Ursachen und Pathogenese von Nierenschäden bei der Wegener-Granulomatose

Die genaue Ursache der Wegener-Granulomatose ist nicht geklärt. Es wird angenommen, dass ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung der Wegener-Granulomatose und einer Infektion besteht, der indirekt durch die Tatsache des häufigen Auftretens und der Verschlimmerung der Krankheit im Winter-Frühling, hauptsächlich nach Atemwegsinfektionen, bestätigt wird, die mit dem Eindringen eines Antigens (möglicherweise viralen oder bakteriellen Ursprungs) durch die Atemwege verbunden sind. Eine höhere Häufigkeit von Exazerbationen der Krankheit ist auch bei Trägern von Staphylococcus aureus bekannt.

In den letzten Jahren wurde den antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Wegener-Granulomatose zugeschrieben. 1985 zeigten FJ Van der Woude et al. erstmals, dass ANCA bei Patienten mit Wegener-Granulomatose häufig nachgewiesen werden, und schlugen ihre diagnostische Bedeutung bei dieser Form der systemischen Vaskulitis vor. Später wurden ANCA bei anderen Formen der Vaskulitis kleiner Gefäße (mikroskopische Polyangiitis und Churg-Strauss-Syndrom) nachgewiesen, weshalb diese Krankheitsgruppe als ANCA-assoziierte Vaskulitis bezeichnet wurde. Neben den aufgeführten Krankheiten umfasst diese Gruppe auch die extrakapilläre Glomerulonephritis mit Halbmonden, die ohne extrarenale Manifestationen auftritt und heute als lokale Vaskulitis der Nierengefäße gilt. Ihr charakteristisches Merkmal ist das Fehlen oder der Mangel an Immunablagerungen in der Gefäßwand, was zur Entstehung des Begriffs „Vaskulitis mit geringer Immunität“ führte.

ANCA sind eine heterogene Population von Antikörpern, die mit dem Inhalt der primären Granula von Neutrophilen und den Lysosomen von Monozyten reagieren: Proteinase-3, Myeloperoxidase und seltener andere Enzyme (Lactoferrin, Cathepsin, Elastase). Es gibt zwei Arten von ANCA, die anhand der Art der Lumineszenz während der indirekten Immunfluoreszenz von Ethanol-fixierten Neutrophilen unterschieden werden: zytoplasmatische (c-ANCA) und perinukleäre (p-ANCA).

Zytoplasmatische ANCA richten sich vorwiegend gegen Proteinase-3 und kommen häufiger bei Patienten mit Wegener-Granulomatose vor, gelten aber nicht als spezifisch für diese Erkrankung. Perinukleäre ANCA richten sich in 90 % der Fälle gegen Myeloperoxidase und werden vor allem bei mikroskopischer Polyangiitis nachgewiesen, können aber auch bei Wegener-Granulomatose nachgewiesen werden.

Häufigkeit des Nachweises verschiedener ANCA-Typen bei Nierenschäden bei Patienten mit Wegener-Granulomatose und mikroskopischer Polyangiitis.

Forschungsergebnis	Wegener-Granulomatose, %	Mikroskopische Polyangiitis, %
C-ANCA (ANCA zu Proteinase-3) positiv	65-70	35-45
Positives p-ANCA (ANCA gegen Myeloperoxidase)	15-25	45-55
Negatives ANCA	10-20	10-20

Bisher liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass ANCA nicht nur als serologischer Marker der Wegener-Granulomatose und der mikroskopischen Polyangiitis dient, sondern auch eine wichtige pathogenetische Rolle spielt.

• Es wurde festgestellt, dass ANCA Neutrophile aktivieren und deren Adhäsion an das Gefäßendothel, Degranulation mit der Freisetzung proteolytischer Enzyme und die Bildung hochaktiver Sauerstoffmetaboliten induzieren, was zu Schäden an der Gefäßwand führt.
• Es wurde die Fähigkeit von ANCA nachgewiesen, die Apoptose neutrophiler Zellen zu beschleunigen, was in Kombination mit einer mangelhaften Clearance dieser Zellen durch Phagozyten zum Fortschreiten nekrotischer Veränderungen in der Gefäßwand führen kann.
• Es wird vermutet, dass ANCA mit ihren Zielmolekülen (Proteinase-3 und Myeloperoxidase) auf der Endotheloberfläche interagieren und so ebenfalls zu ihrer Schädigung beitragen. Diese Interaktion ist entweder durch die Translokation von ANCA-Antigenen nach der Freisetzung aus zytokinaktivierten Neutrophilen zur Endothelzellmembran oder durch die Synthese von Proteinase-3 durch Endothelzellen nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen möglich. Die letzten beiden Mechanismen führen praktisch zur Bildung von Immunkomplexen aus ANCA und ihren Antigenen in situ in der Gefäßwand, was auf den ersten Blick der Vorstellung von der „schwachimmunen“ Natur des Prozesses widerspricht. Wahrscheinlich ist der Spiegel dieser Immunkomplexe so gering, dass sie mit standardmäßigen immunhistochemischen Methoden nicht nachgewiesen werden können, aber ausreicht, um die Gefäßwand zu schädigen. Inzwischen liegen Belege vor, die diese Annahme bestätigen.

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Pathomorphologie der Wegener-Granulomatose

Die Wegener-Granulomatose ist durch eine ausgedehnte nekrotisierende Panvaskulitis des Mikrokreislaufbetts und der Muskelarterien gekennzeichnet. In der akuten Phase des Prozesses werden eine segmentale fibrinoide Nekrose der Gefäßwand und deren Infiltration durch Neutrophile festgestellt. Das Phänomen der Karyorrhoe wird häufig beobachtet. Wenn die akute Entzündung abklingt, werden Neutrophile durch mononukleäre Zellen ersetzt und die Nekrose wird durch Fibrose ersetzt. Ein charakteristisches Merkmal der Wegener-Granulomatose ist die Bildung nekrotisierender Granulome hauptsächlich in Organen, die mit der äußeren Umgebung kommunizieren - in den oberen Atemwegen und der Lunge. Die Zellzusammensetzung der Granulome ist polymorph: In frischen Granulomen überwiegen Neutrophile, Lymphozyten, epitheloide Histiozyten und Riesenzellen, die Pirogov-Langhans-Zellen ähneln, und in reifenden Granulomen Fibroblasten. Frische Granulome in der Lunge neigen dazu, zu verschmelzen und sich dann aufzulösen.

Nierenschäden sind das dritte Hauptsymptom der Wegener-Granulomatose und treten bei 80–90 % der Patienten auf. Gleichzeitig zeigen sich zu Beginn der Erkrankung bei weniger als 20 % der Patienten Symptome einer Nierenerkrankung. Der Charakter des renalen Prozesses bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wird durch pathomorphologische Merkmale bestimmt: Eine nekrotisierende Entzündung kleiner Gefäße in der Niere manifestiert sich in der Entwicklung einer nekrotisierenden Glomerulonephritis.

In der akuten Phase der Erkrankung sind die Nieren normal groß oder leicht vergrößert, ihre Oberfläche weist häufig kleine Blutungen auf; das Parenchym ist blass und ödematös. Bei der Autopsie wird in etwa 20 % der Fälle eine Papillennekrose festgestellt, die klinisch nicht diagnostiziert wurde.

• Das akute Stadium der Wegener-Granulomatose ist durch ein Bild einer fokalen segmentalen nekrotisierenden Glomerulonephritis mit Halbmonden gekennzeichnet. In den schwersten Fällen sind fast alle Glomeruli betroffen, wobei in der Regel eine segmentale Nekrose festgestellt wird, die einzelne Kapillarschleifen bedeckt, obwohl auch eine vollständige Nekrose der glomerulären Kapillaren möglich ist. Die Anzahl der Glomeruli mit Halbmonden variiert je nach Schwere des Prozesses zwischen 10 und 100 %. Aufgrund ihrer Lage im Glomerulus können die Halbmonde segmental sein und weniger als 50 % des Kapselumfangs einnehmen, oder kreisförmig. Bei 15-50% der Patienten mit Wegener-Granulomatose mit Nierenschäden finden sich laut verschiedenen Autoren in Biopsieproben granulomatöse Halbmonde, die zahlreiche Epithel- und Riesenzellen enthalten. Bei einigen Patienten sind granulomatöse Halbmonde mit normalen zellulären kombiniert. Im chronischen Stadium des pathologischen Prozesses werden segmentale oder diffuse Glomerulosklerose und faserige Halbmonde beobachtet. Aufgrund der raschen Entwicklung morphologischer Veränderungen können Glomerulosklerose-Phänomene mit aktiver Glomerulitis koexistieren.
• Tubulointerstitielle Veränderungen bei Wegener-Granulomatose können bei einer kleinen Anzahl von Patienten durch typische interstitielle Granulome repräsentiert werden. Autopsiestudien zeigen eine Vaskulitis der aufsteigenden Vasa recta mit der Entwicklung einer Papillennekrose in etwa 20 % der Fälle, die mit einer perkutanen Punktionsnephrobiopsie kaum nachweisbar ist und sich offenbar häufiger entwickelt als diagnostiziert. Das chronische Stadium des Prozesses ist durch tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose gekennzeichnet. Immunhistochemische Studien zeigen keine Immunglobulinablagerungen in den Gefäßen und Glomeruli der Nieren, was ein charakteristisches Merkmal der pauciimmunen Vaskulitis und Glomerulonephritis in Verbindung mit dem Vorhandensein von ANCA (Typ III nach der Klassifikation von R. Glassock, 1997) ist.