Ursachen und Pathogenese der Adipositas

Nach modernen Konzepten ist einer der wichtigsten pathogenetischen Mechanismen, die zur Entstehung der Krankheit führen, ein Energieungleichgewicht, das in einer Diskrepanz zwischen der aus der Nahrung aufgenommenen Kalorienmenge und dem Energieverbrauch des Körpers besteht. Am häufigsten ist dies auf Ernährungsstörungen zurückzuführen: übermäßige Energieaufnahme mit der Nahrung im Vergleich zum Energieverbrauch, qualitative Abweichungen im Nährstoffverhältnis von den anerkannten Normen einer rationalen Ernährung (übermäßiger Verzehr von fetthaltigen Lebensmitteln) oder eine Verletzung der Diät - die Verschiebung des Hauptanteils des täglichen Kaloriengehalts der Nahrung auf die Abendstunden. Fettgewebe ist das wichtigste Depot für Energiereserven. Überschüssige Energie aus der Nahrung in Form von Triglyceriden wird in Fettzellen - den Adipozyten - abgelagert, was zu einer Vergrößerung dieser Zellen und einer Zunahme des Körpergewichts führt.

Nicht nur übermäßige oder falsche Ernährung kann zur Entwicklung von Fettleibigkeit führen. Oft ist zu viel Körpergewicht eine Folge von Störungen des Energieverbrauchs im Körper, die durch verschiedene enzymatische, metabolische Defekte, oxidative Prozessstörungen und den Zustand der sympathischen Innervation verursacht werden. Beispielsweise entwickelt sich bei gesunden Personen mit normalem Körpergewicht bei übermäßiger Ernährung eine adaptive Erhöhung der Stoffwechselrate, insbesondere eine signifikante Erhöhung des Grundumsatzes, die offenbar eine Art Puffer darstellt, der den Energiehaushalt aufrechterhält und zur Aufrechterhaltung der Körpergewichtsstabilität bei Änderungen der Nahrungsmenge beiträgt. Bei Patienten mit fortschreitender Adipositas tritt eine solche Anpassung nicht auf.

Die Untersuchung des Fressverhaltens von Versuchstieren zeigte zudem, dass Überfütterung nicht immer zur Entwicklung von Fettleibigkeit führt und dass bei Tieren mit genetisch bedingter Fettleibigkeit die Gewichtszunahme nicht nur auf Hyperphagie und Überernährung zurückzuführen ist. Die Merkmale der adrenergen Innervation von Adipozyten, insbesondere der Zustand der Beta - _3- und Alpha-adrenergen Rezeptoren der Zellmembranen, können die Geschwindigkeit der Lipolyse und Lipogenese beeinflussen und letztlich in gewissem Maße die Menge der im Adipozyten abgelagerten Triglyceride bestimmen. Die Bedeutung der Aktivität der Adipozyten-Lipoproteinlipase für die Mechanismen der Fettleibigkeitsentstehung ist unbestritten.

Braunes Fettgewebe, so genannt wegen seiner braunen Färbung, die auf den hohen Gehalt an Cytochrom und anderen oxidativen Pigmenten in mitochondrienreichen Adipozyten zurückzuführen ist, könnte laut überwiegend experimentellen Studien eine wichtige Rolle bei der Pathogenese sowohl genetisch bedingter als auch alimentärer Adipositas spielen. Es ist einer der Hauptorte der adaptiven und ernährungsbedingten Thermogenese. Bei Neugeborenen spielt braunes Fettgewebe eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur und der angemessenen Reaktion auf Kälte. Laut NV Rothwell et al. hypertrophiert braunes Fettgewebe bei Überernährung, wandelt überschüssige Energie aus der Nahrung in Wärme um und verhindert so deren Ablagerung in Fettdepots.

Wie die Beobachtungen vieler Autoren belegen, weisen adipöse Personen eine Störung der spezifischen dynamischen Wirkung von Nahrungsmitteln auf, die wahrscheinlich durch eine Abnahme der Thermogeneseprozesse im braunen Fettgewebe verursacht wird. Geringe körperliche Aktivität oder mangelnde körperliche Bewegung, die zu einem Energieüberschuss im Körper führen, tragen ebenfalls zur Gewichtszunahme bei. Die Rolle der erblich-konstitutionellen Veranlagung ist unbestreitbar: Statistiken zeigen, dass Kinder dünner Eltern in etwa 14 % der Fälle an Adipositas erkranken, verglichen mit 80 %, wenn beide Elternteile übergewichtig sind. Darüber hinaus tritt Adipositas nicht unbedingt im Kindesalter auf; die Wahrscheinlichkeit ihrer Entwicklung bleibt ein Leben lang bestehen.

Alter, Geschlecht, berufliche Faktoren und bestimmte physiologische Zustände des Körpers – Schwangerschaft, Stillzeit und Wechseljahre – gelten als Faktoren, die zur Entstehung von Fettleibigkeit beitragen. Fettleibigkeit tritt am häufigsten nach dem 40. Lebensjahr auf, vor allem bei Frauen.

Nach modernen Konzepten sind alle Formen von Fettleibigkeit mit Störungen zentraler Regulationsmechanismen verbunden, die Verhaltensreaktionen, insbesondere das Essverhalten, verändern und neurohormonale Veränderungen im Körper verursachen. Im Hypothalamus, hauptsächlich im Bereich der paraventrikulären Kerne und des lateralen Perifornikals, werden viele Impulse aus der Großhirnrinde, subkortikalen Formationen, über das sympathische und parasympathische Nervensystem sowie hormonelle und metabolische Prozesse integriert. Störungen eines beliebigen Glieds in diesem Regulationsmechanismus können zu Veränderungen der Nahrungsaufnahme, der Fettablagerung und -mobilisierung und letztendlich zur Entwicklung von Fettleibigkeit führen.

Von großer Bedeutung für die Entstehung des Essverhaltens sind Peptide des Gastrointestinaltrakts (Cholecystokinin, Substanz P, Opioide, Somatostatin, Glucagon), die periphere Sättigungsmediatoren sind, sowie Neuropeptide und Monoamine des zentralen Nervensystems. Letztere beeinflussen die aufgenommene Nahrungsmenge, die Essensdauer und bestimmen die Essneigung. Einige (Opioidpeptide, Neuropeptid Y, Wachstumshormon-Releasing-Faktor, Noradrenalin, γ-Aminobuttersäure usw.) erhöhen, andere (Cholecystokinin, Corticotropin-Releasing-Faktor, Dopamin, Serotonin) verringern die Nahrungsaufnahme. Ihr endgültiger Einfluss auf das Essverhalten hängt jedoch von ihrer Konzentration, Wechselwirkung und gegenseitigen Beeinflussung in bestimmten Bereichen des zentralen Nervensystems ab.

Ein wichtiger Bestandteil der Mechanismen der Pathogenese von Adipositas und ihrer Komplikationen ist das Fettgewebe selbst. Wie die letzten Jahre gezeigt haben, hat es endo-, auto- und parakrine Funktionen. Vom Fettgewebe abgesonderte Substanzen (Leptin, Tumornekrosefaktor A, Angiotensinogen, Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 usw.) haben vielfältige biologische Wirkungen und können die Aktivität von Stoffwechselprozessen in Geweben und verschiedenen Körpersystemen entweder direkt oder indirekt über das neuroendokrine System beeinflussen, indem sie mit Hypophysenhormonen, Katecholaminen und Insulin interagieren . Von besonderer Bedeutung für die Regulierung des Essverhaltens, des Energieverbrauchs des Körpers und der Regulierung des neuroendokrinen Systems ist das adiposestatische Hormon Leptin, ein Produkt von Ovogen. Es wird angenommen, dass die Hauptwirkung von Leptin auf die Erhaltung der Fettreserven abzielt. Adipositas ist durch Hyperleptinämie gekennzeichnet, die vermutlich eine Folge einer Resistenz gegen seine Wirkung ist.

Das endokrine System spielt eine große Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit und ihren Komplikationen.

Pankreas. Eines der wichtigsten Glieder in der Pathogenese von Adipositas und ihren Komplikationen ist eine Veränderung der Insulinsekretion. Charakteristisch ist eine Hyperinsulinämie in Kombination mit normalen oder überdurchschnittlichen Blutzuckerwerten. Selbst bei Adipositas im Stadium I zeigt ein Glukosetoleranztest eine Insulinüberreaktion auf die Glukosegabe. Mit zunehmendem Grad der Adipositas steigt der Basalwert bei den meisten Patienten an und kann bei Adipositas im Stadium III-IV den Wert bei Gesunden deutlich übersteigen. Die Gabe von Glukose oder anderen insulinotropen Stimulanzien (Arginin, Leucin) trägt dazu bei, eine unzureichende Reaktion der pankreatischen Betazellen aufzudecken, die sich sowohl in einem übermäßigen Anstieg als auch in einem Rückgang der Insulinsekretion als Reaktion auf die Stimulation im Vergleich zur Norm äußert. Bei Patienten mit langfristiger massiver Adipositas steigt die Inzidenz von Diabetes mellitus. Gleichzeitig mit dem hohen Insulingehalt im Blut sind die glykämischen Indizes nicht nur nicht erniedrigt, sondern normal oder oft erhöht, was auf eine verminderte Wirksamkeit von endogenem Insulin hindeutet.

Die unmittelbaren Ursachen für eine erhöhte Insulinsekretion und eine Resistenz gegen die Insulinwirkung bei übergewichtigen Patienten sind noch nicht ausreichend geklärt. Insulinresistenz, hypothalamische Regulationsstörungen, die über das sympathische und parasympathische Nervensystem vermittelt werden, Opioidpeptide, gastrointestinale Hormone, insbesondere das gastrische inhibitorische Polypeptid, und Ernährungsmerkmale spielen bei der Entstehung von Hyperinsulinämie bei Adipositas eine wichtige Rolle.

Insulinresistenz beruht auf einer Abnahme der Insulinsensitivität in allen untersuchten Stoffwechselwegen, beginnend mit der Bindung an Rezeptoren. Es wird angenommen, dass Fettleibigkeit die Anzahl der Insulinrezeptoren auf der Oberfläche von Effektorzellen reduziert, was zu einer verringerten Bindung und damit zu einer Verringerung der spezifischen Wirkung dieses Hormons führt.

Ein postrezeptorischer Defekt der Insulinwirkung entwickelt sich nach Ansicht einiger Autoren bei langfristiger Fettleibigkeit. Eine Insulinresistenz trägt zur Entwicklung einer kompensatorischen Hyperinsulinämie bei, was zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit peripherer Gewebe gegenüber der Wirkung von Insulin führt.

Glukagon spielt in der Pathogenese der oben genannten Abweichungen keine bedeutende Rolle. Laut Literaturdaten ist seine Sekretion bei Patienten mit Adipositas unterschiedlichen Ausmaßes und unterschiedlicher Dauer nicht beeinträchtigt.

Die somatotrope Funktion der Hypophyse spielt eine wichtige Rolle bei Fettleibigkeit. Ihre Störung ist zweifellos wichtig für die Pathogenese der Entstehung, Entwicklung und Aufrechterhaltung von Übergewicht. Es wurde gezeigt, dass bei Fettleibigkeit vom Grad I-II die basale Sekretion von Somatotropin nicht verändert ist und die Reaktion auf Insulinhypoglykämie verringert ist. Mit zunehmendem Körpergewicht wird eine Abnahme der basalen Sekretion und kein Anstieg des Somatotropinspiegels in der Nacht beobachtet. Die Reaktion auf die Verabreichung von L-Dopa und des Wachstumshormon-Releasing-Faktors liegt deutlich unter der Norm. Es wird angenommen, dass eine erhöhte Sekretion von Somatostatin und Störungen der dopaminergen Regulation an der Entstehung der festgestellten Störungen der Somatotropinbildung beteiligt sind.

Hypothalamus-Hypophysen-Reproduktionssystem. Es ist bekannt, dass bei Fettleibigkeit Menstruations- und Reproduktionsfunktionsstörungen bei Frauen und Sexualfunktionsstörungen bei Männern recht häufig auftreten.

Sie beruhen sowohl auf Veränderungen der zentralen Regulationsmechanismen als auch auf Veränderungen des Stoffwechsels von Sexualsteroiden in der Peripherie, insbesondere im Fettgewebe. Fettleibigkeit beeinflusst sowohl den Zeitpunkt der Menarche als auch die weitere Entwicklung der Menstruationsfunktion. Die Masse des Fettgewebes im Körper ist für dessen Aussehen und die normale zyklische Aktivität der Eierstöcke von nicht geringer Bedeutung. Nach der Frisch-Rovelle-Hypothese tritt die Menarche ein, wenn das Körpergewicht die sogenannte kritische Masse von 48 kg erreicht (Fettgewebeanteil: 22 %). Da übergewichtige Mädchen schneller wachsen und die kritische Masse früher erreichen, setzt ihre Menstruation deutlich früher ein, obwohl sie sich oft erst nach längerer Zeit etabliert und in Zukunft oft unregelmäßig ist. Fettleibigkeit kann für eine höhere Häufigkeit von Unfruchtbarkeit, die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung polyzystischer Eierstöcke und einen früheren Beginn der Wechseljahre verantwortlich sein. Die Ergebnisse der Untersuchung der Sekretion gonadotroper Hormone während des Zyklus bei Frauen mit Fettleibigkeit zeigen keine Besonderheiten. Es gibt Berichte über eine gewisse Abnahme der FSH-Sekretion in der Follikelphase des Zyklus und einen geringen präovulatorischen Anstieg des LH. Die basale Prolaktinsekretion bei Adipositas unterscheidet sich nicht von der bei gesunden Frauen, aber bei den meisten Patientinnen ist die Reaktion von Prolaktin auf verschiedene pharmakologische Reize (Insulinhypoglykämie, Thyroliberin, Dopaminrezeptorblocker – Sulpirid) reduziert. Es wurden deutliche individuelle Unterschiede in den Reaktionen von Gonadotropinen auf die Stimulation mit luteinisierendem Hormon festgestellt. Die festgestellten Störungen weisen auf eine Funktionsstörung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems bei dieser Pathologie hin. Der periphere Stoffwechsel von Östrogenen und Androgenen und ihre Bindung an Plasmaproteine sind von großer Bedeutung für die Entwicklung sexueller Störungen bei Adipositas. Im Fettgewebe, wahrscheinlich in seinen Stromaelementen, kommt es zu einer beschleunigten Aromatisierung von Androgenen, insbesondere von Testosteron und Androstendion zu Estradiol bzw. Estron, was zu Hyperöstrogenismus führt und zum Auftreten von Gebärmutterblutungen beiträgt. Bei einigen Patientinnen kann Hyperandrogenismus sowohl durch eine gestörte Steroidogenese in den Eierstöcken als auch durch eine erhöhte Androgenproduktion in den Nebennieren verursacht werden. Wird die erhöhte Androgenproduktion jedoch durch eine Beschleunigung des Stoffwechsels kompensiert, können die Symptome von Hyperandrogenismus bei Frauen fehlen. Es wurde eine Veränderung des Androgen-Östrogen-Verhältnisses in Richtung einer Abnahme festgestellt. Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Art der Fettverteilung und diesem Indikator. Es wird eine regionale Empfindlichkeit der Adipozyten gegenüber Steroiden angenommen, das Überwiegen von Androgenen geht mit einer Zunahme der Adipozyten hauptsächlich in der oberen Körperhälfte einher. Bei manchen übergewichtigen Frauen kommt es in der Lutealphase zu einer unzureichenden Progesteronproduktion, was zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann.Die Entwicklung eines polyzystischen Ovarialsyndroms (sekundäres sklerozystisches Ovarialsyndrom) mit klinischen Anzeichen eines Hyperandrogenismus ist möglich. Hypothalamisch-hypophysäre Funktionsstörungen und Störungen des peripheren Stoffwechsels von Sexualsteroiden in Stromazellen des Fettgewebes spielen bei der Entwicklung dieser Erkrankungen eine wichtige Rolle.

Bei übergewichtigen Männern werden niedrige Plasmatestosteronspiegel ohne klinische Anzeichen eines Hypoandrogenismus beobachtet, offenbar aufgrund eines Anstiegs der freien Hormonfraktion. Die periphere Umwandlung von Testosteron in Estradiol und Androstendion in Estron ist verstärkt, was häufig zur Entwicklung einer Gynäkomastie beiträgt. In einigen Fällen wird eine verminderte Sekretion von Lutropin und dementsprechend Testosteron mit mäßigen klinischen Symptomen eines hypogonadotropen Hypogonadismus als Folge der Hemmung des Rückkopplungsmechanismus der Gonadotropinsekretion durch erhöhte Östrogenspiegel beobachtet.

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System. Patienten mit Adipositas Grad III-IV weisen häufig Störungen des zirkadianen Rhythmus der Corticotropin- und Cortisolsekretion auf. In der Regel sind die Plasma-ACTH- und Cortisolspiegel morgens normal und abends niedrig oder über dem Normalwert. Die Reaktion von Corticotropin und Cortisol auf eine Insulinhypoglykämie kann normal, erhöht oder vermindert sein. Patienten mit Adipositas im Kindesalter sind durch Störungen der Rückkopplungsmechanismen gekennzeichnet, die sich bei der Untersuchung der Empfindlichkeit des Hypothalamus-Hypophysen-Systems gegenüber Dexamethason, das zu verschiedenen Tageszeiten (morgens und abends) verabreicht wird, zeigen. Eine große Anzahl von Patienten (insbesondere mit Adipositas Grad III-IV) weist eine erhöhte Cortisolproduktion, einen beschleunigten Stoffwechsel und eine erhöhte Ausscheidung von 17-Hydroxycorticosteroiden im Urin auf. Der Cortisolspiegel im Plasma bleibt normal, da eine Erhöhung der metabolischen Clearance von Cortisol zu einer Verringerung seines Plasmaspiegels führt und über einen Rückkopplungsmechanismus die ACTH-Sekretion stimuliert. Eine Erhöhung der ACTH-Sekretionsrate führt wiederum zu einer erhöhten Cortisolproduktion, wodurch sein Plasmaspiegel im Normbereich gehalten wird. Eine erhöhte Corticotropinsekretion führt zudem zu einer Beschleunigung der Androgenproduktion in den Nebennieren.

In-vitro-Studien zum Cortisolstoffwechsel im Fettgewebe haben gezeigt, dass das Gewebe Cortisol zu Cortison oxidieren kann. Da Cortison die Corticotropinsekretion weniger stark hemmt, könnte es auch die Cortisolsekretion stimulieren.

Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-System. Viele Autoren haben ihre Forschung der Untersuchung des Funktionszustands der Schilddrüse gewidmet, da Schilddrüsenhormone für die Regulierung des Fettstoffwechsels von großer Bedeutung sind und im Zusammenhang mit der immer noch diskutierten Frage der Möglichkeit stehen, Schilddrüsenhormone zu therapeutischen Zwecken bei Adipositas einzusetzen. Es hat sich gezeigt, dass in den Anfangsstadien der Erkrankung die Sekretion von Thyreotropin, basal und durch Thyreotropin-Releasing-Hormon stimuliert, im Normbereich bleibt. Und nur bei Adipositas Grad III-IV wird bei einer Reihe von Patienten eine Abnahme der Reaktion von Thyreotropin auf Thyreotropin-Releasing-Hormon beobachtet. In einigen Fällen sinkt auch der basale Spiegel des TSH-Plasmaspiegels.

In der Regel zeigen die meisten Patienten mit Übergewicht keine Veränderungen des Gehalts der gesamten und freien Fraktionen der Schilddrüsenhormone. Die Art der Ernährung bestimmt weitgehend den Gehalt an Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) im Plasma und ihr Verhältnis. Der Gesamtkaloriengehalt der Nahrung sowie das Verhältnis von Kohlenhydraten, Proteinen und Fetten sind wichtige Parameter, die die T4- _, T3- _und RT3- Spiegel _im Blut bestimmen. Die festgestellten Veränderungen des Schilddrüsenhormongehalts im Blut in Abhängigkeit von der Menge der aufgenommenen Nahrung (insbesondere Kohlenhydrate) sind anscheinend kompensatorisch und zielen darauf ab, die Stabilität des Körpergewichts aufrechtzuerhalten. Zum Beispiel führt übermäßiges Essen zu einer Beschleunigung der peripheren Umwandlung von T4 _in T3 _, einem Anstieg von T3 im Blut, und während des Fastens werden eine Abnahme des T3-Spiegels und ein Anstieg von T4 im Blut beobachtet.

Einige Autoren stellen eine veränderte Empfindlichkeit peripherer Gewebe (das Vorhandensein einer Resistenz) gegenüber Schilddrüsenhormonen aufgrund einer Abnahme der Rezeptorstellen fest. Es wird auch berichtet, dass in einigen Fällen die Bindung von T4 _{an Thyroxin-bindendes Globulin beeinträchtigt ist undT4} leichter abgebaut wird, was zu einer Abnahme des Thyroxin- und dementsprechend des Trijodthyroningehalts im Gewebe, der Entwicklung einer relativen Schilddrüseninsuffizienz und dem Auftreten klinischer Anzeichen einer Hypothyreose bei solchen Patienten führt.

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