Wie wird eine aplastische Anämie behandelt?

Behandlung angeborener Formen der aplastischen Anämie

Fanconi-Anämie

• Knochenmarktransplantation.

Es ist die Methode der Wahl bei der Behandlung der Fanconi-Anämie.

Die Knochenmarktransplantation von einem HLA-identischen Geschwisterkind erfolgt unter Anwendung einer abgeschwächten Konditionierung – thorakoabdominale Bestrahlung mit einer Dosis von 6 Gy und Cyclophosphamid mit einer Dosis von 20 mg/kg. Mit diesem Ansatz können etwa 70–75 % der Patienten mit Fanconi-Anämie geheilt werden.

• Wenn kein Spender für eine Knochenmarktransplantation verfügbar ist, wird eine konservative Behandlung verordnet – Androgene (Steroidanabolika).

Steroidanabolika bei Patienten mit Fanconi-Anämie

Name des Arzneimittels	Dosis mg/kg/Tag	Verabreichungsweg	Häufigkeit der Verabreichung
Methandrostenolon (Nerobol, Dianabol)	0,2-0,4	Enteral	Täglich
Retabolil (Deca-Durabolin; Nandrolon)	1-1,5	Intramuskulär	1 Mal in 7-14 Tagen
Phenobolin (Durabolin; Nerobolil)	0,25-0,4	Intramuskulär	1 Mal in 7-10 Tagen
Oxymetholon (Dihydrotestosteron)	0,5-2	Enteral	Täglich
Testosteron Enantat	4	Intramuskulär	1 Mal in 7 Tagen
Testosteronpropionat (Oreton)	1-2	Sublingual	Täglich

Die Androgenbehandlung dauert 3-6 Monate. In den ersten 1,5-2 Monaten wird die volle Dosis des Arzneimittels verabreicht. Anschließend wird auf eine Erhaltungsdosis umgestellt, die der Hälfte der vollen therapeutischen Dosis entspricht. Die Verbesserung der hämatologischen Parameter erfolgt 6-8 Wochen nach Therapiebeginn - die Anzahl der Retikulozyten und des Hämoglobins steigt an, gefolgt von den Leukozyten. Die Anzahl der Blutplättchen steigt lange Zeit nicht an.

Die Therapie wird üblicherweise mit Oxymetholon in einer Dosis von 0,5–2 mg/kg/Tag oral täglich eingeleitet. Das Ansprechen auf die Therapie wird 4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn festgestellt. Bei etwa 50 % der Patienten zeigt sich eine signifikante Verbesserung der hämatologischen Parameter. Das Ansprechen auf die Androgentherapie hat prognostische Bedeutung: Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten, die auf Androgene ansprachen, beträgt etwa 9 Jahre, die von Patienten, die nicht ansprachen, 2,5 Jahre.

• Ersatzhämotransfusionstherapie.

Die Indikationen für eine Substitutionstherapie werden durch hämatologische Parameter bestimmt:

• Hämoglobinspiegel < 80 g/l;
• absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 10 ⁹ /l;
• Thrombozytenzahl < 20 x 10 ⁹ /l.

Transfusionen von roten Blutkörperchen und Thrombussuspensionen werden erst begonnen, wenn die Indikatoren den angegebenen Wert erreichen. Zur Diagnose einer möglichen Hämosiderose ist es notwendig, alle 6 Monate den Ferritinspiegel zu bestimmen, um rechtzeitig eine Desferaltherapie verschreiben zu können.

• Hämatopoietische Wachstumsfaktoren.

Sie können als Versuchstherapie verschrieben werden, wenn konventionelle Behandlungen wirkungslos sind und kein geeigneter Spender verfügbar ist. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren wie G-CSF und GM-CSF wird diskutiert. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Erythropoietin und G-CSF bei Patienten mit Fanconi-Anämie die absolute Anzahl von Neutrophilen, Thrombozyten, Erythrozyten und CD34+-Zellen erhöht.

• In den letzten Jahren wurde über Versuche einer Gentherapie bei Patienten mit Fanconi-Anämie berichtet.

Behandlung der aplastischen Anämie bei Dyskeratosis congenita

Es wird eine Knochenmarktransplantation durchgeführt (das Konditionierungsschema ist das gleiche wie bei erworbener aplastischer Anämie), aber die Spätmortalität nach Knochenmarktransplantation liegt in dieser Gruppe bei etwa 90 %. Eine Androgentherapie ist bei einigen Patienten wirksam.

Behandlung der aplastischen Anämie beim Shwachman-Syndrom

Eine Behandlung der aplastischen Anämie beim Schwachman-Syndrom ist nicht entwickelt. Zur Behandlung des Malabsorptionssyndroms wird eine Enzymersatztherapie verschrieben. Bei infektiösen Komplikationen ist eine antibakterielle Therapie obligatorisch. Bei einigen Patienten trägt die Gabe geringer Dosen Prednisolon zur Erhöhung der Neutrophilenzahl bei.

Blackfan-Diamond-Anämie (BDA)

• Die Kortikosteroidtherapie ist die Hauptbehandlungsmethode bei ABD. Die Therapie mit Kortikosteroiden beginnt zu Beginn der Erkrankung. Prednisolon wird in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag in 3 Dosen über 4 Wochen verschrieben. Anschließend sollte die Tagesdosis bei Patienten mit positivem Ansprechen (Anstieg des Hämoglobinwerts auf 100 g/l) schrittweise reduziert werden, bis die minimale tägliche Erhaltungsdosis erreicht ist (täglich oder jeden zweiten Tag, um ein stabiles Ansprechen aufrechtzuerhalten).

Das Ansprechen auf die Prednisolon-Therapie tritt meist innerhalb von 2 Wochen ein, kann sich aber auch verzögern. Gelegentlich ist eine Erhöhung der Anfangsdosis erforderlich. Die Behandlung sollte sowohl bei Non-Respondern als auch bei Patienten mit hoher Ansprechschwelle abgebrochen werden, wenn zur Aufrechterhaltung eines stabilen Ansprechens eine Dosis von mehr als 0,5 mg/kg/Tag über einen längeren Zeitraum erforderlich ist. Bei Kindern mit ABD, die auf die Therapie ansprechen, ist die Dauer der Prednisolon-Anwendung durch das Auftreten schwerer Komplikationen der Steroidtherapie begrenzt. Bei allen Patienten sollte die körperliche Entwicklung (das Wachstum) überwacht werden. Bei Verzögerungen sollte die Steroidtherapie vorübergehend abgesetzt und regelmäßige Bluttransfusionen durchgeführt werden. Dies kann das Wachstum des Kindes wiederherstellen. Es ist zu beachten, dass das erste Lebensjahr und die Pubertät die anfälligsten Phasen in dieser Hinsicht sind. Literaturangaben zufolge liegt der Anteil der Patienten mit gutem primären Ansprechen bei etwa 70 %, einige Patienten werden jedoch im Krankheitsverlauf refraktär oder brechen die Behandlung aufgrund einer hohen Ansprechschwelle und/oder schwerer Nebenwirkungen ab.

Indikatoren, die das Ansprechen auf die Behandlung bei Kindern mit Blackfan-Diamond-Anämie charakterisieren

Ansprechen auf die Therapie	Erhöhte Retikulozytenzahl	Transfusionsunabhängigkeit	Reduzierter Bedarf an Bluttransfusionen	Regelmäßiger Bedarf an Bluttransfusionen (alle 3–6 Wochen)
Voll	+	+	-	-
Teilweise	+	-	+	-
Schlechter Teil	+	-	-	+
Keine Antwort	-	-	-	+

• Die Hämotransfusionstherapie ist eine Ersatztherapie und eine häufige Alternative bei steroidresistenten Patienten oder Patienten mit einer hohen Reaktionsschwelle auf eine Prednisolontherapie.

Erythrozytentransfusionen werden alle 4–5 Wochen, bei Säuglingen alle 2–3 Wochen, durchgeführt, um den Hämoglobinspiegel aufrechtzuerhalten und ein optimales Wachstum des Kindes zu gewährleisten. Die schwerwiegendsten Komplikationen der Bluttransfusionstherapie sind die Entwicklung einer Hämosiderose und das Auftreten von Viruserkrankungen.

• Knochenmarktransplantation. Sie stellt eine wichtige therapeutische Alternative für steroidresistente Patienten mit ABD dar, die Bluttransfusionen benötigen, sofern ein HLA-kompatibler Spender verfügbar ist. Es gibt Berichte über erfolgreiche Transplantationen von Nabelschnurblutzellen eines HLA-kompatiblen Geschwisters, was wahrscheinlich darauf hindeutet, dass das Einfrieren von Nabelschnurblut von Geschwistern von Patienten mit ABD ratsam ist.
• Eine weitere Alternative für Patienten mit ABD ist die hochdosierte Methylprednisolon-Therapie (HDMP).

Es wird empfohlen, Methylprednisolon in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag intravenös oder nach folgendem Schema zu verschreiben:

Tage 1–3 – 30 mg/kg/Tag; Tage 4–7 – 20 mg/kg/Tag; Tage 8–14 – 10 mg/kg/Tag; Tage 15–21 – 5 mg/kg/Tag; Tage 22–28 – 2 mg/kg/Tag. Intravenös verabreicht, langsam, in 20 ml 0,9%iger NaCl-Lösung.

Ab dem 29. Tag mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag in 3 Dosen enteral über 3–6 Monate, bis der Hämoglobinwert auf über 100 g/l ansteigt. Eine Überwachung der Therapie ist obligatorisch:

1. Sternumpunktion – vor dem Kurs und am 30. Tag.
2. Klinischer Bluttest mit Retikulozyten alle 5 Tage.
3. Fetales Hämoglobin – vor dem Kurs und am 30. Tag.
4. Biochemie – (ALT, AST, FMPA, Zucker, Elektrolyte) einmal alle 7 Tage.
5. 2-mal wöchentlich Urinanalyse (Kontrolle der Glukosurie).
6. EKG - vor dem Kurs, dann alle 14 Tage.
7. Blutdruck – täglich für 45 Tage.

• Im Falle einer Steroidresistenz können Androgene, 6-Mercaptopurin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, ATG/ALG verschrieben werden.

Behandlung der erworbenen aplastischen Anämie

• Knochenmarktransplantation (BMT)

Eine Knochenmarktransplantation von einem vollständig histokompatiblen Spender gilt als Behandlung der Wahl bei neu diagnostizierter schwerer aplastischer Anämie und sollte sofort durchgeführt werden, da diese Art der Behandlung bei Kindern am wirksamsten ist.

Die langfristige Überlebensrate bei Kindern, die sich in frühen Krankheitsstadien einer Knochenmarktransplantation von einem vollständig HLA-kompatiblen Spender unterzogen haben, liegt laut Literatur bei 65-90 %. Die häufigste Art der Knochenmarktransplantation ist die allogene, bei der Knochenmark von Geschwistern verwendet wird, d. h. von Vollbrüdern oder -schwestern, die die größte antigene Nähe zum Empfänger aufweisen. Wenn es nicht möglich ist, Knochenmark von Geschwistern zu erhalten, wird versucht, Knochenmark von anderen Verwandten oder HLA-kompatiblen nicht verwandten Spendern zu verwenden. Leider kann nur für 20-30 % der Patienten ein geeigneter Spender gefunden werden. Die Transplantation unvollständig kompatibler Stammzellen aus gespendetem Nabelschnurblut ist möglich.

Die Durchführung einer Knochenmarktransplantation erfordert eine sorgfältige Vorbereitung auf eine wirksame Immunsuppression. Die Vorbereitung („Konditionierung“) vor der Knochenmarktransplantation umfasst die Gabe hoher Dosen von Cyclophosphamid (200 mg/kg) mit oder ohne Antithymozytenglobulin (ATG) sowie eine fraktionierte Ganzkörperbestrahlung. Eine mögliche Komplikation der allogenen Knochenmarktransplantation ist das Auftreten einer „Graft-versus-Host“-Reaktion, deren Häufigkeit bei Verwendung von Knochenmark von Verwandten 25 % und bei Transplantationen von Knochenmark von nicht verwandten Spendern 50 % beträgt.

• Alternative Behandlungen

Dazu gehören die Gabe einer immunsuppressiven Therapie (Anti-IgG/Anti-IgG, Cyclosporin A, hohe Dosen Methylprednisolon) und hämatopoetischer Wachstumsfaktoren.

• Immunsuppressive Therapie

1. Antilymphozyten-(Antithymozyten-)Globulin (ALG).

Es wird zur Behandlung von Patienten mit aplastischer Anämie eingesetzt, wenn kein HLA-kompatibler Spender vorhanden ist. Verwendet werden ALG, isoliert aus Lymphozyten des Ductus thoracicus, und ATG, isoliert aus menschlichen Thymuszellen. In unserem Land ist „Antilimpholin“ das am häufigsten verwendete Medikament, das durch Immunisierung von Kaninchen oder Ziegen mit menschlichen Lymphozyten gewonnen wird.

ALG wird intravenös über einen zentralen Katheter als Infusion über 12 Stunden verabreicht und in einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag über 10 Tage oder 40 mg/kg/Tag über 4 Tage angewendet. Letzteres Schema ist einfacher anzuwenden und verursacht weniger schwere Serumkrankheit. Um allergische Reaktionen zu reduzieren, werden moderate Dosen von Kortikosteroiden zusammen mit ALG verabreicht.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, steigt die Anzahl der Granulozyten innerhalb von 1–2 Monaten an, und die Transfusionsabhängigkeit verschwindet nach 2–3 Monaten. Die unzureichende Wirksamkeit einer ALG-Therapie ist ein Hinweis auf wiederholte Therapien, wobei das Medikament jedoch in einer höheren Dosis verschrieben wird.

2. Cyclosporin A (Sandimmun).

Ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren; synthetisiert von zwei Pilzstämmen.

Wirkmechanismus und Hauptnebenwirkungen von Medikamenten bei Patienten mit aplastischer Anämie

Gruppe von Medikamenten	Wirkmechanismus	Wichtigste Nebenwirkungen
Antilymphozytenglobulin	Lymphozytotoxische Wirkung auf aktivierte T-Suppressoren. Immunstimulierende Wirkung auf die Granulozytopoese (erhöhte Produktion von GM-CSF und IL-3) Wirkung auf Stammzellen	Chemische Phlebitis bei Verabreichung in eine periphere Vene. Allergische Reaktionen: Anaphylaxie (in den ersten 1-3 Tagen), Serumkrankheit (am 7.-10. Tag nach der ersten Dosis) ZNS: Fieber, Krämpfe CVS: Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Lungenödem Infektiöse (bakterielle) Komplikationen Hämatologische Komplikationen: Hämolyse, DIC-Syndrom, Verschlechterung der Neutropenie, Thrombozytopenie
Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon)	Immunsuppressive Wirkung (Verringerung des Gehalts an T- und B-Lymphozyten, Verringerung des Titers von Serumimmunglobulinen und des Titers spezifischer Antikörper). Verringerte Anzahl von Stammzellen, die der Erythropoese und Granulozytopoese dienen. Hemmung der Migration von Stammzellen aus dem Knochenmark in die Blutbahn. Hämostatische Wirkung	Endokrines System: Itsenko-Cushing-Syndrom Stoffwechsel: Kohlenhydratstoffwechselstörung, Gewichtszunahme, Osteoporose. Magen-Darm-Trakt: Magen- und Darmgeschwüre ZNS: psychische Störungen, erhöhter Augeninnendruck CCC: Hypertonie Immunschwächesyndrom
Anabole Steroide (Androgene)	Erhöhte Produktion von Erythropoietin durch die Nieren. Wirkung auf Stammzellen in der G o - G 1 -Phase und Stimulation ihres Eintritts in die mitotische Phase, die gegenüber Erythropoietin empfindlich sind. Stimulation der Granulozytopoese durch Steigerung der Produktion des koloniestimulierenden Faktors durch Knochenmarkmakrophagen	Endokrines System: Virilisierung, vorzeitiger Verschluss der Knochenwachstumsfugen, Gewichtszunahme. Gastrointestinaltrakt: Lebertoxizität mit möglicher Entwicklung von Lebertumoren, Cholestase
Cyclosporin A (Sandimmun)	Unterdrückt die Entwicklung zellulärer Reaktionen und die T-Lymphozyten-abhängige Antikörperbildung. Auf zellulärer Ebene blockiert es G 0 - und G 1 -Lymphozyten des Zellzyklus und unterdrückt die Sekretion und Produktion von Lymphokinen (Interleukine 1, 2, Beta- und y-Interferon) durch aktivierte T-Lymphozyten.	Eingeschränkte Nierenfunktion (erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum). Gastrointestinal: Lebertoxizität, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Pankreatitis. CCC: Hypertonie. ZNS: Kopfschmerzen, Parästhesien, Krämpfe. Endokrines System: reversible Dysmenorrhoe und Amenorrhoe, Hirsutismus. Allergische Reaktionen: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Hautausschläge, Juckreiz. Zahnfleischhypertrophie. Infektiöse Komplikationen

Das Medikament ist in zwei Formen erhältlich: Ampullen zur intravenösen Verabreichung und zur oralen Verabreichung. Medikamente zur oralen Verabreichung:

• Neoral Lösung zum Einnehmen – Lösung, 100 mg/ml
• Neoral-Kapsel oder Sandimmun-Kapsel Nr. 10, 25, 50 und 100 mg in Kapselform

Die Lösung kann bei Raumtemperatur mit Milch oder Orangensaft gemischt werden.

Ciclosporin wird während der gesamten Behandlung in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder an den Behandlungstagen 1-14 in einer Dosis von 8 mg/kg/Tag verschrieben, danach wird die Dosis bei Kindern auf 15 mg/kg/Tag (in 2 Dosen) und bei Erwachsenen auf 12 mg/kg/Tag (in 2 Dosen) erhöht. Die therapeutische Dosis im Blut beträgt 200-400 ng/ml. Die Therapieüberwachung ist obligatorisch: täglicher Blutdruck, biochemische Werte (ALT, AST, FMPA, Bilirubin, Zucker, Harnstoff, Kreatinin, Cholesterin, Elektrolyte) alle 7 Tage. Der Ciclosporinspiegel im Blutserum wird in den ersten beiden Behandlungswochen einmal wöchentlich und danach alle 2 Wochen radioimmun bestimmt.

Es ist wichtig, den Plasmakreatininspiegel zu überwachen: Ein Anstieg des Kreatinins um mehr als 30 % des Normwertes erfordert eine wöchentliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis um 2 mg/kg/Tag, bis sich der Kreatininspiegel normalisiert hat. Liegt der Ciclosporinspiegel über 500 ng/ml, wird die Therapie abgebrochen. Nach einem Absinken auf 200 ng/ml oder weniger wird die Therapie mit einer um 20 % niedrigeren Dosis als der Ausgangsdosis wieder aufgenommen.

Die maximale Wirkung von Cyclosporin wird 3–6 Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet.

3. Kortikosteroidtherapie – hohe Dosen Methylprednisolon (HDMP).

Methylprednisolon wird 3 Tage lang intravenös in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht, gefolgt von einer schrittweisen Dosisreduzierung über einen Monat.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Pharmakokinetik

Reduziert den Cyclosporinspiegel im Serum	Erhöht den Cyclosporinspiegel im Serum
Carbamazepin	Erythromycin
Phenobarbital	Fluconazol
Rifampin	Ketoconazol
Trimethotrien (intravenös)	Nifedipin
Metoclopramid (Raglan)	Imipenem-Celastin
Phenytoin	Methylprednisolon
	Prednisolon

Pharmakologische Wechselwirkungen

• Aminoglykoside, Amphotericin B, NSAIDs, Trimethoprim – erhöhen die Nephrotoxizität
• Methylprednisolon - Krampfanfälle
• Azathioprin, Kortikosteroide, Cyclophosphamid – verstärken die Immunsuppression, erhöhen das Infektionsrisiko und das Risiko einer malignen Erkrankung.

Methylprednisolon kann enteral oder intravenös nach folgendem Schema verabreicht werden: Tage 1–9: 1 µg/kg/Tag Tage 10–11: 0,66 mg/kg/Tag Tage 12–13: 0,5 mg/kg/Tag Tage 14–16: 0,33 mg/kg/Tag Tage 17–18: 0,16 mg/kg/Tag Tag 19: 0,04 mg/kg/Tag Tag 20: 0,33 mg/kg/Tag Tag 21: nicht verabreicht Tag 22: 0,16 mg/kg/Tag Tag 23: nicht verabreicht Tag 24: 0,08 mg/kg/Tag Tag 25: absetzen (Behandlung abgeschlossen).

Zusätzlich zu Methylprednisolon werden, insbesondere an den Tagen der ATG-Gabe, Transfusionen von Thrombozytenkonzentraten verordnet, um sicherzustellen, dass die Thrombozytenzahl über 20 x 10 ⁹ /l liegt. 4.

Hohe Dosen Cyclophosphamid.

Wird Patienten mit schwerer AA verschrieben, die keinen histokompatiblen Spender haben. Das gängigste Schema ist wie folgt:

Tage 1–3 – 45 mg/kg/Tag intravenös; Tage 4–9 – 5 mg/kg/Tag intravenös; Tage 10–20 – 3,75 mg/kg/Tag intravenös; Tage 21–27 – 2,5 mg/kg/Tag intravenös; Tage 28–31 – 1,5 mg/kg/Tag intravenös; Tag 32 – 5 mg/kg/Tag oral; Tage 33–56 – 10 mg/kg/Tag oral; Tage 57–100 – 7,5 mg/kg/Tag oral.

• Hämatopoietische Wachstumsfaktoren

Rekombinante humane hämatopoetische Wachstumsfaktoren werden nur in der komplexen Behandlung von Patienten mit aplastischer Anämie eingesetzt, da sie nur einen vorübergehenden Anstieg der Leukozytenzahl verursachen und den natürlichen Krankheitsverlauf nicht beeinflussen, aber das Risiko infektiöser Komplikationen verringern.

1. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF).

Bei der Anwendung von GM-CSF steigt der Spiegel an Neutrophilen, Monozyten und Eosinophilen sowie die Zellularität des Knochenmarks. Ein signifikanter Behandlungseffekt tritt nach 2 Wochen ein, in der Regel dauert die Behandlung länger. Die Wirkung ist bei Patienten mit einem anfänglich hohen Neutrophilenspiegel besser. Es wird ab dem ersten Tag der immunsuppressiven Therapie in einer Dosis von 5 µg/kg/Tag verschrieben.

2. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF).

Bei Anwendung erhöht sich die Anzahl der Neutrophilen, der Behandlungseffekt ist nach 2 Wochen spürbar. Kinder mit anfänglich niedrigen Neutrophilenwerten sprechen schlechter auf die Behandlung an. Die Dosis beträgt 5 µg/kg/Tag.

3. Interleukin 3 (IL-3).

Seit 1990 liegen Berichte über die Wirksamkeit von IL-3 bei Patienten mit aplastischer Anämie vor. Da IL-3 pluripotente Zellen beeinflusst, wurde bei der Verschreibung des Arzneimittels ein bi- oder trilinearer Effekt erwartet. Der hämatologische Effekt beschränkte sich jedoch auf die myeloide Komponente, und IL-3 war bei der Korrektur von Neutropenie weniger wirksam als GM-CSF und G-CSF. Das Arzneimittel weist eine ausgeprägte Toxizität auf; die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, Blutungen und Kopfschmerzen. Derzeit wird der geringe therapeutische Nutzen von IL-3 beurteilt.

4. Andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren.

In der Literatur gibt es Berichte über die Anwendung von Interleukin 1 (IL-1), jedoch wurden eine hohe Toxizität des Arzneimittels und eine unzureichende hämatologische Wirkung nachgewiesen. Erythropoietin wird üblicherweise in Kombination mit G-CSF verabreicht. Das Ansprechen auf die Behandlung wird nach 10 Tagen oder länger beobachtet. Klinische Studien mit Thrombopoietin (Megakaryozyten-Wachstumsfaktor) befinden sich in einem sehr frühen Stadium und schließen Patienten mit aplastischer Anämie nicht ein.

Die kombinierte Anwendung von Immunsuppressiva und Wachstumsfaktoren verhindert einen frühen Tod durch Infektionen bei Agranulozytose. Die Erhöhung des Neutrophilenspiegels bereits zu Beginn der Therapie mit Wachstumsfaktoren ermöglicht es, das Überleben der Patienten bis zur Wiederherstellung des Knochenmarks mit Hilfe von Immunsuppressiva (oder bis zur Knochenmarktransplantation) ausreichend zu verlängern.

Derzeit wurden die besten Ergebnisse mit der kombinierten Anwendung von ATG, Cyclosporin A und G-CSF erzielt. Die unmittelbaren Ergebnisse einer kombinierten immunsuppressiven Therapie unterscheiden sich nicht von den Ergebnissen einer Knochenmarktransplantation. Es wurde jedoch festgestellt, dass nach erfolgreicher Immunsuppression sowohl das Risiko eines erneuten Auftretens der Aplasie als auch das Risiko (bis zu 32 %) der Entwicklung später klonaler Anomalien – myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie – hoch sind.

Hämatopoietische Wachstumsfaktoren

Name des Faktors	Wirkmechanismus	Freigabe Formular	Hersteller	Wichtigste Nebenwirkungen
Granocyte (Lenograstim)	G-CSF	Fläschchen mit 33,6 Millionen IE (263 µg)	Rhone-Poulenc Rorer, Frankreich	Gastrointestinale Anaphylaxie: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
Neupogen (Filgrastim)	G-CSF	Fläschchen oder Spritzenröhrchen mit 30 Millionen IE (300 µg) und 48 Millionen VD (480 µg)	Hoffman LaRoche, Schweiz	CCC: arterielle Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Perikarditis. ZNS: Fieber, zerebrovaskulärer Unfall, Verwirrtheit, Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck.
Leukomax (Molgramosgym)	G-CSF	Fläschchen mit 150, 300, 400 µg Wirkstoff	Schering-Plough, USA	Reaktionen an der Injektionsstelle (bei subkutaner Verabreichung). Vergrößerung parenchymatöser Organe, Ödeme (bei Anwendung von GM-CSF in hohen Dosen)

• Androgene

Sie werden nicht unabhängig voneinander verwendet, sind aber teilweise wirksam, wenn sie zusammen mit ALG verwendet werden.

• Symptomatische Therapie

Beinhaltet die Verschreibung einer Hämokomponententherapie (Ersatztherapie), einer antibakteriellen Therapie, einer symptomatischen hämostatischen Therapie und einer Desferaltherapie für Patienten mit aplastischer Anämie.

• Hämokomponententherapie

Es wird zur Behandlung von anämischen und hämorrhagischen Syndromen eingesetzt. Verwendet werden gewaschene (EMOLT) oder aufgetaute Erythrozyten, Thrombokonzentrate und gefrorenes Frischplasma.

Derzeit basiert die Hämotherapie bei Patienten mit aplastischer Anämie auf folgenden Prinzipien:

• Weigerung, Blutkonserven zu verwenden;
• streng differenzierte Indikationen für die Verwendung von Blutbestandteilen;
• Verwendung wirksamer Dosen von Blutbestandteilen;
• maximale Beachtung der immunologischen Verträglichkeit von Spender- und Empfängerblut;
• die Verwendung von Komponenten, die überwiegend von Spendern stammen, die Verwandte des Patienten sind;
• Einhaltung der Regelung „ein Spender – ein Empfänger“.

Gewaschene oder aufgetaute rote Blutkörperchen werden zur Behandlung des Anämie-Syndroms verwendet. Sie zeichnen sich durch einen niedrigen Gehalt an Leukozyten, Plasmaproteinantigenen, Antikörpern, Natriumcitrat und Blutplättchen aus, was das Risiko von Komplikationen nach der Transfusion deutlich reduziert. Die Häufigkeit ihrer Verabreichung hängt vom Zustand des Patienten und der Schwere der Anämie ab. Zur Linderung eines schweren Anämie-Syndroms (Hämoglobin unter 60 g/l, rote Blutkörperchen unter 2,0 x 10 ¹² /l) werden gewaschene oder aufgetaute rote Blutkörperchen mit einer Rate von 10 ml/kg Körpergewicht täglich transfundiert. Sobald sich die Anzahl der roten Blutkörperchen verbessert hat, werden anschließend zweimal wöchentlich Transfusionen durchgeführt, um den Hämoglobinspiegel im Blut bei mindestens 90 g/l zu halten, was ausreicht, um eine Gewebehypoxie zu vermeiden.

Die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten ist angezeigt bei:

• Thrombozytenzahl < 5,0 x 10 ⁹ /l, unabhängig davon, ob eine Blutung vorliegt oder nicht;
• Thrombozytenzahl 5-10 x 10 ⁹ /l, selbst bei minimalen Blutungen und/oder Hyperthermie von 38 ^° C oder mehr;
• Thrombozytenzahl 20 x 10 ⁹, l mit spontaner Blutung;
• Thrombozytenzahl < 30 x 10 ⁹ /l mit ausgeprägten Blutungszeichen (Blutungen aus den Schleimhäuten von Mund, Nase, Genitalien; lokale viszerale - Magen-Darm-Trakt-, Urogenitalsystem- und Hirnblutungen);
• Thrombozytenzahl 20-50 x 10 ⁹ /l oder weniger bei Kindern vor Punktionen (sternal, lumbal und andere), Katheterisierung großer Venenstämme und anderen traumatischen Eingriffen;
• ein starker Abfall der Thrombozytenzahl um mehr als 50 x 10 ⁹ /l in 24 Stunden oder 2,5 x 10 ⁹ /l in 1 Stunde, unabhängig davon, ob Blutungen vorliegen oder nicht.

Bei Transfusionen wird 1 Dosis Thrombozytenkonzentrat 0,5–0,7 x 10 ⁹ Zellen aus 500 ml Blutkonserve pro 10 kg Körpergewicht oder 4 Dosen pro 1 m ² Körperoberfläche des Kindes verwendet.

Bei der Transfusion von Thrombozytenkonzentraten ist die Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit wichtig: Linderung des hämorrhagischen Syndroms, Bestimmung der Thrombozytenzahl im peripheren Blut.

Die Hauptindikationen für die Transfusion von gefrorenem Frischplasma bei Patienten mit aplastischer Anämie sind hämorrhagische Komplikationen, die durch einen Mangel an Blutgerinnungsfaktoren verursacht werden und bei Fällen des DIC-Syndroms und Leberfunktionsstörungen auftreten.

• Antibakterielle Therapie

Es wird verschrieben, um auftretende infektiöse Komplikationen zu lindern. Das Infektionsrisiko steigt bei einer Neutrophilenzahl unter 0,5 x 10 ⁹ /l signifikant an und hängt direkt von der Dauer der Neutropenie ab. Bei schwerer Neutropenie können die Anzeichen einer Infektion vage sein, deshalb können solchen Patienten prophylaktisch Antibiotika verschrieben werden. Absolute Indikationen für eine antibakterielle Therapie bei einem Patienten mit aplastischer Anämie und einer Neutropenie von 0,5 x 10 ⁹ /l sind die Entwicklung von Fieber bis zu 38 ^° C, was als Manifestation einer Infektion angesehen werden sollte. Während einer körperlichen Untersuchung muss versucht werden, die Infektionsquelle zu ermitteln, wobei besonders auf die Einführungsstelle des Venenkatheters, die Nasennebenhöhlen, die Mundhöhle und den anorektalen Bereich geachtet werden muss. Vor Beginn der Behandlung sind Blutkulturen aus einer peripheren Vene (von zwei verschiedenen Stellen), Urin, Stuhl, Sputum, ein Abstrich aus Rachen und Nase sowie Kulturen von Material aus möglichen Infektionsherden obligatorisch; es wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt. Die empirische Antibiotikabehandlung beginnt unmittelbar nach der Entnahme des Kulturmaterials. Kann die Infektionsquelle nicht identifiziert werden, werden Breitbandantibiotika verschrieben, die gegen gramnegative Stäbchen und grampositive Kokken wirksam sind. Eine Kombinationstherapie wird mit Aminoglykosiden der dritten Generation verschrieben: Amikacin, Tobramycin, Sisomicin, Netilmicin und Cephalosporinen der dritten Generation: Cefotaxim (Claforan), Ceftriaxon (Rocephin), Ceftazidim (Fortaz, Tazidim, Tazicef), Ceftizoxim (Cefisox, Epocillin) usw. oder Ureidopenicillinamin: Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin. Eine Monotherapie mit Cephalosporinen oder Carbapenemen der dritten Generation ist möglich: Tienam, Imipenem, Meropinem. Nach Erhalt der Kulturergebnisse oder bei Unwirksamkeit der Behandlung kann eine Änderung des Antibiotikatherapieschemas erforderlich sein. Wenn das Fieber länger als 72 Stunden anhält, werden Antimykotika verschrieben (Amphotrecin B 0,5–1 mg/kg/Tag). Nach Abklingen der Infektion wird die Antibiotikabehandlung fortgesetzt, bis die Neutrophilenzahl 0,5 x 10 ⁹ /l überschreitet.

Um eine Infektion bei Patienten mit aplastischer Anämie mit Neutropenie zu verhindern, ist es notwendig, den Patienten in einem separaten Zimmer unterzubringen, das Zimmer zu quarzen, die Bettwäsche täglich zu wechseln, den Hals zu spülen und eine selektive Dekontamination des Darms durchzuführen.

• Symptomatische hämostatische Therapie

Beinhaltet die Verabreichung von Adroxon, Dicinnon, Epsilon-Aminocapronsäure in altersgerechten Dosen; die Verwendung lokaler blutstillender Mittel (hämostatischer Schwamm, Thrombin).

• Chelat-Therapie

Es wird verschrieben, um die Symptome der Hämosiderose bei Patienten mit aplastischer Anämie zu reduzieren. Desferal (Deferoxamin) bindet und entfernt dreiwertiges Eisen aus dem Gewebe mit dem Urin. Das Medikament spaltet Eisen von Ferritin, Hämosiderin und Transferrin ab und extrahiert es nicht aus Hämverbindungen. Indikationen für die Verschreibung von Desferal sind erhöhte Ferritinwerte > 1000 ng/ml und positive Ergebnisse des Desferal-Tests (erhöhte Eisenausscheidung im Urin). Desferal wird in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag intravenös über 30 Tage verabreicht. Nach einer vierwöchigen Pause werden die Behandlungszyklen wiederholt.

• Splenektomie

Früher wurde sie oft als „Verzweiflungstherapie“ durchgeführt, heute hat sie keinen eigenständigen Wert, sondern ist eine unterstützende Behandlungsmethode. Bei hereditärer aplastischer Anämie wird sie praktisch nicht angewendet. Indikationen für eine Splenektomie bei Patienten mit erworbener aplastischer Anämie können eine tiefe refraktäre Thrombozytopenie, ein schweres hämorrhagisches Syndrom und die Notwendigkeit häufiger Thrombozytentransfusionen sowie Hypersplenismus sein.

Zur Beurteilung der Behandlungsergebnisse von Patienten mit aplastischer Anämie werden die folgenden Kriterien verwendet, um das Vorhandensein einer Remission zu charakterisieren.

1. Vollständige klinische und hämatologische Remission.
   • Fehlen klinischer Krankheitssymptome und Manifestationen des hämorrhagischen Syndroms.
   • Der Hämoglobingehalt im Blut beträgt mehr als 110 g/l.
   • Der Granulozytengehalt liegt über 2 x 10 ⁹ /l.
   • Die Thrombozytenzahl liegt über 100 x 10 ⁹ /l.
   • Der Hämatokrit liegt über 0,35.
   • Kein Risiko infektiöser Komplikationen.
2. Teilweise klinische und hämatologische Remission.
   • Fehlen klinischer Krankheitssymptome und Manifestationen des hämorrhagischen Syndroms.
   • Der Hämoglobingehalt im Blut beträgt mehr als 80 g/l.
   • Der Granulozytengehalt liegt über 0,5 x 10 ⁹ /l.
   • Die Thrombozytenzahl liegt über 20 x 10 ⁹ /l.
   • Fehlen infektiöser Komplikationen.
   • Die Patienten sind nicht auf Transfusionen von Blutbestandteilen angewiesen.
3. Klinische und hämatologische Verbesserung.
   • Periphere Blutparameter ermöglichen eine ambulante Behandlung der Patienten.
   • Fehlen ausgeprägter hämorrhagischer Manifestationen.
   • Der Granulozytengehalt liegt über 0,5 x 10 ⁹ /l.
   • Die Thrombozytenzahl liegt über 20 x 10 ⁹ /l.
   • Der Bedarf an Hämokomponententherapie bleibt bestehen.
4. Keine Wirkung.

Fortschreiten der klinischen und hämatologischen Symptome, Zunahme hämorrhagischer Manifestationen, Auftreten infektiöser Komplikationen.

Ambulante Beobachtung

Die ambulante Überwachung von Patienten mit aplastischer Anämie im Remissionsstadium erfolgt durch einen Hämatologen.

• Klinischer Bluttest alle 10 Tage.
• Dauerhafte medizinische Befreiung von Impfungen.
• Befreiung vom Sportunterricht.
• Schulunterricht ist erlaubt, je nach Situation sind jedoch auch Einzelunterricht und Heimunterricht möglich.
• Die folgenden Medikamente sind kontraindiziert: Chloramphenicol, Salicylate und andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Thrombozytenaggregationshemmer (Curantil usw.); FTL ist kontraindiziert.

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