Wilson-Conovalov-Krankheit - Behandlung

Das Mittel der Wahl zur Behandlung der Wilson-Konovalov-Krankheit ist Penicillamin. Es bindet Kupfer und erhöht dessen tägliche Ausscheidung im Urin auf 1000–3000 µg. Die Behandlung beginnt mit der oralen Gabe von Penicillaminhydrochlorid in einer Dosis von 1,5 g/Tag, aufgeteilt auf 4 Dosen vor den Mahlzeiten. Die Besserung tritt langsam ein; eine kontinuierliche Einnahme dieser Dosis über mindestens 6 Monate ist erforderlich. Tritt keine Besserung ein, kann die Dosis auf 2 g/Tag erhöht werden. Bei 25 % der Patienten mit einer Schädigung des Zentralnervensystems kann sich der Zustand zunächst verschlechtern, erst dann zeigen sich Anzeichen einer Besserung. Der Kayser-Fleischer-Ring nimmt ab oder verschwindet ganz. Die Sprache wird klarer, Tremor und Rigor nehmen ab. Der mentale Zustand normalisiert sich. Die Handschrift wird wiederhergestellt, was ein gutes prognostisches Zeichen ist. Die biochemischen Parameter der Leberfunktion verbessern sich. Die Biopsie zeigt eine Abnahme der Leberzirrhoseaktivität. Bei irreversiblen Gewebeschäden, die vor Behandlungsbeginn aufgetreten sind, oder bei Nichteinhaltung der empfohlenen Behandlungsregeln tritt keine Besserung ein. Eine Behandlungsineffizienz kann frühestens nach 2 Jahren regelmäßiger Gabe optimaler Dosen des Arzneimittels festgestellt werden. Dies ist die Mindestdauer für eine ausreichende Ersttherapie.

Die Wirksamkeit einer solchen Therapie wird anhand der Verbesserung des klinischen Bildes, einer Abnahme des freien Kupferspiegels im Serum unter 1,58 μmol/l (10 μg%) (Gesamtkupfermenge im Serum abzüglich der Menge des an Coeruloplasmin gebundenen Kupfers) und einer Abnahme des Kupfergehalts im Körpergewebe, die anhand einer Abnahme der täglichen Kupferausscheidung im Urin auf 500 μg oder weniger beurteilt wird, beurteilt. Die Daten darüber, ob der Kupfergehalt in der Leber auf normale Werte sinkt, sind widersprüchlich, aber selbst wenn dies geschieht, geschieht dies erst nach vielen Behandlungsjahren. Die genaue Bestimmung des Kupfergehalts ist schwierig, da das Kupfer in der Leber ungleichmäßig verteilt ist. Wenn die Ergebnisse der Ersttherapie positiv sind, wird die Penicillamindosis auf 0,75–1 g/Tag reduziert. Um die Nachhaltigkeit der erzielten Verbesserung bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen, müssen regelmäßig der freie Kupferspiegel im Serum und die tägliche Kupferausscheidung im Urin bestimmt werden. Das Absetzen von Penicillamin kann zu einer Verschlimmerung der Erkrankung mit fulminantem Verlauf führen.

Behandlung der Wilson-Krankheit

• Anfangsdosis Penicillamin 1,5 g/Tag
• Überwachung des klinischen Verlaufs, des freien Kupferspiegels im Serum, des Kupferspiegels im Urin
• Erhaltungstherapie: Reduzierung der Dosis auf 0,75–1 g/Tag

Nebenwirkungen der Penicillaminbehandlung bei Morbus Wilson treten bei etwa 20 % der Patienten auf. Sie können während der ersten Behandlungswochen als allergische Reaktion mit Fieber und Hautausschlag, Leukopenie, Thrombozytopenie und Lymphadenopathie auftreten. Diese Wirkungen verschwinden nach Absetzen von Penicillamin. Nach Abklingen der allergischen Reaktion kann Penicillamin in schrittweise ansteigenden Dosen in Kombination mit Prednisolon wiedereingeführt werden. Prednisolon wird nach etwa 2 Wochen schrittweise abgesetzt. Darüber hinaus kann Penicillamin auch Proteinurie und ein lupusähnliches Syndrom verursachen. Serpiginöse perforierende Elastose und Hauterschlaffung (vorzeitige Hautalterung) können sich entwickeln. Letztere Komplikation hängt von der Dosis des eingenommenen Arzneimittels ab, daher wird eine Langzeitbehandlung mit Dosen über 1 g/Tag nicht empfohlen. Wenn schwere oder anhaltende Nebenwirkungen von Penicillamin auftreten, wird es durch einen anderen Kupferchelator, Trientin, ersetzt.

Die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten wird während der ersten zwei Monate der Behandlung mit Penicillamin zweimal wöchentlich und dann sechs Monate lang einmal monatlich bestimmt. Anschließend kann die Studie seltener durchgeführt werden. Gleichzeitig wird die Proteinurie nach demselben Schema untersucht. Klinische Manifestationen eines Pyridoxinmangels während der Behandlung mit Penicillamin sind zwar theoretisch möglich, aber äußerst selten. Bei der Verschreibung hoher Penicillamin-Dosen kann Pyridoxin zur Behandlung hinzugefügt werden.

Wenn eine Behandlung mit Penicillamin nicht möglich ist, wird Trientin (Tetraethylentetraminhydrochlorid) verwendet, das bei der Entfernung von Kupfer aus dem Urin weniger wirksam ist als Penicillamin, jedoch eine klinische Wirkung zeigt.

Die Kupferaufnahme im Magen-Darm-Trakt wird durch Zink gehemmt, das als Acetat dreimal täglich 50 mg zwischen den Mahlzeiten verabreicht wird. Trotz der gesammelten Erfahrungen sind die klinische Wirksamkeit und der Nutzen in der Langzeitbehandlung nicht ausreichend untersucht. Nebenwirkungen, einschließlich gastrointestinaler Störungen, sind möglich, jedoch nicht so ausgeprägt wie bei Penicillamin. Dieses Arzneimittel sollte nur angewendet werden, wenn die Langzeitanwendung von Penicillamin unwirksam ist oder wenn in der Vorgeschichte Nebenwirkungen während der Behandlung mit Penicillamin und Trientin aufgetreten sind.

Mithilfe von Physiotherapie können Gang, Schreibfähigkeit und allgemeine motorische Aktivität wiederhergestellt werden.

Obwohl eine kupferarme Ernährung nicht unbedingt erforderlich ist, sollten Sie dennoch kupferreiche Nahrungsmittel (Schokolade, Erdnüsse, Pilze, Leber, Schalentiere) meiden.

Prinzipien der Behandlung der Wilson-Konovalov-Krankheit

Sobald die Diagnose gestellt ist, sollte dem Patienten ein kupfersenkendes Medikament verschrieben werden. Darüber hinaus sollte der Patient kupferreiche Nahrungsmittel wie rotes Fleisch, Leber, Schokolade, Nüsse, Pilze und Schalentiere meiden. Es ist wichtig, den Kupfergehalt der primären Wasserquelle des Patienten zu überprüfen. Die Patienten sollten während der ersten Monate der Behandlung regelmäßig untersucht werden, um Nebenwirkungen des Medikaments oder eine Verschlechterung der Symptome zu erkennen. D-Penicillamin wird am häufigsten verwendet, um Kupfer aus dem Körper zu entfernen. Die Behandlung wird oft mit einer Dosis von 250 mg viermal täglich begonnen. In 10-30 % der Fälle von Patienten, die neurologische Manifestationen entwickeln, verschlechtert sich der Zustand jedoch in den ersten Monaten der Behandlung. Diese Verschlechterung kann auf einen anfänglichen Anstieg des Serumkupferspiegels durch Mobilisierung von Kupferspeichern in der Leber und peripheren Geweben zurückzuführen sein, was zu zusätzlichen Hirnschäden führen kann. Daher ist es am besten, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis D-Penicillamin zu beginnen – 250 mg 1-2-mal täglich unter Kontrolle des Gehalts an freiem Kupfer im Serum und der täglichen Kupferausscheidung im Urin. Das Arzneimittel sollte 30-60 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden. Die tägliche Kupferausscheidung im Urin sollte bei 125 µg gehalten werden. Anschließend wird die Dosis von D-Penicillamin auf 1 g/Tag erhöht, sobald der Gehalt an freiem Kupfer im Serum und die tägliche Kupferausscheidung im Urin zu sinken beginnen. Während der Behandlung sollten der Gehalt an Kupfer und Coeruloplasmin im Serum sowie die tägliche Kupferausscheidung im Urin (um die Regelmäßigkeit der Arzneimitteleinnahme durch den Patienten zu überprüfen) regelmäßig überwacht werden. Um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen, wird jährlich eine Untersuchung der Hornhaut mit einer Spaltlampe durchgeführt.

Da D-Penicillamin durch eine hohe Häufigkeit von Nebenwirkungen gekennzeichnet ist, ist es notwendig, im ersten Monat 2-3 Mal pro Woche einen klinischen Bluttest durchzuführen, einschließlich der Zählung der Retikulozyten, der Anzahl der weißen Blutkörperchen, der Anzahl der Thrombozyten und mindestens einmal pro Woche eine Urinanalyse. D-Penicillamin kann Lupus-Syndrom, Dermatitis, Stomatitis, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, Agranulozytose und andere Komplikationen verursachen.

Um überschüssiges Kupfer aus dem Körper zu entfernen, werden auch britisches Anti-Lewisit und Triethylentetramin (Trien, Trientin) verwendet. Um die Kupferaufnahme in den Körper zu begrenzen, werden Zinkpräparate eingesetzt. Die Dosierung von Trien beträgt üblicherweise 1–1,5 g/Tag. Die Überwachung während der Behandlung mit Trien erfolgt wie bei der Einnahme von D-Penicillamin. Das Medikament kann Nierenfunktionsstörungen, Knochenmarksuppression und dermatologische Komplikationen verursachen.

Zinkacetat (150 mg/Tag) wird besonders häufig bei Unverträglichkeit gegenüber D-Penicillamin oder Trien eingesetzt. Zinkacetat ist gut verträglich, verursacht selten Nebenwirkungen und ist als Erhaltungstherapie wirksam, wird jedoch nicht zur Erstbehandlung empfohlen. Zinkacetat kann jedoch Magenreizungen verursachen, die manchmal ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich machen. Der Wirkungsmechanismus von Zinkpräparaten beruht auf der Induktion von Metallothionein in der Leber, das wiederum im Dünndarm Chelate mit Kupfer bildet, das aus der Nahrung oder Galle stammt, die Ausscheidung von Kupfer im Stuhl erhöht und somit dessen Absorption verringert.

Tetrathiomolybdat wird auch zur Initialtherapie bei Patienten mit schweren neurologischen oder psychischen Erkrankungen eingesetzt. Im Gegensatz zu D-Penicillamin besteht kein Risiko einer Symptomverstärkung. Tetrathiomolybdat blockiert die Aufnahme von Kupfer im Darm (bei Einnahme mit der Nahrung) und bildet beim Eindringen ins Blut einen ungiftigen Komplex mit Kupfer, mit dem es aus dem Körper ausgeschieden wird.

Trotz optimaler Behandlung leiden viele Patienten weiterhin an neurologischen Störungen wie Dysarthrie, Dystonie, Parkinsonismus, Chorea oder einer Kombination dieser Erkrankungen. Die symptomatische Therapie erfolgt in diesen Fällen analog zu den primären extrapyramidalen Erkrankungen.

Eine Lebertransplantation ist angezeigt bei einem fulminanten Krankheitsverlauf von Morbus Wilson (der in der Regel zum Tod führt), bei wirkungsloser 2-3-monatiger Penicillaminbehandlung bei jungen Patienten mit Leberzirrhose und schwerem Leberzellversagen oder bei Entwicklung eines schweren Leberversagens mit Hämolyse nach spontanem Absetzen der Behandlung. Die Überlebensrate am Ende des ersten Jahres nach einer Lebertransplantation beträgt 79 %. Bei einigen, aber nicht allen Patienten nimmt der Schweregrad der neurologischen Störungen ab. Durch die Transplantation wird der in der Leber lokalisierte Stoffwechseldefekt beseitigt. Vor einer Lebertransplantation kann Nierenversagen mit Postdilution und kontinuierlicher arteriovenöser Hämofiltration behandelt werden, die große Mengen Kupfer in Komplexen mit Penicillamin entfernt.