Ursachen und Pathogenese des persistierenden Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndroms

Die Entstehung der pathologischen Hyperprolaktinämie ist heterogen. Es wird angenommen, dass das Syndrom der anhaltenden Galaktorrhoe-Amenorrhoe, verursacht durch eine primäre Schädigung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, auf einer Verletzung der tonischen dopaminergen Hemmkontrolle der Prolaktinsekretion beruht.

Das Konzept der primären hypothalamischen Genese legt nahe, dass eine Abnahme oder das Fehlen der hemmenden Wirkung des Hypothalamus auf die Prolaktinsekretion zunächst zu einer Hyperplasie der Prolaktotrophe und dann zur Bildung von Hypophysenprolaktinomen führt. Die Möglichkeit einer Persistenz der Hyperplasie oder des Mikroprolaktinoms, das sich nicht in ein nachfolgendes Stadium der Krankheit verwandelt (dh in ein Makroprolaktinom - einen Tumor, der über die Sella turcica hinausgeht), ist zulässig. Derzeit ist die vorherrschende Hypothese eine primäre organische Hypophysenläsion (Adenom), die mit herkömmlichen Methoden im Frühstadium nicht erkannt wird. Dieses Adenom ist monoklonal und das Ergebnis einer spontanen oder induzierten Mutation; Releasing-Hormone, zahlreiche Wachstumsfaktoren (Transforming Growth Factor-Alpha, Fibroblasten-Wachstumsfaktor usw.) und ein Ungleichgewicht zwischen regulatorischen Einflüssen können das Tumorwachstum fördern. In diesem Fall führt überschüssiges Prolaktin zur Produktion von überschüssigem Dopamin durch Neuronen des tuberoinfundibulären Systems.

Da sich das anhaltende Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom häufig vor dem Hintergrund einer chronischen intrakraniellen Hypertonie entwickelt und viele Patienten Anzeichen einer Endokraniose aufweisen, kann die Rolle einer Neuroinfektion oder eines Schädeltraumas, auch in der perinatalen Phase, als Ursache für die Minderwertigkeit der hypothalamischen Strukturen nicht ausgeschlossen werden.

Die Rolle emotionaler Faktoren bei der Entstehung des anhaltenden Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndroms wird untersucht. Es ist möglich, dass negative Emotionen, insbesondere während der Pubertät, Stress-Hyperprolaktinämie und Anovulation verursachen können.

Obwohl vereinzelte Fälle von Galaktorrhoe bei Schwestern beschrieben wurden, gibt es keine überzeugenden Beweise für die Existenz einer erblichen Prädisposition,

Neben dem persistierenden Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom als eigenständiger Erkrankung kann sich sekundär eine Hyperprolaktinämie bei verschiedenen endokrinen und nicht-endokrinen Erkrankungen entwickeln, wobei Hypogonadismus in diesem Fall gemischter Natur ist und nicht nur durch Hyperprolaktinämie, sondern auch durch eine Begleiterkrankung verursacht wird. Organische Läsionen des Hypothalamus (Xanthomatose, Sarkoidose, Histiozytose X, hormonell inaktive Tumoren etc.) können die Ursache für eine gestörte Synthese oder Freisetzung von Dopamin aus tuberoinfundibulären Neuronen sein. Jeder Prozess, der den Dopamintransport entlang der Axone zu den Pfortadergefäßen stört oder seinen Transport entlang der Kapillaren unterbricht, führt zu Hyperprolaktinämie. Die Kompression des Hypophysenstiels durch einen Tumor, ein entzündlicher Prozess in diesem Bereich, seine Durchtrennung etc. sind ätiologische Faktoren bei der Entstehung einer Hyperprolaktinämie.

Manche Patienten haben ein Empty-Sella-Syndrom oder eine Zyste in diesem Bereich. Das gleichzeitige Auftreten eines Empty-Sella-Syndroms und eines Hypophysen-Mikroadenoms ist möglich.

Sekundäre symptomatische Formen der Hyperprolaktinämie werden bei Erkrankungen beobachtet, die mit einer übermäßigen Produktion von Sexualsteroiden (Stein-Leventhal-Syndrom, angeborene Funktionsstörung der Nebennierenrinde), primärer Hypothyreose, der Einnahme verschiedener Medikamente, Reflexeinflüssen (Vorhandensein eines intrauterinen Kontrazeptivums, Verbrennungen und Brustverletzungen), chronischer Nieren- und Leberinsuffizienz einhergehen. Bis vor kurzem ging man davon aus, dass Prolaktin ausschließlich in der Hypophyse synthetisiert wird. Immunhistochemische Untersuchungen haben jedoch das Vorhandensein von Prolaktin in den Geweben maligner Tumoren, der Darmschleimhaut, des Endometriums, der Dezidua, der Granulosazellen, der proximalen Nierentubuli, der Prostata und der Nebennieren nachgewiesen. Vermutlich kann extrapituitäres Prolaktin als Zytokin wirken und seine parakrine und autokrine Wirkung ist für die Sicherstellung der lebenswichtigen Funktionen des Organismus nicht weniger wichtig als die gut untersuchten endokrinen Wirkungen.

Es wurde festgestellt, dass Dezidualzellen des Endometriums Prolaktin produzieren, das in seinen chemischen, immunologischen und biologischen Eigenschaften mit der Hypophyse identisch ist. Diese lokale Prolaktinsynthese wird durch den Beginn des Dezidualisierungsprozesses bestimmt, steigt nach der Einnistung der befruchteten Eizelle an, erreicht in der 20. bis 25. Schwangerschaftswoche einen Höhepunkt und nimmt unmittelbar vor der Geburt ab. Der wichtigste stimulierende Faktor der Dezidualsekretion ist Progesteron, die klassischen Regulatoren des Hypophysenprolaktins - Dopamin, VIP, Thyroliberin - haben in diesem Fall keine wirkliche Wirkung.

Fast alle molekularen Formen von Prolaktin kommen im Fruchtwasser vor, die Quelle seiner Synthese ist das Dezidualgewebe. Hypothetisch verhindert deziduales Prolaktin die Blastozystenabstoßung während der Implantation, unterdrückt die Uteruskontraktilität während der Schwangerschaft, fördert die Entwicklung des Immunsystems und die Bildung von Surfactant im Fötus und ist an der Osmoregulation beteiligt.

Die Bedeutung der Prolaktinproduktion durch Myometriumzellen ist noch unklar. Von besonderem Interesse ist die Tatsache, dass Progesteron eine hemmende Wirkung auf die Prolaktinsekretion von Muskelschichtzellen hat.

Prolaktin kommt in der Muttermilch von Menschen und einer Reihe von Säugetieren vor. Die Anreicherung des Hormons im Sekret der Brustdrüsen ist sowohl auf seinen Transport aus den die Alveolarzellen umgebenden Kapillaren als auch auf die lokale Synthese zurückzuführen. Derzeit wurde kein überzeugender Zusammenhang zwischen dem zirkulierenden Prolaktinspiegel und der Häufigkeit von Brustkrebs gefunden. Die lokale Produktion des Hormons erlaubt es jedoch nicht, seine Rolle bei der Entwicklung oder umgekehrt der Hemmung der Entwicklung dieser Tumoren vollständig auszuschließen.

Das Vorhandensein von Prolaktin in der Zerebrospinalflüssigkeit wird auch nach Hypophysektomie festgestellt, was auf die Möglichkeit der Prolaktinproduktion durch Neuronen des Gehirns hinweist. Es wird angenommen, dass das Hormon im Gehirn viele Funktionen erfüllen kann, darunter die Sicherstellung der Konstanz der Zusammensetzung der Zerebrospinalflüssigkeit, die mitogene Wirkung auf Astrozyten, die Kontrolle über die Produktion verschiedener freisetzender und hemmender Faktoren, die Regulierung der Veränderung von Schlaf- und Wachzyklen sowie die Modifikation des Essverhaltens.

Prolaktin wird von der Haut und den zugehörigen exokrinen Drüsen produziert; Bindegewebsfibroblasten sind eine mögliche Quelle der lokalen Synthese. Forscher gehen davon aus, dass Prolaktin den Salzgehalt in Schweiß und Tränen regulieren, die Proliferation von Epithelzellen stimulieren und das Haarwachstum fördern kann.

Es wurde festgestellt, dass menschliche Thymozyten und Lymphozyten Prolaktin synthetisieren und sezernieren. Fast alle immunkompetenten Zellen exprimieren Prolaktinrezeptoren. Hyperprolaktinämie geht häufig mit Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Autoimmunthyreoiditis, diffusem toxischem Kropf und Multipler Sklerose einher. Auch bei den meisten Patienten mit akuter Myeloleukaemie liegt der Hormonspiegel über dem Normwert. Diese Daten legen nahe, dass Prolaktin die Rolle eines Immunmodulators spielt.

Eine Hyperprolaktinämie, die wahrscheinlich extrahypophysären Ursprungs ist, tritt häufig bei einer Reihe von onkologischen Erkrankungen auf, darunter bei Rektum-, Zungen-, Gebärmutterhals- und Lungenkrebs.

Chronische Hyperprolaktinämie stört die zyklische Freisetzung von Gonadotropinen, verringert die Häufigkeit und Amplitude der LH-Sekretionsspitzen und hemmt die Wirkung von Gonadotropinen auf die Geschlechtsdrüsen, was zur Bildung eines Hypogonadismus-Syndroms führt. Galaktorrhoe ist ein häufiges, aber nicht obligatorisches Symptom.

Pathologische Anatomie. Trotz zahlreicher Daten, die auf das weit verbreitete Vorkommen von Mikroadenomen in radiologisch intakten oder minimalen, nicht eindeutig interpretierbaren Veränderungen der Sella turcica hinweisen, räumen einige Forscher die Möglichkeit sogenannter idiopathischer, funktioneller Formen der Hyperprolaktinämie ein, die durch eine Prolaktotrophyperplasie aufgrund hypothalamischer Stimulation verursacht werden. Eine Prolaktotrophyperplasie ohne Bildung von Mikroadenomen wurde häufig bei entfernter Adenohypophyse von Patienten mit persistierendem Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom beobachtet. Es sind Fälle einer postpartalen lymphatischen Infiltration der Adenohypophyse bekannt, die zur Entwicklung eines persistierenden Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndroms führt. Wahrscheinlich sind verschiedene Varianten der Entwicklung dieses Syndroms hinsichtlich des Mechanismus möglich.

Lichtmikroskopisch bestehen die meisten Prolaktinome aus gleichförmigen ovalen oder polygonalen Zellen mit einem großen ovalen Kern und einem konvexen Nukleolus. Bei konventionellen Färbemethoden, einschließlich Hämatoxylin und Eosin, erscheinen Prolaktinome oft chromophob. Immunhistochemisch zeigt sich eine positive Reaktion auf Prolaktin. In einigen Fällen sind Tumorzellen positiv für STH-, ACTH- und LH-Antiseren (bei normalen Spiegeln dieser Hormone im Blutserum). Elektronenmikroskopische Untersuchungen unterscheiden zwei Subtypen von Prolaktinomen: Die charakteristischsten sind selten granulär mit einem Granuladurchmesser von 100 bis 300 nm und dicht granulär mit Granula von bis zu 600 nm Größe. Das endoplasmatische Retikulum und der Golgi-Komplex sind gut entwickelt. Das Vorhandensein von Kalziumeinschlüssen – Mikrokalziferiten – hilft oft bei der Klärung der Diagnose, da diese Komponenten bei anderen Adenomtypen extrem selten sind.

Echte chromophobe Adenome (hormonell inaktive Hypophysentumoren) können von einem anhaltenden Galaktorrhoe-Amenorrhoe-Syndrom aufgrund einer Hypersekretion von Prolaktin durch das Adenom umgebende Prolaktotrophe begleitet sein. Manchmal wird eine Hyperprolaktinämie bei Hypothalamus- und Hypophysenerkrankungen beobachtet, insbesondere bei Akromegalie und Itsenko-Cushing-Krankheit. In diesem Fall werden entweder Adenome, die aus zwei Zelltypen bestehen, oder pluripotente Adenome, die mehrere Hormone sezernieren können, nachgewiesen. Seltener wird die Koexistenz von zwei oder mehr Adenomen unterschiedlicher Zelltypen festgestellt, oder die Quelle der übermäßigen Prolaktinsekretion ist das die Adenohypophyse umgebende Gewebe.

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