Was verursacht Glomerulonephritis?

Die Ursachen der Glomerulonephritis sind noch unbekannt. Bei der Entwicklung von einigen von ihnen gründeten die Rolle der Infektion - Bakterien, insbesondere nefritogennyh Stämme von beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A (Epidemie des akuten post-Streptokokken Glomerulonephritis und stellen heute Realität), einen Virus, insbesondere von Hepatitis B und C, HIV-Infektion; medizinische Präparate (Gold, D-Penicillamin); Tumoren und andere Faktoren exogenen und endogenen Ursprungs.

Pathogenese der Glomerulonephritis

Infektiöse und andere Stimuli Glomerulonephritis, wodurch eine Immunreaktion mit der Bildung und Ablagerung von Antikörpern und Immunkomplexen in der Niere Glomeruli und / oder durch Verstärkung der zellvermittelten Immunantwort induzieren. Nach der anfänglichen Aktivierung des Komplementsystems auftretende Verletzungen, vschelenie die Anziehung von Leukozyten Synthese verschiedener Chemokine zirkulierender, Zytokine und Wachstumsfaktoren, proteolytischen Enzymen, die Aktivierung der Gerinnungskaskade, die Bildung von Lipidmediatorsubstanzen. Die Aktivierung von residenten Zellen in den Nieren führt zu einer weiteren Verstärkung der destruktiven Veränderungen und der Entwicklung von extrazellulären Matrixkomponenten (Fibrose). Eine solche Änderung (Umbau) glomeruläre und interstitielle Matrix tragen zur hämodynamischen Faktoren: Systemische und adaptive vnutriglomerulyarnaya Hypertonie und Hyperfiltrations, Nephrotoxizität von Proteinurie, beeinträchtigte Apoptose. Wenn die Entzündungsprozesse fortbestehen, nehmen die Glomerulosklerose und die interstitielle Fibrose, die pathophysiologischen Grundlagen des Fortschreitens der Niereninsuffizienz, zu.

Wenn Immunofluoreszenzmikroskopie in den Nierenglomeruli beobachtet:

• 75-80% der Patienten - körnige Ablagerung von IgG-haltigen Immunkomplexen auf den glomerulären Basalmembranen und im Mesangium;
• bei 5% der Patienten - kontinuierliche lineare Ablagerung von IgG entlang der Kapillarwände;
• bei 10-15% der Patienten werden keine Immunablagerungen festgestellt.

Antikörper (Anti-BMC) Glomerulonephritis. Antikörper, die an das Antigen nicht-kollagenen Teil glomerulären Basalmembran (Glycoprotein), ein Teil davon reagiert auch mit den Antigenen der Basalmembran der Nierentubuli und Alveolen der Lunge. Die schwersten strukturellen Läsionen der glomerulären Basalmembran werden mit der Entwicklung von Semilunium, massiver Proteinurie und früher Niereninsuffizienz beobachtet. Schaden ist ein wichtiger Mediator der Monozyten, die den Glomeruli und Crescent gebildet in Bowmans Kapsel Hohlraum (glomeruläre Kapsel), gefolgt von eindringenden dort durch Fibrin anatomische Defekte in der glomerulären Basalmembran infiltrieren.

Die Immunfluoreszenz von Antikörpern gegen die Basalmembran der Glomeruli ergibt eine charakteristische lineare Lumineszenz von Immunglobulinen entlang der Basalmembran der Glomeruli. Die Diagnose der Anti-BMC-Glomerulonephritis basiert auf dem Immunfluoreszenznachweis einer charakteristischen Ablagerung von IgG-Antikörpern (aber manchmal IgA oder IgM-AT) entlang der Basalmembran der Glomeruli. Bei 2/3 der Patienten sind die Ablagerungen von Immunglobulinen von C3-Ablagerungen und Komponenten des klassischen Komplementaktivierungsweges begleitet. Zirkulierende Antikörper gegen die Basalmembran der Glomeruli werden durch indirekte Immunfluoreszenz oder durch einen empfindlicheren Radioimmunoassay nachgewiesen.

Immunkomplex Nephritis

Immunkomplexe (IR) sind makromolekulare Verbindungen, die bei der Interaktion eines Antigens mit Antikörpern entstehen, die sowohl im Blutkreislauf (zirkulierende Immunkomplexe) als auch im Gewebe vorkommen können. Aus dem Blutkreislauf werden zirkulierende Immunkomplexe hauptsächlich durch fixierte mononukleäre Phagozyten der Leber entfernt.

Die Glomeruli unter physiologischen Bedingungen, Immunkomplexe in den mesangium abgelagert zirkulierenden, wo sie von den ansässigen mesangial Phagozyten oder kommen aus dem zirkulierenden Monozyten-Makrophagen phagozytiert werden. Wenn die Anzahl der zirkulierenden Immunkomplexe abgeschieden, um die Reinigungsfähigkeit des Mesangiums überschreitet, erfahren die zirkulierenden Immunkomplexe permanent im Mesangium gespeicherten Aggregation große unlösliche Immunkomplexe zu bilden, die Bedingungen für eine Beschädigung der gesamte Komplementkaskade Aktivierung erzeugt.

Ablagerungen können in den Glomeruli und der andere Weg, Immunkomplexe bilden - vor Ort (in situ) mit der Ablagerung in Glomeruli erste Antigen, dann Antikörper, die an das Antigen binden lokal Ablagerungen von Immunkomplexen in dem Mesangium und subendothelialen bilden. Mit einer Zunahme der Permeabilität der Kapillarwand können die Moleküle von Antigenen und Antikörpern die Basalmembran der Glomeruli kreuzen und im subepithelialen Raum miteinander in Verbindung treten.

Die negative Ladung des glomerulären Basalmembran fördert „Implantieren“ in den positiv geladenen Kapillarwand antigener Molekülen (Bakterien, Viren, Tumorantigene, Haptene, Arzneimittel, etc.), die durch die Bildung von Immunkomplexen in situ verfolgt.

In Immunfluoreszenzstudien von Nierengewebe zeigen Immunkomplexe eine charakteristische granuläre Lumineszenz von Immunglobulinen in Mesangium oder entlang der Basalmembran der Glomeruli.

Die Rolle des Komplements bei der glomerulären Schädigung ist mit seiner lokalen Aktivierung in den Glomeruli von Immunkomplexen oder Antikörpern gegen die Basalmembran der Glomeruli verbunden. Als Ergebnis der Aktivierung werden Faktoren, die eine chemotaktische Aktivität für Neutrophile und Monozyten aufweisen, die Degranulation von Basophilen und Mastzellen verursachen, und ein "Membranangriffsfaktor", der die Membranstrukturen direkt schädigt, gebildet. Die Bildung eines "Membranangriffsfaktors" ist ein Mechanismus der Schädigung der glomerulären Basalmembran bei membranöser Nephropathie, verbunden mit lokaler Aktivierung von Komplement mit subepithelialen Ablagerungen von Immunkomplexen.

Cytokine und Wachstumsfaktoren werden sowohl durch infiltrierende Entzündungszellen (Lymphozyten, Monozyten, Neutrophile) als auch durch ihre eigenen glomerulären Zellen und das Interstitium produziert. Zytokine wirken parakrin (auf Nachbarzellen) oder autokratisch (auf der Zelle, die sie synthetisiert). Wachstumsfaktoren, die einen extrarenalen Ursprung haben, können auch Entzündungsreaktionen in den Glomeruli verursachen. Natürliche Inhibitoren von Cytokinen und Wachstumsfaktoren, zu denen lösliche Formen und Rezeptorantagonisten gehören, wurden identifiziert. Erhalten mit proinflammatorischen Zytokinen (Interleukin-1, TNF-alpha), proliferative (platelet-derived growth factor) und fibrosierende (TGF-b) Wirkung, obwohl diese Teilung wegen der erheblichen Überlappung der Spektren ihrer Wirkung etwas künstlich ist.

Zytokine interagieren mit anderen Mediatoren von Nierenschäden. Angiotensin II (All) in vivo induziert die Expression von Plättchen-abgeleitetem Wachstumsfaktor und TGF-b in glatten Muskelzellen und Mesangialzellen, was zu Zellproliferation und Matrixproduktion führt. Dieser Effekt wird durch die Gabe von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten signifikant unterdrückt.

Typische Manifestationen der Entzündungsreaktion der Glomeruli gegenüber einer Immunschädigung sind Proliferation (Hyperzellularität) und Expansion der mesangialen Matrix. Hyperzellularität - ein gemeinsames Merkmal vielen Formen der glomerulären Entzündung, eine Folge der Infiltration von Glomeruli zirkulierenden mononukleären Leukozyten und Neutrophilen, die die Ursache des Schadens sind, und verstärkte Proliferation eigenes mesangial, Epithel und Endothelzellen des Glomeruli. Es wurde gefunden, dass viele der Wachstumsfaktoren einzelne Populationen glomerulärer und tubulärer Zellen stimulieren, um Komponenten der extrazellulären Matrix zu synthetisieren, was zu dessen Akkumulation führt.

Die Anhäufung der glomerulären Matrix ist eine Manifestation einer langfristigen Entzündung, oft begleitet von Sklerose und Obliteration der Glomeruli und interstitiellen Fibrose. Dies wiederum ist das hellste Zeichen für das stetige Fortschreiten der Krankheit und die Entwicklung von chronischem Nierenversagen.

Pathologische Immunantwort, die Schäden an der Niere verursacht: Glomeruli, Interstitium und Tubuli - in vielen Fällen schließlich stoppt, und es verursacht Schäden am Ende durch Reparatur (Heilung) mit unterschiedlichen Ergebnissen - von der vollständigen Wiederherstellung der Struktur der Glomeruli auf globale Glomerulosklerose - aufgrund der fortschreitenden Nierenversagen.

Moderne Ideen über die Regulierung Fibrogenese deuten darauf hin, dass die Unterschiede zwischen der Heilung mit der Wiederherstellung der normalen Struktur und Funktion und Entwicklung von Gewebefibrose Störungen sind das Ergebnis des lokalen Gleichgewichts zwischen dem endokrinen, parakrine und autokrine Faktoren, die die Proliferation und synthetische Funktion von Fibroblasten zu regulieren. Eine besondere Rolle in diesem Prozess wird durch eine solche Wachstumsfaktoren wie TGF-beta, platelet-derived growth factor, basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor gespielt und Angiotensin II, besser für seine hämodynamische Wirkung bekannt.

Die Resorption und Nutzung der abgelagerten mesangialen und interstitiellen Matrix erfolgt unter Einwirkung der freigesetzten proteolytischen Enzyme. Im normalen Glomeruli sind matrixabbauende Enzyme, wie beispielsweise Serinproteasen (Plasminogenaktivator, Elastase) und Matrix-Metalloproteinasen (interstitielle Kollagenase, Gelatinase, stromolizin). Jedes dieser Enzyme hat natürliche Inhibitoren, von denen eine wichtige regulatorische Rolle in der Niere spielt eine Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1. Eine erhöhte fibrinolytische Enzym Sekretion oder Reduktionsinhibitor-Aktivität kann Resorption früher Ablagerung von extrazellulären Matrixproteinen fördern. Die Akkumulation der extrazellulären Matrix beruht daher sowohl auf der Verstärkung der Synthese einer Anzahl ihrer Komponenten als auch auf der Verringerung ihrer Spaltung.

Präsentation der führenden Rolle der Regulierung von Verletzungen der Fibrogenese in der Progression der Nierenerkrankung in vieler Hinsicht erklärt die Hypothese über die Bedeutung der hämodynamischen Faktoren und glomeruläre Hypertrophie. Obwohl ein als Faktor bekannt besseren Gefäßtonus Beeinflussung in der heutigen Zeit ist es bekannt, dass es in der Proliferation der glatten Muskelzellen von Blutgefäßen und ähnlichen Mesangialzellen der Glomeruli, Synthese Induktion von TGF-beta, platelet-derived growth factor und Aktivierung von TGF ein wichtiger Faktor ist, - Beta aus seiner latenten Form.

Die Rolle von Angiotensin II als potenziell schädlichem Wachstumsfaktor erklären kann teilweise die Beobachtung, dass der Einsatz von ACE-Hemmern von Fortschreiten der Krankheit in Abwesenheit von irgendwelchen Änderungen in der Hämodynamik glomerulyarnoi schützen oder den Druck in den Glomeruluskapillaren erhöhen, das heißt Mechanismen der Anpassung an den Verlust der Nierenmasse können die Produktion anregen und mit Faktoren zusammenwirken, die zur Entwicklung der Fibrose beitragen.

Ein permanentes Merkmal der proteinurischen Formen der Nephritis ist das Vorhandensein gleichzeitig mit der glomerulären und tubulointerstitiellen Entzündung. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass ausgeprägte und verlängerte Proteinurie auf das Interstitium als internes Toxin wirkt, da die Reabsorption von gefilterten Proteinen das Epithel der proximalen Tubuli aktiviert.

Die Aktivierung von tubulären Zellen als Reaktion auf Proteinüberladung führt zur Stimulation von Genen von entzündlichen und vasoaktiven Substanzen - proinflammatorischen Zytokinen, MCP-1 und Endothelin. Diese Substanzen werden in großen Mengen synthetisiert, sezerniert durch basolateralen Abteilungen Tubuluszellen und Gewinnung anderer entzündlicher Zellen interstitielle Entzündungsreaktion beitragen, die in den meisten Formen der Glomerulonephritis sind oft die Entwicklung voran Nephrosklerose.

TGF-beta ist das wichtigste fibrogene Zytokin, da es die Synthese verstärkt und die Zerstörung der Matrix hemmt, da es ein starker Chemoattraktant für Monozyten und Fibroblasten ist. Die Hauptquelle für die Produktion von TGF-beta bei interstitiellen Entzündungen sind offensichtlich interstitielle und tubuläre Zellen. Der Thrombozytenwachstumsfaktor wirkt ebenfalls fibrogen und kann wie TGF-beta interstitielle Fibroblasten in Myofibroblasten umwandeln. AN wird auch durch Tubularzellen hergestellt; es stimuliert die Produktion von TGF-beta in renalen tubulären Zellen und induziert die Expression von TGF-beta in Fibroblasten. Ein weiterer fibrogener Mediator ist schließlich das Endothelium-1, das neben anderen residenten Zellen von den Zellen der proximalen und distalen Tubuli exprimiert wird. Es ist in der Lage, die Proliferation von Nierenfibroblasten zu stimulieren und die Synthese von Kollagen in ihnen zu verbessern.