Klassifizierung von mitochondrialen Erkrankungen

Eine einzige Klassifizierung von mitochondrialen Erkrankungen existiert nicht aufgrund der Unsicherheit des Beitrags nuklearer Genom-Mutationen zu ihrer Ätiologie und Pathogenese. Bestehende Klassifikationen basieren auf 2 Prinzipien: die Beteiligung eines mutierten Proteins an oxidativen Phosphorylierungsreaktionen und ob das mutierte Protein durch mitochondriale oder nukleäre DNA kodiert wird.

Auf der Grundlage der Dualität mitochondriale Proteine kodieren Prozesse der Gewebeatmung und oxidative Phosphorylierung (insbesondere nuklearer und mitochondriale) wurde durch 3 Prinzip ätiologische Gruppe von Erbkrankheiten isoliert.

• Mitochondriale Erkrankungen aufgrund von Genmutationen der Kern-DNA:
  • Defekte in Transportsubstraten;
  • Defekte in Recycling-Substraten;
  • Defekte der Enzyme des Krebszyklus;
  • Störung der oxidativen Phosphorylierung;
  • Störungen in der Atmungskette; über Defekte beim Import von Proteinen.
• Mitochondriale Erkrankungen, die auf Mutationen der mitochondrialen DNA beruhen:
  • sporadische Mutationen;
  • Punktmutationen von Strukturgenen;
  • Punktmutationen synthetischer Gene.
• Mitochondriale Erkrankungen, die mit einer Verletzung intergenomischer Signalwirkungen einhergehen:
  • mehrfache Deletionen der mitochondrialen DNA, jedoch autosomal dominant vererbt;
  • Deletion (Abnahme der Anzahl) von mitochondrialer DNA, autosomal-rezessiv vererbt.

Es gibt auch erworbene mitochondriale Krankheiten, die mit der Exposition gegenüber Toxinen, Drogen und Alterung assoziiert sind.

Bis heute ist die Pathogenese mitochondrialer Erkrankungen gut untersucht. In einem System kann es durch Stufen wie folgt dargestellt werden: Der Transport von Substraten und deren Oxidations-, Krebs-Zyklus, die Atmungskette Betrieb Paarung von Gewebeatmung und die oxidative Phosphorylierung. Transport Substrate mittels spezieller Transportproteine - Translocase, die Dicarbonsäuren tragen, ATP, ADP, Calcium, Glutamat, etc. Die wichtigsten Substraten von Mitochondrien -. Pyruvat und Fettsäuren, die Palmitoyl-Transferase und Carnitin Transport von Carnitin zur Verfügung stellt.

Oxidation der Substrate erfolgt unter Beteiligung von Enzymen des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes, bestehend aus drei Enzymen: Pyruvat-Dehydrogenase, Acetyl-Lipoat und Lipoamiddehydrogenase Acetyl-CoA zu bilden, die in dem Krebs-Zyklus enthalten ist. Die Verwendung von Fettsäuren erfolgt Schritt für Schritt bei der Beta-Oxidation. Im Zuge dieser Reaktionen werden die resultierenden Elektronen in die Atmungskette der Mitochondrien übertragen. Der vollständige Abbau von Pyruvat findet im Krebs-Zyklus statt, der zur Bildung von NAD- und FAD-Molekülen führt, die ihre Elektronen an die Atmungskette weiterleiten. Letzteres wird von 5 Multi-Enzym-Komplexen gebildet, von denen 4 Elektronentransport tragen und das fünfte die Synthese von ATP katalysiert. Der Komplex der Atmungskette unterliegt der doppelten Kontrolle der nukleären und mitochondrialen Genome.

Aus der Perspektive der Pathogenese gibt es 3 Hauptgruppen von mitochondrialen Erkrankungen.

• Krankheiten oxidativer Phosphorylierungsprozesse.
• Krankheiten der Beta-Oxidation von Fettsäuren.
• Defekte im Metabolismus von Pyruvat und dem Krebszyklus.

Aus der Sicht des führenden biochemischen Defekts werden mitochondriale Erkrankungen in folgende Gruppen eingeteilt.

• Transport Substratfehler.
  • Mangel an Monocarbonsäure-Translokase.
  • Verletzung Transport Carnitin-Acylcarnitin (primärer Muskelcarnitinmangel, systemischer Carnitinmangel, gemischte Formen von Carnitin-Mangel, sekundären Carnitinmangel, Versagen karnitpalmitoiltransferazy 1 und 2, in Kombination von Carnitin-Mangel und Carnitinpalmitoyltransferase).
• Defekte in der Nutzung von Substraten.
  • Defekte der Oxidation von Pyruvat:
    • Mangel an Pyruvat-Decarboxylase;
    • Mangel an Dihydrolipoyltransetylase;
    • Mangel an Dihydrolipoyldehydrogenase;
    • Mangel an Pyruvatdehydrogenase;
    • Mangel an Pyruvatcarboxylase;
    • Mangel an Carnitin-Acetyltransferase.
• Defekte im Stoffwechsel freier Fettsäuren: Defekte in der Beta-Oxidation von Fettsäuren.
• Defekte in der Atmungskette.
  • Defekte von NADH: KoQ-Reduktase-Komplex (mit normaler Carnitin- und Carnitin-Insuffizienz).
  • Defekte des KoQ-Cytochrom b, Cl-Reduktase-Komplexes (KoQ-10-Insuffizienz, Insuffizienz von Fe-S-Proteinen, Cytochrom b-Mangel, kombinierter Mangel an Cytochromen b und cl).
  • Mangel an Cytochrom a, a3.
  • Mangel an Cytochrom a, a3 und b.
• Defekte in der Akkumulation und Übertragung von Energie.
  • Störungen der oxidativen Phosphorylierung mit Hypermetabolismus (Luft-Krankheit).
  • Störungen der oxidativen Phosphorylierung ohne Hypermetabolismus.
  • Mangel an mitochondrialer ATPase.
  • Ungenügende Adenin-Nukleotid-Translokase.

Derzeit basiert die Klassifikation auf dem ätiologischen Prinzip, wobei in jeder Gruppe mehrere Untergruppen von Krankheiten zugeordnet werden. Es ist sehr vernünftig.

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