrozine, Jod und eine kleine Menge Thyroglobulin gelangen ebenfalls in den Blutkreislauf. Letzteres ist essentiell für das Verständnis der Pathogenese autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen, die durch Antikörper gegen Thyroglobulin im Blut gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zu früheren Ansichten, wonach die Bildung solcher Autoantikörper mit einer Schädigung des Schilddrüsengewebes und der Aufnahme von Thyroglobulin in das Blut in Verbindung gebracht wurde, wurde nun gezeigt, dass Thyroglobulin dorthin abgegeben wird und normal ist.

Bei der intrazellulären Proteolyse von Thyroglobulin wird das Zytoplasma der Follikelzelle nicht nur von Jodthyroninen, sondern auch von in großen Mengen im Protein enthaltenen Iodtyrosinen durchdrungen. Jedoch anders als T ₄ und T ₃, werden sie schnell Dejodierungen vorliegende Enzym in der mikrosomalen Fraktion, das Iodid zu bilden. Der größere Teil des letzteren ist in der Schilddrüse einer Wiederverwendung ausgesetzt, aber ein Teil davon verläßt noch immer die Zelle im Blut. Deiodierungs iodotyrosines bietet 2-3 mal mehr Jodid für eine neue Synthese des Schilddrüsenhormons als der Transport dieses Anion aus dem Blutplasma in die Schilddrüse, und spielt daher eine wichtige Rolle bei der Synthese yodt-ironinov aufrechtzuerhalten.

Während des Tages produziert die Schilddrüse etwa 80-100 & mgr; g T ₄. Die Halbwertszeit dieser Verbindung im Blut beträgt 6-7 Tage. Jeden Tag bricht der Körper etwa 10% des sekretierten T nach unten ₄. Die Geschwindigkeit seines Abbaus, wie T ₃, hängt von ihrer Bindung an Serumproteine und -gewebe ab. Unter normalen Umständen mehr als 99,95% im Blut vorhandenen T ₄ und Ts 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Letztere dienen als Puffer für die Menge an freien Schilddrüsenhormonen und dienen gleichzeitig als Lagerungsort. Die Verteilung von T ₄ und T ₃ umfasst verschiedene Bindungsproteine , die den pH - Wert und Ionenzusammensetzung des Plasmas beeinflussen. Im Plasma werden etwa 80% von T ₄ mit Thyroxin-bindendem Globulin (TSH), 15% mit Thyroxin-bindendem Präalbumin (TSPA) und der Rest mit Serumalbumin kombiniert. TSH bindet 90% von T ₃, und TSPA bindet 5% dieses Hormons. Es ist allgemein anerkannt, dass nur ein unbedeutender Anteil von Schilddrüsenhormonen, der nicht an Proteine gebunden ist und zur Diffusion durch die Zellmembran fähig ist, metabolisch aktiv ist. In absoluten Zahlen beträgt die Menge an freiem T ₄ im Serum etwa 2 ng% und T ₃ beträgt 0,2 ng%. Kürzlich wurde jedoch eine Anzahl von Daten über die mögliche metabolische Aktivität und den Teil der Schilddrüsenhormone, der mit TPAA assoziiert ist, erhalten. Es ist nicht ausgeschlossen, dass TSPA ein unverzichtbarer Vermittler bei der Übertragung des Hormonsignals vom Blut auf die Zellen ist.

TSG hat ein Molekulargewicht von 63.000 Dalton und ist ein Glycoprotein, das in der Leber synthetisiert wird. Seine Affinität für T _{4 ist} etwa 10 mal höher als für T ₃. Die Kohlenhydratkomponente von TSG wird durch Sialinsäure repräsentiert und spielt eine wesentliche Rolle bei der Komplexierung von Hormonen. Die hepatische Produktion von TSH wird durch Östrogene stimuliert und wird durch Androgene und große Dosen von Glucocorticoiden gehemmt. Darüber hinaus gibt es angeborene Anomalien bei der Produktion dieses Proteins, die die Gesamtkonzentration von Schilddrüsenhormonen im Blutserum beeinflussen können.

Das Molekulargewicht des TPAA beträgt 55.000 Dalton. Derzeit ist die vollständige Primärstruktur dieses Proteins etabliert. Seine räumliche Konfiguration bestimmt die Existenz eines durch das Zentrum laufenden Kanalmoleküls, in dem sich zwei identische Bindungsstellen befinden. Der Komplex T ₄ mit einem von ihnen verringert die Affinität der Sekunde zum Hormon heftig. Wie TSH hat LSPA eine viel höhere Affinität für T ₄, als zu T ₃. Es ist interessant, dass andere Teile von TSPA in der Lage sind, ein kleines (21 000) Protein zu binden, das spezifisch mit Vitamin A interagiert. Die Bindung dieses Proteins stabilisiert den TSPA-Komplex mit T ₄. Es ist wichtig zu beachten, dass schwere nicht-Schilddrüsen-Erkrankungen, sowie Fasten, von einem schnellen und signifikanten Abfall des Serum-TSA-Spiegels begleitet sind.

Serumalbumin hat die kleinste der aufgeführten Proteine Affinität für Schilddrüsenhormone. Da normal mit Albumin nicht mehr als 5% der Gesamtmenge der im Serum vorhandenen Schilddrüsenhormone in Verbindung gebracht wird, hat eine Änderung seines Spiegels nur einen sehr geringen Effekt auf die Konzentration des letzteren.

Wie bereits erwähnt, verhindert die Kombination von Hormonen mit Serumproteinen nicht nur die biologischen Wirkungen von T ₃ und T ₄, sondern verlangsamt auch signifikant die Geschwindigkeit ihres Abbaus. Bis zu 80% von T ₄ werden durch Monodeiodierung metabolisiert. Im Falle der Ablösung des Iodatoms an der 5'-ten Position wird T3 gebildet, das viel mehr biologische Aktivität besitzt; Wenn Jod an Position 5 gespalten wird, wird pT _{3 gebildet}, dessen biologische Aktivität äußerst unbedeutend ist. Die Monodeiodierung von T ₄ in der einen oder anderen Position ist kein zufälliger Prozess, sondern wird durch eine Anzahl von Faktoren reguliert. Im Normalfall erfolgt die Dejodierung in beiden Fällen jedoch in der Regel mit gleicher Geschwindigkeit. Kleine Mengen von T ₄ unterziehen Desaminierung und Decarboxylierung mit Glucuronsäure (in der Leber) tetrayodtirouksusnoy Säure sowie Schwefelsäure und konjugierte zu bilden Konjugate mit anschließender Ausscheidung in der Galle.

Die Monodeiodierung von T ₄ außerhalb der Schilddrüse dient als Hauptquelle von T ₃ im Körper. Dieser Prozess liefert fast 80% von 20-30 & mgr; g gebildetem T ₃ pro Tag. So ist der Anteil der Sekretion von T ₃ durch die Schilddrüse nicht mehr als 20% seines täglichen Bedarfs. Vnetireoidnoe Ts Bildung von T ₄ katalysierten T ₄ 5'-deiodinase. Das Enzym ist in den zellulären Mikrosomen lokalisiert und benötigt als Cofaktor die reduzierten Sulfhydrylgruppen. Es wird angenommen, dass die Haupttransformation von T ₄ zu T ₃ in den Geweben der Leber und der Nieren stattfindet. T _{3 ist} schwächer als T ₄, ist an Serumproteine gebunden, so dass es schneller abgebaut wird. Die Halbwertszeit im Blut beträgt etwa 30 Stunden und wird hauptsächlich zu 3,3'-T ₂ und 3,5-T ₂; kleine Mengen von Triiodothyroessigsäure und Triiodthyropropionsäure werden gebildet, ebenso wie Konjugate mit Schwefel- und Glucuronsäuren. All diesen Verbindungen fehlt praktisch biologische Aktivität. Die verschiedenen Dijodthyronine werden dann in Monojodthyronine umgewandelt und schließlich zu freiem Tyronin, das im Urin gefunden wird.

Die Konzentration verschiedener Jodthyronine im Serum einer gesunden Person beträgt μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya acid - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, triiodothyroacetic acid - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2,5.