Autoimmunhepatitis: Ursachen und Pathogenese

Die Ursache der Autoimmunhepatitis ist unbekannt. Immunveränderungen sind offensichtlich. Die Konzentrationen von y-Globulin im Serum sind extrem hoch. Positive Ergebnisse des LE-Zelltests bei etwa 15% der Patienten führten zur Entstehung des Begriffs "lupoide Hepatitis". Gewebeantikörper werden in einem signifikanten Anteil von Patienten gefunden.

Chronische ("lupoide") Hepatitis und klassischer systemischer Lupus erythematodes sind keine identischen Erkrankungen, da sich beim klassischen Lupus in der Leber selten Veränderungen zeigen. Darüber hinaus gibt es im Blut von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes keine Antikörper gegen glatte Muskeln und Mitochondrien.

In der Pathogenese der Autoimmunhepatitis sind Immunregulationsdefekte, insbesondere eine Abnahme der T-Suppressorfunktion der Lymphozyten und das Auftreten verschiedener Autoantikörper, von großer Bedeutung. Diese Antikörper sind auf der Membran von Hepatozyten fixiert, was Bedingungen für die Entwicklung von antikörperabhängigen zytotoxischen Reaktionen schafft, die die Leber schädigen und die Entwicklung einer Immunentzündung verursachen.

Immunmechanismen und Autoantikörper

Die chronische Autoimmunhepatitis ist eine Erkrankung mit beeinträchtigter Immunregulation, die durch einen Defekt von (regulatorischen) Suppressor-T-Zellen repräsentiert wird. Die Folge davon ist die Produktion von Autoantikörpern gegen die Oberflächenantigene der Hepatozyten. Es ist nicht bekannt, ob der Defekt im Immunregulationsapparat primär ist oder eine Folge der erworbenen Veränderungen in der antigenen Gewebestruktur ist.

Die mononukleäre Infiltration in der Portalzone besteht aus B-Lymphozyten und T-Helfern mit relativ seltenen zytotoxischen / Suppressorzellen. Dies korreliert mit der Ansicht, dass die antikörperabhängige Zytotoxizität der Haupteffektormechanismus ist.

Die Patienten haben durchweg hohe zirkulierende Antikörper gegen das Masernvirus. Dies liegt wahrscheinlich an der Überfunktion des Immunsystems und nicht an der Reaktivierung des persistenten Virus.

Die Art des Zielantigen-Targets der Hepatozytenmembran soll bestimmt werden. Ein mögliches Antigen, das Lebermembranprotein (LMP), scheint eine signifikante Rolle beim Auftreten von Stufennekrosen zu spielen. Zellvermittelte Immunität gegenüber Membranproteinen wurde nachgewiesen. Die peripheren Blut-T-Zellen, die in Bezug auf die Lebermembranen aktiviert werden, können für einen Autoimmunangriff bei chronischer Hepatitis wichtig sein.

Serum von Patienten zeigt eine große Anzahl von Autoantikörpern. Ihre Rolle in der Pathogenese und im Verlauf der Krankheit ist unbekannt, aber sie haben einen großen diagnostischen Wert. Es gibt keinen offensichtlichen Beweis dafür, dass Antikörper gegen zelluläre Antigene einen Autoimmunangriff unabhängig vermitteln können.

Antinukleäre Antikörper sind im Serum von etwa 80% der Patienten vorhanden. Homogene (diffuse) und "gesprenkelte" Bilder der Immunofluoreszenz sind gleichwertig. Das "gesprenkelte" Muster tritt häufiger bei jungen Patienten mit hohen Serumtransaminasen auf.

Der Gehalt an doppelsträngiger DNA steigt mit allen Arten von chronischer Hepatitis an, und die höchsten Titer werden bei Patienten mit Autoimmunhepatitis beobachtet, bei denen sie nach Kortikosteroidtherapie verschwindet. Dies ist eine unspezifische Manifestation der entzündlichen Aktivität.

Antikörper gegen glatte Muskelzellen (Aktin) sind bei etwa 70% der Patienten mit Autoimmunhepatitis vorhanden und werden bei etwa 50% der Patienten mit PBC gefunden. Bei niedrigen Titern werden sie auch bei akuter Hepatitis A und B oder infektiöser Mononukleose nachgewiesen. Titer über 1:40 sind selten, mit Ausnahme der autoimmunen chronischen Hepatitis Typ I. Antikörper sind als IgM klassifiziert, Antigen ist für das S-Aktin der glatten und Skelettmuskulatur. Es ist auch in der Zellmembran und im Zytoskelett der Leberzelle vorhanden. Folglich kann das Auftreten von Antikörpern gegen glatte Muskeln als eine Folge einer Schädigung der Leberzellen angesehen werden.

Antikörper gegen den humanen Asialoglycoprotein-Rezeptor. Das Antigen ist eine Komponente eines spezifischen Leberproteins (LSP). Seine Anwesenheit ist eng mit Entzündung und Hepatitis-Aktivität verbunden.

Antimitochondriale Antikörper sind in der Regel nicht vorhanden oder ihr Titer ist sehr niedrig.

Genetik

Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen dominieren Frauen bei den Patienten (8: 1). Die Krankheit kann familiär sein.

Effektor-T-Lymphozyten erkennen das Antigen nur dann, wenn es sich um autologe HLA-Moleküle auf der Oberfläche geschädigter Hepatozyten handelt. Die Interaktion zwischen HLA-Molekülen, antigenen Peptiden im Bereich ihres Bettes und T-Zell-Rezeptoren ist entscheidend. Einige Allele an HLA-Loci weisen auf eine Prädisposition von Individuen für die entsprechende Krankheit hin. Nur Prädisposition wird vererbt, und nicht wirklich eine Krankheit, die von einem Antigen "ausgelöst" werden kann.

Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) befindet sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6. Die Gene der MHC-Klasse I und II sind hochpolymorph. Die Autoimmunhepatitis Typ I bei Vertretern der weißen Rasse ist mit HLA-A1-B8-DR3 oder mit HLA-DR4 assoziiert. In Japan ist die Krankheit hauptsächlich mit HLA-DR4 assoziiert. Informationen zur Autoimmunhepatitis Typ II sind begrenzt. Die Analyse der hypervariablen Region von Klasse II HLA zeigte, dass die Vertreter der weißen Rasse die entscheidende Rolle für das Auftreten von Autoimmunhepatitis Typ I Lysin an Position 71 spielen, während die Japaner eine wichtige Position haben 13.

Gene, die für Komplement kodieren, sind ebenfalls polymorph und als HLA-Klasse-III-Gene bekannt. Das C4A-QO-Allel von Klasse-III-HLA ist bei Autoimmunhepatitis Typ I und II deutlich erhöht. In Zukunft kann HLA-Typisierung verwendet werden, um die Prädisposition für Autoimmun chronische Hepatitis zu bestimmen. Für einen weiteren Fortschritt ist es jedoch wesentlich, die Art des antigenen Peptids im HLA-Lymphozytenbett zu klären.

Morphologische Veränderungen in der Leber

Das morphologische Bild entspricht einer schweren chronischen Hepatitis. Die Aktivität des Prozesses ist ungleich ausgedrückt, und einige Bereiche können praktisch normal sein.

In Zone 1 sind Zellinfiltrate, hauptsächlich von Lymphozyten und Plasmazellen, die zwischen den Leberzellen eindringen, sichtbar. Die intensive Bildung von Partitionen isoliert Gruppen von Leberzellen in Form von Rosetten. Fat Dystrophie fehlt. Sie können die Kollapszonen sehen. Das Bindegewebe wird in das Parenchym eingeführt. Zirrhose entwickelt sich schnell, in der Regel makronoduläre Typ. Offensichtlich entwickeln sich chronische Hepatitis und Zirrhose fast gleichzeitig.

Mit der Zeit nimmt die Aktivität des Prozesses ab, die Zellinfiltration und die Anzahl der Stufennekrosen nimmt ab, das fibröse Gewebe wird dichter. Bei der Autopsie in weit entfernten Fällen wird ein Bild von inaktiver Zirrhose bemerkt. In den meisten Fällen ermöglicht eine gründliche Suche jedoch die Identifizierung von Stufenhälsen an der Peripherie von Knoten und die Bildung von Rosetten.

Obwohl Entzündung und Nekrose vollständig während Entlastungen verschwinden und die Krankheit für verschiedene Zeitintervalle inaktiv bleibt, ist die Regeneration unzureichend, weil perilobulyarnaya architektonische zur Normalität zurückkehrt nicht, und das Muster des Schadens erkannt wird, und zu einem späteren Zeitpunkt.

Zu Beginn der Erkrankung entwickelt sich die Zirrhose nur bei einem Drittel der Patienten, tritt jedoch in der Regel innerhalb von 2 Jahren nach ihrem Auftreten auf. Wiederholte Episoden von Nekrose gefolgt von Stroma-Kollaps und Fibrose verschlimmern Zirrhose. Im Laufe der Zeit wird die Leber klein und unterliegt zirrhotischen Veränderungen.

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