X-chromosomales Hyper-IgM-Syndrom Typ 1 (HIGM1)

Das X-chromosomale Hyper-IgM-Typ-1-Syndrom (NIGM1) ist die häufigste Form der Erkrankung: Diese Variante macht etwa 70% der Fälle von Hyper-IgM-Syndromen aus.

Vor mehr als 10 Jahren wurde ein Gen entdeckt, dessen Mutationen zur Entwicklung der HIGM1-Form der Krankheit führen. 1993 veröffentlichten fünf unabhängige Arbeitsgruppen Ergebnisse, die zeigten, dass Mutationen im CD40-Liganden-Gen (CD40L) ein molekularer Defekt sind, der der X-chromosomalen Form des Hyper-IgM-Syndroms zugrunde liegt. Das Gen, das für das gp39 (CD154) - CD40L-Protein kodiert, befindet sich am langen Arm des X-Chromosoms (Xq26-27). Der Ligand CD40 wird auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert.

Bis heute wurden mehr als 100 einzigartige Mutationen des Gens CD40L entdeckt. Mutationen treten im gesamten Gen auf. Mit einigen Mutationen können geringe Mengen von CD40L exprimiert werden, was einen milderen klinischen Phänotyp der Erkrankung verursacht. Eine breite Palette von infektiösen Manifestationen bei Patienten mit XHIGM beruht auf einer kombinierten Immundefizienz. Der Defekt ist eine direkte Folge der Verletzung Antikörper-Wechselwirkung Rezeptor-Paar CD40-CD40L, was zu einer Unterbrechung des Signals durch CD40 B-Lymphozyten und IgG Synthese. Zelldefekt, durch die gebrochenen antiinfektive Resistenz gegen intrazelluläre Pathogene und opportunistische Infektionen entwickeln und gestörte Reifung von T durch Verletzung der Wechselwirkung von T-Lymphozyten mit Antigen präsentierenden Zellen (APC) verursacht Lymphozyten. Wahrscheinlich Mengen an IgM bei Patienten mit dem Alter zunehmen, insbesondere in Fällen von late-onset-Ersatz-Therapie, die ein höheres Maß an chronischer Antigenstimulation als eine direkte Folge des molekularen Defekts widerspiegelt.

Symptome des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (NIGM1)

Die ersten klinischen Manifestationen von HIGM1 können Infektionen von verschiedenen Orten zugeschrieben werden.

Wie bei anderen Antikörper-Produktdefekten wird das klinische Bild von HIGMI von wiederholten bakteriellen Infektionen dominiert. Die Beteiligung verschiedener Abteilungen des bronchopulmonalen Systems, der HNO-Organe wird mit der größten Häufigkeit bemerkt. Wiederholte Lungenentzündung ist durch eine Tendenz zu einem verlängerten Fluss gekennzeichnet, eine unzureichende Reaktion auf eine Standard-Antibiotikatherapie.

Zusätzlich enthält das infektiöse Spektrum Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterien, d.h. Opportunistische Infektionen, die den zellulären Defekten eigen sind. Virus- und Pilzinfektionen werden ebenfalls festgestellt. Etwa ein Drittel der Patienten mit Hyper-IgM, bei denen ein Immundefizienz-Zustand diagnostiziert wurde, werden gesetzt, wenn ein Patient im Alter von 1 Jahr Pneumocystis-Pneumonie entwickelt.

Charakteristisch für das XHIGM-Syndrom ist die Beteiligung des Gastrointestinaltraktes am infektiösen Prozess mit ulzerativen Läsionen seiner verschiedenen Abteilungen. Durchfall, der bei 50% der Patienten auftritt, kann sowohl akut als auch chronisch sein und wird oft durch Kryptosporidiose verursacht. Diese Infektion ist auch mit einer hohen Inzidenz von sklerosierender Cholangitis verbunden - einer schweren und oft tödlichen Komplikation des X-chromosomalen Gynäp-IgM-Syndroms. Die hohe Inzidenz von Lebertumoren und Gallenwegen ist auch charakteristisch für Patienten mit XHIGM. Normalerweise wird CD40 nicht durch Gallenepithel exprimiert, und seine Expression tritt auf, wenn Entzündung, Infektion auftritt. Die fehlende Bindung von CD40-Zellen des biliären Epithels mit CD40-Liganden führt zu deren unkontrollierter Proliferation. Leberschäden bei dieser Patientengruppe können als eine der schwerwiegendsten Komplikationen identifiziert werden, die den Verlauf und die Prognose der Erkrankung bestimmen.

Unter den Infektionen des zentralen Nervensystems bei Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom wird Meningoenzephalitis aufgrund von Enteroviren und Toxoplasmen festgestellt.

Die häufigste nicht-infektiöse Manifestation der Krankheit ist Neutropenie. Neytoropeniya, mit rezidivierender Stomatitis in 50% der Fälle von X-chromosomal Hyper-IgM-Syndrom, einigen Patienten während der Neutropenie, schwerer, mit häufigen Rezidiven, während andere auftritt - in der Natur intermittierend ist, genest Neutropenie bei XH1GM nicht klar ist, wird IgG Antikörper gegen Neutrophilen nicht definiert , gibt es keine eindeutige Korrelation zwischen der Mutationsvariante im CD40-Liganden-Gen und der Entwicklung von Neutropenie. Neutropenie wird auch bei Patienten gefunden, die mit einer B19-Parvovirusinfektion infiziert sind. B-Lymphozyten, Thymus-Epithelzellen, und möglicherweise andere (Mikroumgebung der Knochenmarkzelle) sekretieren Granulozytenkolonie Faktor in Reaktion auf die CD40-Rezeptor-Stimulation stimulierende, aber dies werden nicht durch die Abwesenheit Neutropenie in dem Rest der Patienten mit Mangel CD40-Liganden beschrieben.

Autoimmunkrankheiten sind eine charakteristische Manifestation des Hyper-IgM-Syndroms. Unter Autoimmunkomplikationen ist die Häufigkeit von unspezifischen Colitis ulcerosa, sklerosierende Cholangitis hoch. Entwickelt auch Immunzytopenie, seronegative Arthritis, Nephritis,

Für die X-chromosomale Form des Giper-IgM-Syndroms ist die Lymphadenopathie charakteristisch, in einigen Fällen signifikant, eine Hepatosplenomegalie. Lymphknoten CD40L-defiziente Patienten werden durch Aufbrechen der Struktur, Hypoplasie oder Fehlens von Keimzentren, aufgrund einer ineffizienten Wechselwirkung von CD40-CD40L in eksgrafollikulyarnyh Zonen charakterisieren und folglich Störung der Zell Rekrutierung von Vorläufern Terminal Zentren.

Diagnose des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (NIGM1)

Immunologisch sind Patienten mit CD40L-Mutationen durch einen starken Abfall von Serum-IgG, IgA, IgE bei normalen oder hohen IgM-Spiegeln gekennzeichnet.

Die Anzahl der B-Lymphozyten und großen Subpopulationen von Lymphozyten zirkulierende normalerweise, obwohl die Population IgDSD27 + Gedächtnis-B-Lymphozyten dieser Patienten stark reduziert ist. In den meisten Fällen ist die proliferative Antwort auf Anti-CD3-Antikörper und PHA nicht beeinträchtigt, positive Hauttests mit Bakterien- und Pilzantigenen sind positiv. Funktion CD40-Rezeptor von B-Lymphozyten in der Form von X-gekoppeltes Hyper-IgM erhalten, wie durch die Fähigkeit in vitro IgG und IgE-Produktion Periphere Blutlymphocyten gezeigt, wenn ihre Inkubation mit dem anti-CD40-Antikörper oder einem löslichen CD40L, in Gegenwart von Zytokinen. Bei Patienten mit einem X-chromosomale Form fehlt oder drastisch reduziert (selten) die Expression von CD40L aktivierte CD4 + Lymphozyten, die ein diagnostisches Kriterium für die X-chromosomale Form von Hyper-IgM ist,

Behandlung von X-chromosomalem Hyper-IgM-Syndrom Typ 1 (NIGM1)

Wenn das Alter des Patienten weniger als 8 Jahre beträgt, ist die Transplantation von Knochenmarkstammzellen in Abwesenheit von schwerwiegenden infektiösen Manifestationen und auch in Gegenwart eines optimalen Spenders eine Therapie der Wahl. Konservative Therapie XHIGM besteht im prophylaktischen Ersatz durch intravenöse Immunglobulinpräparate (DIGI) in Dosen von 400-600 mg / kg pro Monat.

Das Vortransfusionsniveau von IgG bei Patienten sollte bei einer Konzentration von 500 mg / dl gehalten werden. Die Kontrolle der Infektionen wird erreicht, indem ein normales Serum-IgG-Niveau, eine antibiotische Therapie, aufrechterhalten wird. Kleinkinder sind besonders anfällig für Pneumocysteninfektion und Lungenentzündung und sollten daher eine Prophylaxe mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol (Biseptol) erhalten. Patienten mit Neutropenie werden Granulepräparate für einen zytotoxischen koloniestimulierenden Faktor (Granitozyten, Neurogen) verschrieben. Mit der Entwicklung von schweren Autoimmunkomplikationen sind Glukokortikosteroide, immunsuppressive Medikamente, intravenöses Immunglobulin in hochdosierter (1-5 g / kg) Therapie in die Therapie eingeschlossen. Um die Entwicklung von Läsionen der Leber und der Gallenwege zu verhindern, ist eine sorgfältige Überwachung ihres Zustandes erforderlich, einschließlich regelmäßiger Ultraschalluntersuchung, falls erforderlich, Leberbiopsie. Da die Entwicklung von chronischer Cholangitis bei diesen Patienten mit Cryptosporidiose assoziiert ist, ist es notwendig, mögliche Infektionsquellen auszuschließen, d. Verwenden Sie abgekochtes oder gefiltertes Wasser.

Die Prognose des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms Typ 1 (NIGM1)

Die langfristige Prognose von XHIGM bleibt ungünstig. Eine multizentrische europäische Studie zeigte, dass nur 20% der Patienten bis zum 25. Lebensjahr überleben. Die Todesursachen stellen Infektionen in einem frühen Alter, Lebererkrankungen und Tumorprozesse dar. In dieser Hinsicht ist die beste Knochenmarktransplantation von HLA-identischen Geschwistern, einem identischen nicht verwandten Spender oder einem teilweise kompatiblen Nabelschnurblut die beste Behandlungsmethode für diese Patienten. Obwohl die ersten Berichte über eine Knochenmarktransplantation bei diesen Patienten sehr ermutigend waren, zeigten die Ergebnisse einer neueren Studie bei einer Gruppe von Patienten mit XHIM, die in europäischen Zentren transplantiert wurden, nur eine Überlebensrate von 68%.