Wilson-Conovalov-Krankheit - Pathogenese

Die Wilson-Konovalov-Krankheit wird durch einen genetischen Defekt in der Synthese von Coeruloplasmin (Kupferoxidase) in der Leber verursacht, das mit a2-Globulinen verwandt ist. Die Bedeutung von Coeruloplasmin liegt darin, Kupfer im Blut gebunden zu halten. Der Körper erhält täglich etwa 2-3 mg Kupfer mit der Nahrung, etwa die Hälfte dieser Menge wird im Darm aufgenommen, gelangt ins Blut, bindet an Coeruloplasmin, wird ins Gewebe abgegeben und ist Bestandteil spezifischer Apoenzyme.

Kupfer ist an der Hämatopoese und dem Knochenaufbau beteiligt. Eine geringe Menge Kupfer kommt in ionisierter Form im Blut vor und wird über den Urin ausgeschieden.

Bei einer Störung der Coeruloplasminsynthese steigt der Blutspiegel von Kupfer, das nicht mit Coeruloplasmin assoziiert ist, und es beginnt sich in Organen und Geweben – Leber, Nieren, Gehirn, Bauchspeicheldrüse usw. – abzulagern. Dies wird durch eine erhöhte Kupferaufnahme im Darm erleichtert, die auch bei dieser Erkrankung beobachtet wird. Die Ansammlung von Kupfer unterdrückt die Aktivität von Sulfhydrylgruppen oxidativer Enzyme, stört die Gewebeatmung, die Glykolyse und wirkt toxisch auf das Gehirn.

Molekulargenetische Mechanismen

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Prävalenz beträgt etwa 1:30.000, und die Häufigkeit des Trägers des defekten Gens beträgt 1:90. Das Gen für Morbus Wilson befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 13; es wurde geklont und untersucht. Das Gen kodiert die Kupfer transportierende ATPase, die 6 Kupferatome bindet. Der Ort in der Zelle und die genaue Funktion dieses Trägers sind unklar. Er könnte an der Ausscheidung von Kupfer mit der Galle oder an dessen Übertragung auf Coeruloplasmin beteiligt sein. Bisher wurden mehr als 25 verschiedene Genmutationen bei Morbus Wilson identifiziert. Die meisten von ihnen führen zu Veränderungen im funktionellen Bereich der ATPase und nicht in den Kupferbindungsregionen. Bei vielen Patienten kann die Mutation nicht identifiziert werden. Es wird vermutet, dass sich die Krankheit bei Mutationen, die zu einer Verletzung des funktionellen Bereichs führen, in einem früheren Lebensalter manifestiert. Bei den meisten Patienten sind die Mutationen auf jedem Chromosom unterschiedlich, was es schwierig macht, eine Übereinstimmung zwischen Phänotyp und Genotyp herzustellen. Aufgrund der Vielfalt der Mutationen ist ihre Untersuchung bei einzelnen Patienten zur Diagnosestellung nicht sinnvoll.

Die Haplotypanalyse, eine Untersuchung der Allele von Mikrosatellitenmarkern in der Nähe des defekten Gens auf Chromosom 13, spielte eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Genorts. Auch nach dem Klonen des defekten Gens hat diese Analyse ihre Bedeutung nicht verloren und wird verwendet, um Morbus Wilson bei Geschwistern des Patienten auszuschließen oder deren Homo- oder Heterozygotie für das defekte Gen oder die Norm festzustellen.

Dies ist wichtig, da heterozygote Träger die Krankheit nicht entwickeln. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Haplotyp und einigen Mutationen, der bei der Identifizierung neuer Mutationen helfen kann.

LEC-Ratten (Long-Evans Cinnamon) sind ein natürliches Modell für die Erforschung der Wilson-Krankheit. Sie weisen in den ersten Lebensmonaten eine signifikante Kupferakkumulation in der Leber, niedrige Coeruloplasminwerte im Serum sowie eine akute und später chronische Hepatitis auf. Diese Veränderungen können durch Penicillamin verhindert werden. Der genetische Defekt bei diesen Inzuchtratten beruht auf einer Deletion des Kupfertransport-ATPase-Gens, das homolog zum Wilson-Krankheitsgen ist.

Eine verminderte Kupferausscheidung mit der Galle bei Morbus Wilson sowie im Tierversuch führt zur Anreicherung toxischer Kupfermengen in der Leber und anderen Geweben. Durch Lipidperoxidation kommt es zu mitochondrialen Schäden, die im Versuch mit Vitamin E reduziert werden können.

Normalerweise weisen Neugeborene deutlich erhöhte Kupferwerte in der Leber und erniedrigte Coeruloplasminwerte im Serum auf. Bei neugeborenen Meerschweinchen nähern sich die Kupferwerte im Gewebe und die kupferbindenden Proteinwerte im Plasma bald denen von Erwachsenen an. Es ist unklar, ob dieser Prozess mit Veränderungen in der Aktivität des Morbus Wilson-Gens zusammenhängt.

Pathomorphologie

Leber

Das Ausmaß der Veränderungen im Lebergewebe kann unterschiedlich sein – von periportaler Fibrose über submassive Nekrose bis hin zu schwerer großknotiger Zirrhose.

Die histologische Untersuchung zeigt eine ballonartige Degeneration und mehrkernige Leberzellen, Glykogenansammlungen und Glykogenvakuolisierung der Hepatozytenkerne. Charakteristisch ist eine Fettinfiltration der Hepatozyten. Kupffer-Zellen sind meist vergrößert. Bei manchen Patienten sind diese Veränderungen besonders ausgeprägt; es finden sich Mallory-Körperchen, die dem morphologischen Bild einer akuten alkoholischen Hepatitis ähneln. Bei manchen Patienten finden sich für eine chronische Hepatitis charakteristische Leberveränderungen. Histologische Leberveränderungen bei Morbus Wilson sind nicht diagnostisch, aber der Nachweis der oben genannten Veränderungen bei jungen Patienten mit Leberzirrhose lässt diese Erkrankung vermuten.

Die Kupferbestimmung mittels Rubeansäure- oder Rhodaminfärbung ist unzuverlässig, da Kupfer ungleichmäßig verteilt ist und in regenerativen Lymphknoten fehlt. Kupferakkumulationen treten meist in periportalen Hepatozyten auf und gehen mit der Bildung atypischer Lipofuszinablagerungen einher.

Elektronenmikroskopie

Auch in asymptomatischen Fällen lassen sich autophagische Vakuolen und große, veränderte Mitochondrien nachweisen. Eine Fettinfiltration kann mit einer mitochondrialen Schädigung einhergehen. Eine Infiltration des Interzellularraums mit Kollagenfasern sowie hellen und dunklen Leberzellen ist erkennbar.

Schäden an anderen Organen

In den Nieren werden fettige und hydropische Veränderungen sowie Kupferablagerungen in den proximalen Tubuli festgestellt.

Der Kayser-Fleischer- Ring entsteht durch die Ablagerung von kupferhaltigem Pigment in der Descemet-Membran entlang der Peripherie der hinteren Oberfläche der Hornhaut.