Wilson-Konovalov-Krankheit: Pathogenese

Bei der Wilson-Konovalov-Krankheit besteht ein genetischer Defekt bei der Synthese von Ceruloplasmin (Kupferoxidase) in der Leber, die mit a2-Globulinen in Zusammenhang steht. Die Bedeutung von Ceruloplasmin liegt in der Tatsache, dass es Kupfer gebunden im Blut hält. Mit Lebensmitteln Organismus etwa 2-3 mg Kupfer erhält, im Darm täglich für etwa die Hälfte der Menge in das Blut aufgenommen, bindet an Ceruloplasmin, wird an die Gewebe abgegeben und in spezifischer Apoenzym aktiviert.

Kupfer ist an der Hämatopoese und der Knochenbildung beteiligt. Eine kleine Menge Kupfer ist im Blut in ionisierter Form und wird im Urin ausgeschieden.

Wenn Synthese angehen erhöht Caeruloplasmin Blut Kupfer, nicht-Ceruloplasmin, und es beginnt in der Organen und Gewebe abgelagert werden. - Leber, Niere, Gehirn, Pankreas, usw. Diese in Absorption von Kupfer im Darm zu einer Erhöhung beiträgt, die auch bei dieser Krankheit beobachtet wird . Die Akkumulation von Kupfer hemmt die Oxidation der Sulfhydrylgruppen von Enzymen gibt Gewebe Atmung und Glykolyse hat eine toxische Wirkung auf das Gehirn.

Molekulargenetische Mechanismen

Die Krankheit wird vom autosomal-rezessiven Typ vererbt. Ihre Prävalenz beträgt etwa 1:30 000, und die Häufigkeit der Beförderung des defekten Gens beträgt 1:90. Das Wilson-Krankheitsgen befindet sich am langen Arm von Chromosom 13, es wird kloniert und untersucht. Das Gen kodiert eine kupferübertragende ATPase, an die sich 6 Kupferatome binden. Der Ort in der Zelle und die genaue Funktion dieses Vektors sind unklar. Vielleicht ist er an der Ausscheidung von Kupfer mit Galle beteiligt oder an Ceruloplasmin. Gegenwärtig sind mit Wilson-Krankheit mehr als 25 verschiedene Mutationen des Gens identifiziert worden. Die meisten von ihnen führen zu Änderungen in der funktionellen Domäne der ATPase und nicht in Gebieten, die Kupfer verbinden. Bei vielen Patienten kann die Mutation nicht identifiziert werden. Es wird vermutet, dass sich die Krankheit bei Mutationen, die zu einem funktionellen Bereich führen, in einem früheren Alter manifestiert. Bei den meisten Patienten sind die Mutationen auf jedem Chromosom unterschiedlich, was es schwierig macht, eine Übereinstimmung zwischen dem Phänotyp und dem Genotyp herzustellen. Die Vielzahl von Mutationen macht ihre Studie in getrennten Patienten mit dem Ziel, eine Diagnose unpraktisch zu etablieren.

Die Haplotyp-Analyse, bei der Allele von Mikrosatellitenmarkern untersucht werden, die sich in der Nähe des defekten Gens auf Chromosom 13 befinden, spielte eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Locus dieses Gens. Diese Analyse hat jedoch auch nach der Klonierung des defekten Gens nicht an Bedeutung verloren und wird dazu verwendet, die Wilson-Krankheit bei den Geschwistern des Patienten auszuschließen oder ihre Homo- oder Heterozygotie durch ein defektes Gen oder eine defekte Norm festzustellen.

Dies ist wichtig, da sich die Krankheit bei heterozygoten Trägern nicht entwickelt. Es gibt eine Verbindung zwischen dem Haplotyp und einigen Mutationen, die bei der Identifizierung neuer Mutationen helfen können.

LEC-Linien-Ratten (Long-Evans Cinnamon) sind ein natürliches Modell zur Untersuchung der Wilson-Krankheit. Sie haben in den ersten Lebensmonaten eine signifikante Akkumulation von Kupfer in der Leber, eine geringe Menge von Ceruloplasmin im Serum und die Entwicklung von akuter und später chronischer Hepatitis. Diese Veränderungen können durch Verabreichung von Penicillamin verhindert werden. Der genetische Defekt bei diesen Inzucht-Ratten beruht auf der Deletion der Kupfertransfer-Gen-ATPase, die zum Gen der Wilson-Krankheit homolog ist.

Die Verringerung der Ausscheidung von Kupfer mit der Galle bei der Morbus Wilson sowie bei einem Tierversuch führt zur Anhäufung toxischer Kupfermengen in der Leber und in anderen Geweben. Infolge der Lipidperoxidation kommt es zu einer Schädigung der Mitochondrien, die im Experiment mit Hilfe von Vitamin E reduziert werden kann.

Normalerweise erhöhten Neugeborene signifikant den Kupfergehalt in der Leber und verringerten den Gehalt an Ceruloplasmin im Serum. Bei neugeborenen Meerschweinchen werden der Kupfergehalt in den Geweben und der Gehalt an Kupfer-bindendem Protein im Plasma bald derselbe wie bei erwachsenen Individuen. Es bleibt unklar, ob dieser Prozess mit einer Veränderung der Aktivität des Wilson-Krankheitsgens einhergeht.

Patomorphologie

Die Leber

Der Grad der Veränderungen im Lebergewebe kann unterschiedlich sein - von periportaler Fibrose bis zur submissiven Nekrose und schwerer grober nodulärer Zirrhose.

Die histologische Untersuchung zeigt Ballondystrophie und polynukleäre Leberzellen, Glykogenakkumulationen und Glykogenvakuolisierung von Hepatozytenkernen. Charakteristische fettige Infiltration von Hepatozyten. Kuffffer-Zellen sind in der Regel in der Größe vergrößert. Bei manchen Patienten sind diese Veränderungen besonders ausgeprägt; das Mallory-Kalb wird aufgedeckt, das dem morphologischen Bild der akuten alkoholischen Hepatitis ähnelt. Einige der Patienten erfahren Veränderungen in der Leber, die für chronische Hepatitis charakteristisch sind. Histologische Veränderungen in der Leber mit Morbus Wilson sind nicht diagnostisch, jedoch kann der Nachweis der oben beschriebenen Veränderungen bei jungen Patienten mit Leberzirrhose in Verdacht stehen.

Das Verfahren zum Nachweis von Kupfer durch Anfärben mit Ruainsäure oder Rhodamin ist unzuverlässig, da Kupfer ungleich verteilt ist und keine Regeneration an den Stellen stattfindet. Die Akkumulation von Kupfer tritt gewöhnlich in periportalen Hepatozyten auf und wird von atypischen Ablagerungen von Lipofuszin begleitet.

Elektronenmikroskopie

Selbst im asymptomatischen Verlauf der Erkrankung zeigen sich autophagische Vakuolen und große veränderte Mitochondrien. Die Fettinfiltration kann mit einer Schädigung der Mitochondrien einhergehen. Sie können die Infiltration des Interzellularraumes mit Kollagenfasern sowie hellen und dunklen Leberzellen sehen.

Die Niederlage anderer Organe

In den Nieren werden fettige und hydropische Veränderungen nachgewiesen, Kupferablagerungen in den proximalen gewundenen Tubuli.

Der Kaiser-Fleischer- Ring wird durch Ablagerung eines kupferhaltigen Pigments in der Descemet-Schale um den Umfang der hinteren Oberfläche der Hornhaut gebildet.