Medikamente, die das Energiepotenzial von Zellen erhöhen

In vereinfachter Form kann der Energiezustand von Zellen (Geweben) als das Verhältnis der effektiven Massen des ATP-Systems ATP / ADP charakterisiert werden. Im Wesentlichen spiegelt es das aktuelle Gleichgewicht zwischen Energieaufwand für die Erhaltung der Lebensfähigkeit und Funktion der Zelle und der Produktion von ATP während der Substrat- (glykolytischen) und oxidativen Phosphorylierung wider. Letztes Stück natürlich entscheidend und hängt ganz von der Erhaltung der normalen Funktionsstruktur der Mitochondrien (Ionenpermeabilität der äußeren und der inneren Membranen, deren Ladungsordnung Lage und der Betrieb der Atmungskette Enzyme und ADP Phosphorylierung usw.) Sauerstoff in einer Menge, die Schwelle übersteigt, indem Mitochondrien, von der Versorgung mit Oxidationssubstraten und einer Reihe anderer Ursachen, die von Biochemikern sehr genau untersucht werden. Störungen im Mechanismus der Energieproduktion in der "Schockzelle" sind mehrdeutig, ebenso wie die Ursachen, die sie verursachen. Zweifellos ist die führende Rolle, die die Komplexität des Hypoxie wegen Atemnot, Blutzirkulation in der Lunge, Blut Sauerstoff, systemische Erkrankungen, regionale Durchblutung und Mikrozirkulation gespielt, Endotoxämie. Daher Kontrolle der Hypoxie auf verschiedenen Ebenen der Sauerstoffgewinnung Stufe über Infusionstherapie verschiedenen kardiovaskulären und Antithrombotika bleibt ein wichtiger Weg für die Prävention und Behandlung. Die zweitwichtigste Ursache für bioenergetische Störungen, die weitgehend sekundär zu Hypoxie - Schädigung von Membranstrukturen, insbesondere Mitochondrien, sind, wurde oben diskutiert.

Die Verletzung der Energiehomöostase der Zelle und die Schädigung ihrer Membranstrukturen stellen Pharmakologen vor die Aufgabe, Mittel zu entwickeln, die die Zelle im Schockzustand schützen und ihren Energiestoffwechsel normalisieren. "Reanimation auf zellulärer Ebene" bei Trauma und Schock ist eine der Möglichkeiten, das Problem der Verhinderung irreversibler Zustände zu lösen. Mit der Entwicklung dieser Richtung sind die Umsetzung neuer Ideen und Hoffnungen auf eine befriedigende Lösung des Problems des pharmakologischen Schutzes des Organismus bei Trauma und Schock verbunden. Die Entwicklung von Antihypoxantien, Medikamenten, die die Auswirkungen von Sauerstoffmangel reduzieren oder eliminieren können, kann einer dieser vielversprechenden Ansätze sein und eine Schlüsselrolle bei der metabolischen "Reanimation der Zelle" im Schock spielen.

Verbesserte Zelle Energiezustand kann erreicht werden, indem entweder die ATP Kosten Erniedrigen der bestimmten Operation (beispielsweise hohen Dosen von Barbituraten in zerebraler Ischämie, beta-adrenolytics oder Calcium-Antagonisten in myokardiale Ischämie) oder durch die Optimierung der Nutzung der knappen Sauerstoff Mitochondrien und die Zelle als Ganzes durchzuführen, und Steigerung der Produktion von ATP während der Glykolyse und schließlich durch Auffüllen des intrazellulären ATP-Fonds mit von außen eingeführten hochenergetischen Verbindungen. Medikamente, die auf die eine oder andere Weise das Energiepotenzial der Zelle erhöhen, lassen sich in vier Kategorien der Präventions- und Schocktherapie einteilen:

1. Antihypoxantien der Guatimingruppe (sie sind durch die Gemeinsamkeit schützender Eigenschaften, etablierte oder postulierte Wirkmechanismen vereint);
2. exogene hochenergetische Verbindungen;
3. Oxidationssubstrate, Enzyme und Coenzyme der Atmungskette;
4. Präparate anderer pharmakologischer Gruppen.

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Substrate der Oxidation, Enzyme und Coenzyme der Atmungskette

Die massive Freisetzung von Katecholaminen in durch eine Abnahme der Glucosetoleranz des Organismus begleitet Schock, der nicht nur Glykogenolyse verursacht wird, sondern auch, vor allem in der Anfangsphase des Schocks, verminderten Insulingehalt aufgrund Stimulation der alpha-Rezeptoren von pankreatischen B-Zellen. Daher sollte eine verbesserte Abgabe von Glukose in die Zelle und ihre Einbindung in den Energiestoffwechsel liefern pharmakologische Regulation des Stoffwechsels in der Zelle während der Schock und Ischämie. Als ein Beispiel für diesen therapeutischen Ansatz ist die Richtwirkung auf Myokard „repolyarizuyuschego Lösung“ Metabolismus (Glucose + Insulin + Kalium), myokardiale Metabolismus mit Fettsäureoxidation Schalt energetisch zu Glucose günstiger. Diese Kombination wird erfolgreich zur Behandlung von Schock mit Herzinfarkt und mit kardiovaskulärer Insuffizienz anderer Ätiologie verwendet. Die Verwendung von „repolyarizuyuschego Lösung“ Myokardinfarkt Herzen Aufnahme von Glucose stimuliert, NEFA hemmt Oxidation Kalium- priniknoveniyu in Myokardiozyten beiträgt, stimuliert die oxidative Phosphorylierung und ATP-Synthese. Ein ähnlicher Effekt wird in Gegenwart von Insulin, aber nicht von Glucose durch Guatimin ausgeübt.

Unter anaeroben Bedingungen ist zusätzlich zur Glykolyse die Synthese von ATP möglich, wenn die Reaktionen im Dicarbonsäureteil des Tricarbonsäurezyklus unter Bildung von Succinat als Endprodukt umgekehrt werden. Darüber hinaus wird während der Reduktion von Fumarat zu Succinat zusätzlich zu ATP oxidiertes NAD gebildet, jedoch begrenzen Azidose, Akkumulation von Succinat und Mangel an Hexose diese Reaktion. Versuche, phosphorylierte Hexosen wie Coryi-Ether (Glucose-1-Phosphat, Fructose-1,6-Diphosphat) in der Klinik zu verwenden, erwiesen sich als praktisch erfolglos.

Einer der Gründe für das Substratmangel im Schock ist die Entstehung einer Art Blockade auf dem Pyruvatweg, der in den Zyklus der Tricarbonsäuren eintritt. Daher kann einer der Wege, das Energiepotential der Zelle zu erhöhen, die Verwendung von Substraten des Zyklus von Tricarbonsäuren und vor allem von Succinat und Fumarat sein. Die Verwendung von Succinat für verschiedene Formen von Sauerstoffmangel ist theoretisch begründet durch MN Kondrashova und Co-Autoren. (1973). Bei Sauerstoffmangel verwendet die Zelle hauptsächlich Bernsteinsäure, da ihre Oxidation nicht mit NAD + zusammenhängt. Dies ist der unbestrittene Vorteil von Succinat in NAD-abhängigen Substraten (z. B. Alpha-Ketoglutarat). Die Oxidationsreaktion in der Succinat-Zelle zum Fumarat ist sozusagen ein "lateraler Zugang" in die Atmungskette und hängt nicht von der Konkurrenz anderer Substrate für NAD + ab. Die Bildung von Succinat ist auch im Robertson-Zyklus möglich, dessen Zwischenmetaboliten GABA, GHB und Bernsteinhalbaldehyd sind. Die Stimulation der Succinatbildung ist auch mit der antihypoxischen Wirkung von Natriumoxybutyrat verbunden. Die Einbeziehung von Antischockplasma-substituierenden Lösungen von Succinat und Fumarat in die Formulierungen ermöglicht es, ihre hämodynamischen Wirkungen und ihre therapeutische Wirkung bei hämorrhagischen und Verbrennungsschocks signifikant zu erhöhen.

Die Unterbrechung des Schocks des Elektronentransports entlang der Atmungskette diktiert die Notwendigkeit der Verwendung von Arzneimitteln, die selektiv die Oxidations-Reduktions-Prozesse in der Zelle beeinflussen. Es wird angenommen, dass die Verwendung elektronaktseptornymi Eigenschaften mit natürlichen Elektronenträgern Cytochrom c oder synthetischen Trägern antigipoksantov erlauben, zu einem gewissen Grad ausgleichen, um den Mangel des endgültigen Elektronenakzeptor - teilweise erholen Sauerstoff und oxidative Phosphorylierung. Gleichzeitig werden bestimmte Ziele verfolgt: "Entfernung" von Elektronen aus den Zwischengliedern der Atmungskette und Oxidation von Pyridin-Nukleotiden im Cytosol; Verhinderung der Akkumulation hoher Laktatkonzentrationen und Hemmung der Glykolyse, Schaffung von Bedingungen für zusätzliche, zusätzlich zur Glykolyse, Substrat-Phosphorylierungsreaktionen, die ATP liefern.

Präparate, die künstliche Redoxsysteme bilden können, müssen folgende Anforderungen erfüllen:

1. ein optimales Redoxpotential haben;
2. Konformationszugänglichkeit für die Wechselwirkung mit respiratorischen Enzymen haben;
3. haben die Fähigkeit, sowohl Einzel- als auch Doppelelektronentransfer durchzuführen.

Solche Eigenschaften sind in einigen Orthobenzochinonen und 1,4-Naphthochinonen vorhanden.

Somit ist der Vertreter von ortho-Benzochinonen Anilomethyl-ortho-benzochinon in der Lage, sowohl mit der mitochondrialen Fusion von Pyridinnukleotiden als auch mit exogenem NAD und NADH zu interagieren. Es wurde gefunden, dass dieses Arzneimittel die Fähigkeit hat, Elektronen von Coenzym Q oder Methadionreduktase nicht nur zu Cytochrom C, sondern auch direkt zu Sauerstoff zu übertragen. Die Fähigkeit von Benzochinonen zur Durchführung der extra-mitochondrialen Oxidation von NADH, das während des Glycolip gebildet wird, verhindert die Ansammlung von hohen Lactatkonzentrationen und die Hemmung der Glykolyse. Positive Eigenschaften von künstlichen Elektronenträgern sind ihre Fähigkeit, die Produktion von Lactat zu hemmen, die ausgeprägter sind als die der Guatimingruppe, und den pH-Wert der Zellen zu erhöhen. Zusammen damit sind die Derivate von Orthobenzochinonen in der Lage, funktionelle Verbindungen zwischen den Komplexen der Atmungsketten, einschließlich der Konjugationspunkte, durchzuführen, während sie ähnlich wie Ubichinon "Shuttle-Funktionen" ausführen.

Ubichinon bzw. Coenzym Q eine fettlösliche Chinon ist, die strukturell mit der inneren Membran von Mitochondrien bezogen, führt eine Sammelfunktion in einer Zelle, das Sammeln Äquivalente nicht nur aus NADH-Dehydrogenase gewonnen, aber auch bei einigen anderen flavinzavisimyh Dehydrogenasen. Die Verwendung endogener Ubichinon in einem Experiment während akuter myokardialer Ischämie reduzierte die Infarktgröße von Myokard-Zone Laktat und Creatin-Kinase-Aktivität in Serum und lakgatdegidrogenazy verringert. Ubiquinon „aufgeweicht“ in der Verarmungszone des ischämischen Myokard Lager CK und LDH und den Inhalt fosfokreltina im Myokard. Die positive Wirkung von Ubichinon wurde in Fällen von Leberischämie festgestellt.

Antihypoxantien der Guatimingruppe

Der Mechanismus der antihypoxischen Wirkung der Präparate dieser Gruppe ist polyvalent und wird auf molekularer Ebene nicht aufgeklärt. In einer Vielzahl von experimentellen und kleineren - klinischen Studien ist der Nachweis einer ziemlich hohen Wirksamkeit von Arzneimitteln phänomenologischer Natur. In dieser Gruppe ist die schützende Wirkung von Guatimin und Amtisol bei Schock, Myokard- und Hirnischämie, Nieren, Leber, intrauteriner fetaler Hypoxie besser als bei anderen. Gutimin und seine Analoga reduzieren den Sauerstoffbedarf von Geweben, und diese Reduktion ist leicht reversibel und wird durch den sparsamen Einsatz von Sauerstoff und nicht durch eine Abnahme der funktionellen Aktivität der Organe erreicht.

Wenn ein Schock bekannt ist Glykolyse Produkte zu akkumulieren (hauptsächlich Lactat) in Kombination mit einem Defizit von Oxidations Substrate und die Intensität der Reduktion Pyridin Erhöhung begrenzen die Glykolyse, die Aktivität von Lactat-Dehydrogenase inhibiert. Unter diesen Bedingungen kann die Glykolyse in den Alakta-Stoffwechselweg umgewandelt werden, indem die Gluconeogenese mobilisiert wird oder indem der Krebs-Zyklus anstelle von Fettsäuren in oxidierendes Pyruvat umgewandelt wird. Die Verwendung von Guatimin und seinen Analoga erlaubt uns, im Grunde den ersten pharmakologischen Ansatz zu realisieren. Präparate dieser Gruppe erhöhen den Transport von Glukose zu Zellen unter hypoxischen Bedingungen, aktivieren die Glykolyse in Gehirn, Herz, Leber und Dünndarm. Gleichzeitig reduzieren sie die Ansammlung von Laktat in den Organen und die Tiefe der metabolischen Azidose. Unter den Bedingungen der ausreichenden Versorgung der Leber und der Nieren mit dem Sauerstoff stimulieren die Präparate der Guimeimgruppe die Glukoneogenese, hemmen die Lipolyse, induziert von den Katecholaminen und ACTH.

Gutimin und seine Analoga stabilisieren biologische Membranen, behalten ihr elektrisches Potential und ihren osmotischen Widerstand bei und verringern die Ausbeute einer Anzahl von Enzymen aus den Zellen (LDH, CK, Transferasen, Phosphatasen, Cathepsin). Eine der bedeutendsten Erscheinungsformen der protektiven Wirkung von Antihypoxantien der Guatimingruppe auf Membranstrukturen ist die Erhaltung der strukturellen Integrität und funktionellen Aktivität von Mitochondrien bei Sauerstoffmangel. Gutimin hemmt die Störung der Calciumtransportfunktion der Mitochondrienmembranen und fördert dadurch die Aufrechterhaltung der Konjugation und Phosphorylierung.

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Exogene hochenergetische Verbindungen

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die parenterale Verabreichung von ATP zur Regulierung von Stoffwechselprozessen in der Zelle während eines Schocks und einer Ischämie zu verwenden. Die Berechnung des gewichtigen Energiebeitrags von exogenem ATP zur Energie der Zelle ist gering, da das Medikament, wenn es in das vaskuläre Bett injiziert wird, schnell hydrolysiert. Die Aufnahme von ATP in Liposomen erlaubte eine Verlängerung der Wirkung des Arzneimittels und eine Erhöhung seiner antihypoxischen Aktivität.

Eine große Anzahl von Studien auf die Verwendung gewidmet von ATP-M5S12 Komplex mit verschiedenen Formen der akuten „Energie krisiza“ Zellen: in hämorrhagischem Schock und schweren Verbrennungen, Sepsis, Peritonitis, Endotoxinschock und ischämische Leberschäden. Schlüssig bewiesen, dass, wenn ein Schock und Ischämie verschiedenen Organe (Herz, Leber, Nieren) von ATP-M ^ C ^ normalisieren Energie-Homöostase und Zellfunktion, korrigiruya Verletzungen ihres Stoffwechsel durch die Prozesse der Synthese von endogenem ATP anregend, sondern auch Informationen über die klinische Anwendung nicht. Der Wirkmechanismus von ATP-M5C12 auf Zellebene ist nicht vollständig geklärt. Es ist bekannt, daß in dem Zytoplasma, die durch einen hohen Gehalt an Ionen Mg2 +, ATP und ADP liegt hauptsächlich in Form von Komplexen mit Magnesium gekennzeichnet ist - M5-ATF2 MgADF ~ UND ~. In vielen enzymatischen Reaktionen, in denen ATP als Donator der Phosphatgruppe beteiligt sind, ist die aktive Form von ATP genau dessen Komplex mit Magnesium - M5ATF2 ~. Daher kann angenommen werden, dass der exogene Komplex ATP-M5C12 in der Lage ist, die Zelle zu erreichen.

Ein weiterer Vertreter von Phosphaten hoher Energie, Phosphokreatin (Neoton), wird erfolgreich für therapeutische Zwecke bei Myokardischämie verwendet. Die Schutzwirkung von Phosphokreatin mit Myokard myokardiale Ischämie aufgrund seiner Akkumulation, Persistenz adeninnukleotidnogo Pool und Stabilisierung von Zellmembranen. Es wird angenommen, dass die weniger stark ausgeprägt Sarkolemma von Kardiomyozyten und weniger ausgeprägten Hydrolyse von Adenin-Nukleotiden in dem ischämischen Myokards nach Verabreichung Phosphokreatin beschädigen gebunden, anscheinend mit Inhibitionsaktivität und 5-Nukleotidase Phosphatase. Ähnliche Wirkungen mit Myokardischämie werden durch Phosphokreatin verursacht.

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Präparate anderer pharmakologischer Gruppen

Zu dieser Gruppe von Arzneimitteln gehören Natrium-Ohibobutyrat und Piracetam.

Natrium-Hydroxybutyrat (gamma-Hydroxybuttersäure, GHB) besitzt eine ausgeprägte antihypoxische Aktivität und erhöht die Widerstandsfähigkeit des Organismus, einschließlich Hirngewebe, Herz und Netzhaut auf Hypoxie und stellt Anti-Schock-Effekt, wenn ein schweres Trauma und Blutverlust. Das Spektrum seiner Auswirkungen auf den Stoffwechsel der Zelle ist sehr umfangreich.

Die regulierende Wirkung von GHB auf den Zellstoffwechsel wird durch Aktivierung der kontrollierten Atmung von Mitochondrien und Erhöhung der Phosphorylierungsrate erreicht. In diesem Fall ist das Arzneimittel in der Lage, Cytochromoxidase zu aktivieren, das extramitochondriale ATP vor Hydrolyse durch ATP zu schützen, Akkumulation in Lactatgeweben zu inhibieren. Der Mechanismus der antihypoxischen Wirkung von GHB ist nicht auf die Stimulation des oxidativen Metabolismus beschränkt. GHB und sein Reduktionsprodukt - Succinatsemialdehyd - verhindern, dass die Entwicklung der charakteristischen Hypoxie Stickstoffstoffwechselstörungen, die Akkumulation im Gehirn Gewebe des Herzens zu verhindern und Ammoniaks, Alanin und Konzentrationen von Glutamat erhöht.

Pyracetam (Nootropil) ist eine zyklische Form von GABA, seine pharmakologischen Eigenschaften sind jedoch nicht mit der Wirkung auf GABA-Rezeptoren verbunden. Das Medikament stimuliert Redoxprozesse im Gehirn und erhöht seine Widerstandsfähigkeit gegen Hypoxie. Die Erfahrung der Verwendung des Arzneimittels in einem Experiment und in einer Klinik mit zerebraler Ischämie zeigt, dass der beste Effekt bei seiner frühen Anwendung in Kombination mit Proteaseinhibitoren (Trasilol oder Gadox) beobachtet wird.