Behandlung Glomerulonephritis

Die Behandlung der Glomerulonephritis setzt sich folgende Aufgaben:

• zu beurteilen, wie groß die Aktivität und die Wahrscheinlichkeit der Progression von Jade ist und ob sie das Risiko der Anwendung bestimmter therapeutischer Wirkungen rechtfertigen;
• Reverse Entwicklung von Nierenschäden (idealerweise - vollständige Genesung);
• Stoppen Sie die Progression von Jade oder zumindest die Rate der Zunahme der Niereninsuffizienz verlangsamen.

Ätiologische Behandlung von Glomerulonephritis

Die umgekehrte Entwicklung einer Nierenschädigung kann primär durch einen ätiologischen Behandlungsansatz erreicht werden, diese Behandlung der Glomerulonephritis ist jedoch nur bei wenigen Patienten möglich. Ätiologische Behandlung ist die Verwendung von Antibiotika in Post-Streptokokken-Nephritis und Nephritis in Verbindung mit subakuten infektiösen Endokarditis; antivirale Medikamente für die Virus-assoziierte Glomerulonephritis; spezifische Behandlung der syphilitischen und malariatischen, paratuberkulösen Nephritis mit Freisetzung von Immunkomplexen und vollständiger Heilung; Entfernung des Tumors beim paraneoplastischen nephrotischen Syndrom; Absetzen der Einnahme des entsprechenden Medikaments, das das Medikament Nephritis verursacht hat; anhaltende Abstinenz bei alkoholischer Nephritis, der Ausschluss von allergischen Faktoren bei atopischer Nephritis.

Umkehr bei rechtzeitiger Beseitigung des ursächlichen Faktors ist sehr real, wie durch unsere Beobachtung von Patienten mit subakuten Endokarditis, paraneoplastisches Jade paratuberkuloznym IgA-Nephritis und anderen verursacht Nephritis.

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Pathogenetische Behandlung von Glomerulonephritis

Führen zur Regression von Glomerulonephritis, stoppen oder verlangsamen ihr Fortschreiten kann pathogenetische Behandlung von Glomerulonephritis, auf diese oder anderen Pathogenese Ziel: Immunprozesse, Entzündungen, intravaskuläre Koagulation. Die antihypertensive Therapie gilt in gewissem Umfang auch für die pathogenetische Therapie und in einigen Fällen auch für die diuretische Therapie.

Die meisten Mittel pathogenetische Therapie von Nephritis ( Glucocorticoide, zytotoxischen Mitteln, einschließlich der selektiven, Heparin, Plasmapherese) hat eine breite Palette von Aktionen , die stören in die homöostatische Prozesse häufig schwere Komplikationen verursachen, die ihre Methoden der „aktiven“ oder „aggressive“ Behandlung von Nephritis aufrufen können. Ernennung der aktive Behandlung in diesen Stadien der Nephritis , wenn die offensichtliche Rolle von Immunentzündungsprozessen oder intravaskuläre Koagulation in Fortschreiten der Krankheit gezeigt.

Die komplexe Beurteilung der klinischen Manifestationen und des morphologischen Bildes der Krankheit ist ein optimaler Ansatz, um den Grad der Aktivität des Prozesses und die Schwere der Nephrosklerose zu bestimmen.

Die Behandlung der Glomerulonephritis ist wie folgt:

• bei einer hochaktiven Glomerulonephritis, insbesondere einer Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom, ist eine immunsuppressive Therapie erforderlich. Nur bei Vorliegen von Kontraindikationen zur aktiven Therapie oder der Unmöglichkeit, sie aus irgendeinem Grund durchzuführen, beschränkt sich auf die symptomatische Behandlung sowie die Ernennung von ACE-Hemmern und Statinen;
• Beim erstmalig auftretenden nephrotischen Syndrom, insbesondere ohne Hämaturie und Hypertonie, ist die Behandlung der Glomerulonephritis mit Glucocorticoiden indiziert. Bei nachfolgenden Schüben beginnt die Behandlung mit Glukokortikoiden (wenn die erste Behandlung mit Glukokortikoiden wirksam war), dann werden Zytostatika oder Cyclosporin verschrieben;
• bei fortschreitenden Formen der Nephritis (mit einem schnellen Anstieg des Kreatininspiegels) werden große Dosen von Glucocorticoiden und Zytostatika in Form von Pulsen und / oder in Form von Pulsen verabreicht;
• bei latenter Nephritis mit Proteinurie> 1 g / Tag sind ACE-Hemmer indiziert;
• Es gibt keine einheitliche Taktik für hämatologische Formen (siehe "Behandlung von IgA-Nephropathie").

Gegenwärtig werden die folgenden Gruppen von Arzneimitteln zur Behandlung von Nephritis verwendet: Glukokortikoide, zytotoxische Arzneimittel, ACE-Hemmer, Antikoagulanzien, Antiaggregationsmittel, Lipidsenker; In einigen Situationen ist die Methode der "mechanischen" Immunsuppression - Plasmapherese - von großer Bedeutung.

Glukokortikoide und Behandlung von Glomerulonephritis

Glukokortikoide für mehrere Jahrzehnte bleiben eines der wichtigsten Mittel der pathogenetischen Therapie der Nephritis.

Mechanismen der Aktion

Glucocorticoide besitzt sowohl entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkungen, die einerseits zu stören, auf die Funktion von Entzündungszellen und der Bildung von humoralen Entzündungsfaktoren und andere - in der Immunantwort, mit mehr in der Zelle als in dem Antikörper.

Die Hauptmechanismen der Wirkung von Glucocorticoiden, die zur Unterdrückung der Entzündungsreaktion und der Immunantwort führen, sind:

• die Umverteilung von Entzündungszellen und des Immunsystems aus dem Blutkreislauf in andere Organe des Immunsystems, was deren Eintritt in den Entzündungsherd verringert und dadurch die Entwicklung der Entzündungsreaktion hemmt;
• Hemmung der Produktion von vielen Mediatoren in die Persistenz und die Immunantwort und der Entzündung beteiligt sind (Cytokine, Metaboliten der Arachidonsäure, die aktiven Sauerstoff-Radikale, proteolytische Enzyme, etc.), sowie eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber diesen Mediatoren von entzündlichen und Immunzellen (Hemmung der Synthese von Membranrezeptoren für Zytokine, Erhöhung der Produktion von Rezeptor-Antagonisten, etc.).

Einfluss auf die Entzündungsreaktion

Glukokortikoide stören in allen Stadien der Entzündungsreaktion. Der Grad der entzündungshemmenden Aktivität von Glukokortikoiden hängt mit ihrer Konzentration in Entzündungsstellen zusammen und hängt daher von der Dosis und dem Verabreichungsweg ab.

Glucocorticoide stören Adhäsion von humanen Neutrophilen an das Endothel der Kapillaren, hemmen den Zustrom von Makrophagen beeinflussen ihre Funktionsblock Freisetzung von Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-alpha, und andere.) Und die Produktion von Makrophagen bestimmte proteolytische Enzyme (Kollagenase, Elastase inhibieren, Plasminogen-Aktivator); Glucocorticoide inhibieren, während Antitumor- und antimikrobielle Aktivität von Makrophagen.

Darüber hinaus verändern Glukokortikoide, wenn sie intravenös in hohen Dosen verabreicht werden, die chemische Struktur der Basalmembran der Glomeruli mit einer anschließenden Abnahme der Proteinurie.

Wirkung auf die Immunantwort

Beim Menschen verursacht Glucocorticoide transiente Lymphopenie, Makrophagen-Antigen-Präsentation an T-Zellen hemmen, die Aktivierung von T-Lymphozyten (durch die IL-2-Produktion zu reduzieren) - Helfer, Suppressor und zytotoxische Subsets.

Im Gegensatz zu T-Zellen sind B-Zellen weniger empfindlich gegenüber Glucocorticoiden. Die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Produktion von Antikörpern hängt von der Dosis ab: niedrig beeinflussen sie nicht, während hohe die Immunglobulinkonzentration verringern können (durch Unterdrückung der Aktivität von T-Helfern).

Bei intravenöser Verabreichung in hohen Dosen üben Glucocorticoide eine stärkere Wirkung auf T-Zellen aus: Unterdrückung der Produktion einer Anzahl von Cytokinen, die die Durchlässigkeit der Basalmembran der Glomeruli erhöhen; Verringerung der Gefäßpermeabilität durch Immunkomplexe.

Mit klinischen Positionen ist wichtig, im Auge zu behalten: die Migration von Leukozyten in Entzündungsstellen und zelluläre Immunantworten erfordern niedrigere Dosen von Glucocorticoiden, und für die Unterdrückung der funktionellen Aktivität von Leukozyten und humoraler Immunität zu unterdrücken - höherer Dosen von Glukokortikoiden.

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Indikationen für die Ernennung von Glukokortikoiden bei Nephritis

Häufige Indikationen für die Ernennung von Glucocorticoiden bei Nephritis sind:

• ausgeprägte Nierenaktivität;
• Vorhandensein eines nephrotischen Syndroms ohne schwere Hypertonie und Hämaturie (morphologisch - minimale glomeruläre Veränderungen, mesangioproliferative und membranöse Nephritis).

Die Behandlung ist weniger vielversprechend für fokale segmentale Glomerulosklerose, mesangiocapilläre Glomerulonephritis und diffuse Glomerulosklerose im Ausgang jeder Variante der Glomerulonephritis.

Spezielle Indikationen für einzelne klinisch-morphologische Varianten der Glomerulonephritis werden nachstehend betrachtet.

Methoden (Schemata) der Glukokortikoidtherapie bei Nephritis

Es gibt verschiedene Arten (Modi) von Glucocorticoid Verwendung für Glomerulonephritis. Um ein wirksamen Konzentrationen von Glukokortikoiden in den Bereichen Immun Entzündungen und Ödeme im Nierengewebe zu erreichen, wo der Blutfluss deutlich reduziert wird, mit Wirkung zum 2. Art der Verabreichung von Glucocorticoiden - lange tägliche Verabreichung von hohen und mäßig hohen Dosen von Glukokortikoiden (Prednisolon) nach innen und intravenös mit extrem hohem Dosen (genannt Pulse) Glucocorticoide (Methylprednisolon oder Prednisolon).

Tägliche Einnahme von hohen Dosen von Prednisolon

Abhängig von der Schwere der Glomerulonephritis kann Prednisolon in hohen Dosen [1-2 mg / kgsut] für 1-2 Monate] oral in 2-3 Dosen (der Hauptteil in den Morgenstunden) oder einmal am Morgen verabreicht werden. Im ersten Fall, mit einer fraktionierten Verabreichung von Prednisolon, wird eine bessere Kontrolle der Nierenentzündung erreicht, jedoch sind eher unmittelbare Nebenwirkungen wahrscheinlicher und treten ausgeprägter auf. Daher empfehlen einige Autoren bei der ersten Gelegenheit (klinische Zeichen der Besserung) den Patienten von einer fraktionellen auf eine einmalige Aufnahme zu übertragen. Wenn dann der positive Effekt erreicht ist, wird die tägliche Dosis langsam auf das niedrigstmögliche Unterstützungsniveau reduziert.

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Hohe Dosen von Prednisolon jeden zweiten Tag

Wenn Glukokortikoide an einem Tag viel weniger eingenommen werden als bei täglicher Einnahme, wird die Funktion des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems unterdrückt. In diesem Fall entspricht die Prednisolon-Dosis, die der Patient jeden Morgen jeden zweiten Tag einnimmt, einer doppelten täglichen Dosis täglicher Einnahme. Diese Methode wird am häufigsten in der pädiatrischen Praxis, seltener bei Erwachsenen angewendet. Die Wirksamkeit liegt nahe am konventionellen Schema, aber die Nebenwirkungen sind weniger häufig, die Kinder haben keine Wachstumsverzögerung. Ein solches alternatives Regime ist besonders für die Erhaltungstherapie indiziert.

Pulstherapie mit Methylprednisolon

So erreichen Sie schnell sehr hohe Konzentrationen von Glukokortikoiden im Blutplasma von Puls intravenösen Methylprednisolon seit vielen Jahren für die Behandlung von Nierentransplantatabstoßung Krisen eingesetzt. Die Anzahl der Komplikationen war in der Regel gering. Ein ähnlicher Ansatz wird für die Behandlung von rasch progredienter Glomerulonephritis verwendet, und anderen schweren Formen von Glomerulonephritis und halbmondförmige ohne Bildung fließt (beispielsweise diffusen proliferative Glomerulonephritis bei Patienten mit systemischer Lupus erythematodes). Das Verfahren von intravenösen Tropf besteht für 20-40 min 0,5-1,5 g Methylprednisolon (oder Prednisolon, ist etwas weniger wirksam in dieser Situation), die 2 wird wiederholt mehrmals während der folgenden Tage für eine Gesamtdosis von 3-4 g des Wirkstoffs . Mit fast 30 Jahren Erfahrung mit dieser Methode der Einführung von Glukokortikoiden (seit 1977) betrachten wir es als einen relativ sicheren Weg, schnell eine Kontrolle der schweren Entzündung der Glomeruli zu erreichen. Die Methode ist bei Patienten mit schwerer Hypertonie sowie mit Myokarditis oder schwerer Kardiomyopathie kontraindiziert.

Unterstützende Therapie

Nach dem Kurs von Hochdosis-Behandlung (in der Regel innerhalb von 2 Monaten) die Dosis reduzieren (in der Regel in der gleichen Zeit, und bei systemischen Erkrankungen langsamer) zu unterstützen (10-20 mg / Tag). Zeiterhaltungstherapie empirisch ermittelt, in der Regel 2 Monate, manchmal (vor allem in Glomerulonephritis mit systemischen Erkrankungen assoziiert ist) erfordert eine langfristige Erhaltungstherapie, auch für mehrere Jahre, während der Einnahme des Medikaments jeden zweiten Tag weniger Nebenwirkungen als tägliche Glukokortikoid-Therapie verursacht, in auch wenn die Dosis von Glukokortikoiden bei alternierender Therapie 2-3 mal höher ist als bei täglicher Einnahme. In dieser Hinsicht ist die beste Taktik Erhaltungstherapie mit Glucocorticoiden, die Tagesdosis des niedrigstmöglichen Niveaus zu verringern, in Betracht gezogen und dann zu einem alternierenden Regime Schalten einer 2fachen tägliche Dosis von Empfang unter Verwendung.

Wenn die Unterdrückung der Aktivität von Glomerulonephritis oder Aufrechterhaltung normale Nierenfunktion erfordert unannehmbar hohe Dosen von Glucocorticoiden, wenn es schnell Nebenwirkungen der Glukokortikoid-Therapie ist, ist es ratsam, Rezepte zytostatische Wirkung. Dies ermöglicht die Verwendung von kleineren Dosen von Glucocorticoiden und reduziert somit das Risiko von Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen von Glucocorticoiden

Unerwünschte Wirkungen von Glukokortikoiden kann schnell auftreten (Euphorie, Depression, Schlaflosigkeit, erhöhter Appetit, Kortikosteroid Psychose, Flüssigkeitsretention, Glukosetoleranz verringert), und einige Zeit nach dem Beginn der Behandlung (Fettleibigkeit, Myopathie, Riefen, Hautatrophie, Hirsutismus, Katarakt, Wachstumsverzögerung , Steroid-Diabetes, Osteoporose, avaskuläre Nekrose und Knochenbrüche, Akne und opportunistische Infektionen). Die ersten verschwinden nach der Abschaffung der Glukokortikoidtherapie, letztere kann noch lange bestehen bleiben.

Die abrupte Elimination von Glukokortikoiden nach langer Aufnahme führt zu einer lebensbedrohlichen Nebennierenkrise. Anzeichen einer bevorstehenden Nebennierenkrise sind Unwohlsein, Fieber, Muskel- und Kopfschmerzen, Schwitzen und Muskelhypotonie mit warmen Gliedmaßen aufgrund einer Erweiterung der peripheren Gefäße.

Zytostatika (Zytostatika) und Behandlung von Glomerulonephritis

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Alkylierungsmittel (Cyclophosphamid und Chlorbutin)

Cyclophosphamid (CFA) und Chlorbutin sind alkylierende Verbindungen, die bei Aufnahme in den Darm aufgenommen und dann in der Leber in aktive Metaboliten umgewandelt werden. Der Hauptwirkungsmechanismus dieser Metaboliten ist die Vernetzung von Nukleinsäuren, die den für die Proteinsynthese notwendigen Prozess der Informationsübertragung und damit die Zellteilung stören.

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Cyclophosphamid

Die Halbwertszeit von Cyclophosphamid beträgt 6 Stunden und verlängert sich bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol. In sehr hohen Dosen hemmt Cyclophosphamid die Teilung aller Zellen im Körper und klinisch die wichtigsten Folgen der Knochenmarksdepression. Wenn sie oral in Dosen genommen, die das Niveau an weißen Blutkörperchen bis 3000 Zellen reduzieren. / Ml (Anzahl der Zellen 1500 Neutrophilen. / L), Immunantwort auf Antigene neue (vermittelt durch sowohl T- als auch B-Zellen) gehemmt. In diesen Dosen hat Cyclophosphamid eine geringere Wirkung auf die Entzündung, kann die Proliferation von Fibroblasten unterdrücken und dadurch die Entwicklung von Fibrose, aber seine Hauptwirkung ist die Unterdrückung des Immunsystems.

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Nehmen Sie Cyclophosphamid nach innen

Cyclophosphamid wird gewöhnlich in einer Dosis von 2 bis 2,5 mg / (Kilogramm) oral eingenommen. Bei schweren Nierenschäden (bei der Art der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis) bei systemischer Vaskulitis kann mit einer Dosis von 3,5-4 mg / kgsut begonnen werden). Es wird angenommen, dass die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut auf etwa 3500 Zellen / μl (aber nicht weniger als 3000 Zellen / μl) reduziert ist, während die Anzahl der Neutrophilen 1000-1500 Zellen / μl betragen sollte. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen nimmt innerhalb weniger Tage oder Wochen ab. Während dieser Zeit ist es sehr wichtig, Immunsuppression mindestens jeden zweiten Tag zu induzieren, die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut zu überprüfen, so dass, wenn die Anzahl der Zählungen unter dem zulässigen Dosisniveau reduzieren könnte verringert oder abgeschafft werden.

Seit der Stabilisierung des Spiegels von Leukozyten sollte ihr Gehalt nicht weniger als einmal in 2 Wochen überwacht werden. Mit der Zeit muss die Dosis von Cyclophosphamid, die notwendig ist, um die Leukozyten auf dem richtigen Niveau zu halten, reduziert werden. Wenn gleichzeitig mit dem Cyclophosphamid Prednisolon (die das Knochenmark der Unterdrückung schützt), dann die Dosis von Prednison reduzieren müssen reduziert und die Dosis von Cyclophosphamid werden.

Nebenwirkungen der Cyclophosphamidbehandlung

Nebenwirkungen bei der Behandlung von Cyclophosphamid können nach Absetzen der Behandlung (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Alopezie und Infektion in der Zeit von Leukopenie Entwicklung) und langfristigen (Ausfall der Gonaden mit der Wahrscheinlichkeit von späterer Unfruchtbarkeit kurzfristig verschwinden, was es notwendig ist, Patienten zu warnen, hämorrhagische Zystitis, teratogener Wirkung, Tumoren und chronischen Infektionen). Wenn die kumulative Dosis von 200 mg / kg schwerer Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen niedrig ist, aber es erhöht signifikant bei höherer kumulativer Dosis von 700 mg / kg. In diesem Zusammenhang, wenn die Frage der langfristigen Behandlung mit Cyclophosphamid Patienten Adressierung (vor allem junge Männer) müssen sie über mögliche Komplikationen informieren. Bei sehr hohen Dosen ist die Entwicklung des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion möglich.

Intravenöse Pulstherapie von Cyclophosphamid

Das Forschungsteam Nephrologie, geleitet von J. Balow und A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), in den 80er Jahren frühen vorgeschlagen für die Behandlung von Patienten mit Lupus Glomerulonephritis ‚Pulstherapie‘ Cyclophosphamid, die zur Zeit in Betracht gezogen wird, und ist sehr effektiv hat gleichzeitig weniger Nebenwirkungen als die konventionelle Einnahme von Cyclophosphamid. Wir verwenden eine Dosis von 0,5-2,0 g / m ² Körperoberfläche, bewirkt eine Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen maximal 2000- 3000 Zellen. / L, die zwischen den Tagen 8-12 m, dann ist die Leukozyten auftreten , werden in den normalen ca. 3 Minuten zurück Woche. Impulse wurden alle 3 Monate verwendet, die Behandlungsdauer betrug 2 Jahre oder mehr. Es wurde festgestellt, dass die Häufigkeit von Komplikationen aus der Blase in diesem Modus (1 Puls in 3 Monaten) deutlich reduziert ist. Dies ist wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Dauer des Kontakts von toxischen Metaboliten von Cyclophosphamid mit der Wand der Blase zu ungefähr 36 Stunden alle 3 Monate reduziert und die Gesamtdosis über die 3 Monate ebenfalls ab. Infektionen, sowohl schwere als auch weniger schwere (z. B. Herpes Zoster), wurden weiterhin beobachtet, insbesondere in dem Zeitraum der maximalen Abnahme der Anzahl der Leukozyten. Ein ernsthaftes Problem blieb Amenorrhoe, obwohl seine Häufigkeit leicht abnahm (45% statt 71%, was bei längerer oraler Therapie beobachtet wird).

Bis zu 1 Mal pro Monat in der Anfangsphase der Therapie bei der Behandlung von Lupus, sowie chronischer idiopathischer Glomerulonephritis In der folgenden Jahren wurden diese und mehr in wenigen Zentren angeboten neue Formen der Nutzung von Cyclophosphamid, insbesondere eine Erhöhung der Pulsfrequenz. Die Wirksamkeit der Behandlung kann nicht früher als 6 Monate beurteilt werden. Wenn Anzeichen einer Besserung bestehen, die Behandlung mit Glomerulonephritis für weitere 3 Monate fortsetzen; in der Zukunft - falls notwendig, um die Behandlung fortzusetzen, sollten Unterbrechungen zwischen Pulsen zu 2-3 Monaten erhöht werden. Das Risiko, Nebenwirkungen zu entwickeln, hängt von der Gesamtdosis des Arzneimittels ab.

Bei der Durchführung der Pulstherapie mit Cyclophosphamid müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

• marrow schwere Knochen Unterdrückung der Dosis des Medikaments zu verhindern, sollte auf das Niveau von GFR entspricht, wie Cyclophosphamid Metaboliten durch die Nieren ausgeschieden (Zubereitung intravenös für 30-60 Minuten in 150-200 ml isotonischer Kochsalzlösung verabreicht wird):
  • bei normaler CF 15 mg / kg Körpergewicht des Patienten (oder ungefähr 0,6-0,75 g / m ² Körperoberfläche);
  • KF mindestens 30 ml / min - 10 mg / kg (oder von etwa 0,5 g / m ² ).
• strenge Blutzellezählimpuls im 10. Und 14. Tag nach der Pulstherapiekontrolle weiß: Fallen Anzahl der weißen Blutkörperchen - 4.000 Zellen / mm - die nächste Dosis erhöhen <2000 Zellen / mm um 25% im nächsten Dosis reduzieren, mit Leukozyten - Ebenen.>. Cyclophosphamid in 25% (bis zu 1 g / m ² );
• zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen empfehlen Antagonisten von Serotonin-Rezeptoren: Cerucal 10 mg 3-mal täglich, Ondansetron 4-8 mg oral 3-4-mal alle 4 Stunden (alternativ - Navoban oder Latran); kann mit einer Einzeldosis von 10 mg Dexamethason im Inneren kombiniert werden;
• Miktionsfrequenz Stimulation (hohe Verbrauch innerhalb der Flüssigkeit) und Empfangen von Mesna Verknüpfung Blase toxische Metaboliten (4-mal alle 3 Stunden, wobei die Gesamtdosis entspricht 80% der Dosis von Cyclophosphamid): die toxischen Wirkung von Metaboliten von Cyclophosphamid auf der Schleimhaut der Blase zu verhindern.

Mit Hilfe von Methoden der mathematischen Modellierung wurden prognostische Zeichen aufgezeigt, die eine Sensitivität des Patienten gegenüber einer Therapie mit ultrahohen Dosen von Cyclophosphamid voraussetzen und damit die ungerechtfertigte Gabe von Immunsuppressiva vermeiden. Die Ergebnisse der Analyse, die bei 44 Patienten mit Glomerulonephritis durchgeführt wurde, zeigen, dass:

• die Behandlung von Glomerulonephritis mit ultrahohen Dosen von Cyclophosphamid verträgt die Mehrheit (89%) der Patienten mit chronischer Glomerulonephritis zufriedenstellend;
• Am Ende der Behandlung wurde bei fast 50% der Patienten, die zuvor resistent gegen eine orale immunsuppressive Therapie waren, ein positiver Effekt beobachtet;
• Ein gutes Langzeitergebnis kann bei Patienten mit einem normalen Kreatininspiegel und einer Krankheitsdauer von nicht mehr als 2 Jahren erwartet werden. Prognosegenauigkeit (insbesondere bei erhöhten Kreatininspiegel Begrenzung und mehr als 2 Jahren Krankheit) erhöht sich während der Nierenbiopsie: eine höhere Effizienz kann mit MN und MPGN uH, niedriger angenommen werden, - mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose und sklerosierende Glomerulonephritis Ausführungsbeispiel. Jedoch entscheidende Phase Prozess immunologische Aktivität: wenn alle morphologischen obigen Ausführungsformen Überleben bei hohen morphologischen Index Aktivität;
• Um die Wirkung zu erzielen (bei Patienten, die möglicherweise empfindlich auf Cyclophosphamid reagieren), ist eine Langzeitbehandlung mit Glomerulonephritis (mindestens 6,0 g Cyclophosphamid über 6 Monate oder länger) erforderlich. Eine unzureichende Behandlung verschlechtert die Prognose, insbesondere bei einem erhöhten Kreatininspiegel, erheblich.
• positive Reaktion des Patienten auf das Ende der Behandlung (vollständige oder teilweise Remission) - ein Indikator für eine gute langfristige Prognose;
• Das Fehlen einer sofortigen Antwort macht eine gute Prognose unwahrscheinlich.

Chlorbutin

Ordnen Sie eine Dosis von 0,1-0,2 mg / kg zu). Die Halbwertszeit beträgt 1 Stunde; es wird vollständig metabolisiert. Chlorobutin wirkt langsamer als Cyclophosphamid und die damit verbundene Knochenmarksdepression entwickelt sich weniger schnell und ist häufiger reversibel. Nebenwirkungen schließen gastrointestinale Störungen und Gonadeninsuffizienz ein. Die selteneren Nebenwirkungen sind Lungenfibrose, Krampfanfälle, Dermatitis und toxische Leberschäden. Tumore entwickeln sich seltener als bei Behandlung mit Cyclophosphamid.

Bei jungen Männern ist Cyclophosphamid bei einer Dosis von <2 mg / (Kilogramm) bevorzugt (weniger gonadotoxisch als Chlorbutin); bei Frauen und älteren Männern - Chlorbutin (die Eierstöcke sind weniger empfindlich gegenüber der toxischen Wirkung von alkylierenden Arzneimitteln) bei einer Dosis von 0,15 mg / (Kilogramm).

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Antimetaboliten und Behandlung von Glomerulonephritis

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Azathioprin

Azathioprin, ein Analogon der Purin-Base von Hypoxanthin, ist ein Derivat von 6-Mercaptopurin. Metaboliten von Azathioprin hemmen die Enzyme, die für die DNA-Synthese benötigt werden, und unterdrücken so jegliche Immunantwort, die eine Zellteilung erfordert. Azathioprin wird in einer Dosis von 1-3 mg / mg / kg) eingenommen, und die Dosis wird so gewählt, dass eine Anzahl von Leukozyten im Blut von nicht weniger als 5000 Zellen / μl erhalten bleibt. Der Hauptnebeneffekt ist Knochenmarksdepression, insbesondere Neuropathie mit der Entwicklung von Infektionen. Andere Komplikationen sind Anämie, Thrombozytopenie, Hepatitis, Dermatitis, Stomatitis, Alopezie, Magen-Darm-Störungen und ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Tumoren, insbesondere Hautkrebs und Lymphomen.

Im Allgemeinen wirkt Azathioprin im Vergleich zu Cyclophosphamid weniger aktiv auf die renale Entzündung, verursacht aber weniger schwerwiegende Komplikationen. Bei Patienten mit Anzeichen einer Niereninsuffizienz wird Azathioprin nicht empfohlen, zusammen mit Allopurinol angewendet zu werden, was seine Inaktivierung blockiert.

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Selektive Immunsuppressiva und Behandlung von Glomerulonephritis

Cyclosporin A

Ciclosporin A - ein zyklisches Polypeptid pilzlichen Ursprungs - wurde 1980 synthetisiert. Es wird aus dem Körper durch die Leber durch die Gallengänge ausgeschieden. Wirkung von Cyclosporin A auf der Immunantwort nicht nur aufgrund der Unterdrückung Aktivität von T-Helferzellen, die zum Zeitpunkt der Antigen-Präsentation, aber die Produktion von IL-2 der Proliferation von zytotoxischen T-Zellen, und auch indirekt (über eine Hemmung der T-Zelle), Aktivierung von B-Zellen. Auf die bereits entwickelte Antikörperantwort hat Cyclosporin A keine Wirkung.

Die größte Erfahrung mit Cyclosporin A wurde bei Nierentransplantationen gesammelt. In den letzten Jahren wurde es zur Behandlung eines steroidresistenten nephrotischen Syndroms verwendet, wobei niedrigere Dosen verschrieben wurden, um nephrotoxische Wirkungen zu verhindern, als bei einer Nierentransplantation. Nach einigen Daten, im Gegensatz zu Patienten mit einer transplantierten Niere, ist die Wirksamkeit von Cyclosporin A bei Patienten mit Glomerulonephritis nicht so eindeutig auf die Konzentration des Medikaments im Blutplasma bezogen.

Cyclosporin A kann eine alternative Behandlung für Patienten mit Glomerulonephritis mit einem steroidresistenten oder steroidabhängigen nephrotischen Syndrom sein. Hauptsächlich sind dies Patienten mit minimalen Veränderungen (lipoide Nephrose) und fokal-segmentaler Glomerulosklerose, deren Pathogenese die Rolle der Hyperproduktion von Lymphokinen spielt, die durch Cyclosporin A unterdrückt wird.

Die Frequenz der positiven Ergebnisse der Behandlung ist minimal Änderungen von etwa 80%, mit FSGS - 50%. In unseren Beobachtungen war die Behandlung mit Glomerulonephritis mit Cyclosporin A bei 20 von 25 Patienten mit einem steroidabhängigen und steroidresistenten nephrotischen Syndrom von Remission begleitet.

Vor der Behandlung, sollten Sie führen eine Nierenbiopsie : interstitielle Sklerose, Tubulusatrophie und vaskuläre Läsionen , die Ernennung von Ciclosporin A. älter als 60 Jahren bei Patienten behindern, erhöht das Medikament das Risiko der Entwicklung von Tumoren.

Die Anfangsdosis von Cyclosporin A pro Tag für Erwachsene beträgt 2,5-5 mg / kg, für Kinder - 6 mg / kg. Abhängig von der Morphologie der Glomerulonephritis wird normalerweise innerhalb von 1-3 Monaten eine Abnahme der Proteinurie beobachtet. Die Menge an Cyclosporin A im Blut korreliert nicht immer mit der Wirksamkeit der Behandlung, aber es ist nützlich, um die Klarheit der Einnahme des Arzneimittels an Patienten zu überwachen und die mögliche Wechselwirkung von Cyclosporin A mit anderen Arzneimitteln nachzuweisen. Obligatorische Kontrolle der Nierenfunktion: Eine Erhöhung des Kreatininspiegels um 30% gegenüber der Initialdosis erfordert eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis um 30-50%.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Nephrotoxizität, die von der Dosis abhängig und in der Regel reversibel ist, und die Entwicklung von Hypertonie, die mit einem Krampf afferenter glomerulärer Arteriolen einhergeht.

Andere Nebenwirkungen sind Hypertrichose, gingivale Hypertrophie (mit Azithromycin und möglicherweise Metronidazol).

Die Nephrotoxizität von Ciclosporin mit seiner Langzeitverabreichung ist klinisch oft schwer zu beurteilen. Kontinuierliche Aufnahme Cyclosporin für 12-38 Monate durch einen signifikanten Anstieg von Tubulointerstitielle Fibrose begleitet, mit seinem Gewicht in Wiederholungsbiopsien korreliert mit der glomerulären Sklerose Menge segmentalen in einer ersten Biopsie, Spiegel von Kreatinin in der ersten Zeit der Biopsie und eine Dosis von Cyclosporin mehr als 5 , 5 mg / kg pro Tag. Nephrotoxizität kann klinisch vernachlässigbar sein, da eine direkte Korrelation zwischen der Schwere der Strukturschäden und dem Zustand der Nierenfunktion nicht. Um Nephrotoxizität notwendig eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Vertreibung so weit wie möglich, andere nephrotoxischen Arzneimitteln, insbesondere NSAIDs, wie bei Patienten mit Hypovolämie der Prostaglandin-Blockade kann dramatisch beeinträchtigen Nierendurchblutung zu verhindern.

Nach Abschaffung von Cyclosporin A kann ein Rückfall des nephrotischen Syndroms und eines steroidabhängigen nicht-rhythmischen Syndroms zu einem Cyclosporin A-abhängigen Syndrom werden. Patienten mit Komplikationen der Steroidtherapie tolerieren jedoch Cyclosporin A ziemlich gut.

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Tacrolimus (FK-506) und Mycophenolatmofetil

Gegenwärtig wird versucht, neue Immunsuppressiva in der Nephrologie - Tacrolimus und Mycophenolatmofetil - anzuwenden.

Tacrolimus (FK-506) - der Kalzineurininhibitor, durch den Mechanismus der Wirkung ist nahe bei cyclosporin A, unterdrückt relativ selektiv CD4 T-Helfer; möglicherweise unterdrückt sie etwas die Freisetzung von Zytokinen; es ist möglich, dass die hemmende Wirkung auf die Produktion des vaskulären Permeabilitätsfaktors nicht ausgeschlossen ist. In dem Experiment verhinderte die Einführung von FK-506 die Entwicklung von Autoimmunnephritis bei Ratten.

Tacrolimus hat das gleiche Spektrum zahlreicher Nebenwirkungen wie Cyclosporin A: akute und chronische Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hypertonie, Hyperlipidämie, erhöhte Kalium- und Harnsäurespiegel.

Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure Derivat - ein Inhibitor von Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, depletes Guanidin Nucleotiden in Zellen, selektiv die Proliferation von T- und B-Lymphozyten hemmt, Antikörperproduktion und die Bildung von zytotoxischen T-Lymphozyten. Darüber hinaus hemmt Glykosylierung Adhäsionsmoleküle, die den Einstrom von Lymphozyten in entzündliche Läsionen bei Transplantationen abgelehnt beeinflussen können. Hauptsächlich in der Transplantologie angewendet. Hemmt die Proliferation in Gewebekultur, Mesangialzellen der Ratte und menschliche Entwicklung ohne Zelle Nekrose oder Apoptose.

Mycophenolatmofetil ist eine Reihe von schweren Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, - wegen der notwendig ist, um die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung von Glomerulonephritis abzubrechen. Leukopenie entwickelt sich mit der gleichen Häufigkeit wie bei der Ernennung von Azathioprin. Das Risiko, opportunistische Infektionen zu entwickeln, nimmt zu.

Eine neue Form des Medikaments (Myforth), das nur im Darm löslich ist, verursacht weniger Nebenwirkungen auf Seiten des Magen-Darm-Traktes und öffnet den Weg für eine breitere Verwendung dieses Medikaments.

Klinische Beobachtungen mit Glomerulonephritis sind noch wenige. So haben F. Schweda et al. (1997) erreichten eine Remission mit Tacrolimus-Behandlung einer jungen Frau mit minimalen Veränderungen der Glomeruli und NS, die 20 Monate lang ohne Glukokortikoide und Cyclosporin A resistent waren, ohne sichtbare Nebenwirkungen. M. Choi et al. (1997) wurde für Mycophenolatmofetil Therapie bei 8 Patienten mit steroid oder einem Cyclosporin A-abhängigen nephrotisches Syndrom (mit unterschiedlicher morphologischer Basis) verwendet - Zustand bei 6 Patienten verbessert. Die größte Erfahrung wurde in kontrollierten Studien bei Patienten mit diffus proliferativer Lupusnephritis erzielt, wobei Mofetilamycophenolat als überwältigende [Chan, 2000] oder unterstützende [Contreras, 2004] -Therapie eingesetzt wurde. Die wichtigste Schlussfolgerung dieser Studien: Mycophenolatmofetil ist genauso wirksam wie Cyclophosphamid, Nephritis Remission verursacht, erhöht aber das Überleben der Patienten wegen der weniger septischer Komplikationen.

Kombinierte Behandlung von Glomerulonephritis

Unter den kombinierten Behandlungsschemata sind Glukokortikoide mit Zytostatika und das sogenannte 4-Komponenten-Schema die gebräuchlichsten Behandlungsregime.

Glukokortikoide in Kombination mit verschiedenen Zytostatika können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Zum Beispiel Puls-Therapie mit Methylprednisolon gefolgt von oraler Einnahme von Prednisolon und Zytostatika, Pulstherapie mit Cyclophosphamid und Methylprednisolon. Bewerben Sie sich Kombi-Pulstherapie sein: in dem 1. Tag des intravenösen Cyclophosphamid 800-1200 mg und 1000 mg Methylprednisolon oder Prednisolon in den nächsten zwei Tagen - nur Methylprednisolon oder Prednisolon.

Ein besonderes Schema der Rezeption mit dem Wechsel von Glucocorticoiden und Zytostatika wurde von S. Ponticelli et al. Vorgeschlagen. (1984). Während der ersten 3 Tage bis 1 Monat Behandlung intravenöse Methylprednisolon (1000 mg) in den nächsten 27 Tage Methylprednisolon täglichen oralen Dosis von 0,4 mg / kg, d.h. 28 mg mit einem Körpergewicht von 70 kg; Während des 2. Behandlungsmonats nimmt der Patient Chlorbutin nur in einer sehr hohen Dosis von 0,2 mg / kgh. 14 mg mit einem Körpergewicht von 70 kg. Dieser zweimonatige Zyklus wird dreimal wiederholt; Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt 6 Monate.

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Sechsmonatige Therapie mit Methylprednisolon und Chlorbutin ("PONTICELLI-Schema")

A. Monate 1., 3., 5.

Methylprednisolon - 1000 mg intravenös für 3 Tage mit der anschließenden Einnahme von Prednisolon oral, 0,5 mg / kghs) - für 27 Tage.

B. Monate 2, 4, 6

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - innerhalb von 30 Tagen

Empfehlungen:

Intravenöse Methylprednisolon - eine Dosis kann bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg auf 500 mg pro Puls reduziert werden.

Chlorbutin - die Dosis sollte auf 0,1 mg / kg reduziert werden) mit einer Leukozytenzahl von weniger als 5000 Zellen / mm ³ und vollständig eliminiert bei einer Konzentration von weniger als 3000 Zellen / mm ³.

Mögliche Änderungen

Chlorbutin wird in einer Dosis von 0,1 mg / kg pro Tag gezeigt:

• bei jungen Männern Azoospermie zu verhindern;
• bei Patienten, die nach 1 Monat Behandlung Leukopenie entwickelten.

1968 g. P.Kincaid-Smith vorgeschlagen, die Behandlung von rasch progredienter Glomerulonephritis Immunsuppressiva (Prednison und zytotoxischen Mitteln) zu kombinieren mit Antikoagulanzien (Heparin, gefolgt von dessen Ersatz Warfarin) und Thrombozytenaggregationshemmer (Dipyridamol 400 mg / Tag). Später wurde diese Kombination das 4-Komponenten-Schema genannt. Ähnliche Schemata werden ebenfalls verwendet, wobei Chlorbutin anstelle von Cyclophosphamid verwendet wird. Des Weiteren gibt es ein modifiziertes Schema für 8 Wochen vorgesehen Prednisolon 60 mg / Tag, Azathioprin 2 mg / kghsut) Dipyridamol 10 mg / kghsut), Heparin - bei einer Dosis, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt. Dann im Laufe des Jahres weiterhin die Behandlung mit Azathioprin Glomerulonephritis und Dipyridamol in den gleichen Dosen wie Heparin fenilinom (bei einer Dosis, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt) ersetzt. Ähnliche Schemata werden ohne Prednisolon empfohlen.

Bei einigen Patienten mit langsam fortschreitendem Nierenversagen kann eine aggressive Behandlung mit Kortikosteroiden und / oder Zytostatika die Nierenfunktion verbessern. Gleichzeitig sind Patienten mit Niereninsuffizienz empfindlicher auf die Nebenwirkungen von Immunsuppressiva. In dieser Hinsicht sollte die Behandlung von Glomerulonephritis nur mit realistischen Chancen auf eine Besserung verwendet werden.