Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Überempfindlichkeit gegenüber Medikamenten ist eine immunvermittelte Reaktion. Die Symptome reichen von leicht bis schwer und umfassen Hautausschlag, Anaphylaxie und Serumkrankheit. Die Diagnose wird klinisch gestellt; Hauttests sind aufschlussreich. Die Behandlung umfasst das Absetzen des Medikaments, die Gabe von Antihistaminika (falls indiziert) und manchmal eine Desensibilisierung.

Von einer Arzneimittelüberempfindlichkeit muss man die toxischen Wirkungen und Nebenwirkungen unterscheiden, die bei der Einnahme einzelner Arzneimittel oder deren Kombination auftreten können.

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Pathogenese

Einige Proteine und die meisten Polypeptidmedikamente (z. B. Insulin, therapeutische Antikörper) können die Antikörperproduktion direkt stimulieren. Die meisten Medikamente wirken jedoch als Haptene, die kovalent an Serum- oder Zellproteine binden, einschließlich derjenigen, die die Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) bilden. Diese Bindung macht diese Proteine immunogen und stimuliert die Produktion von Antikörpern gegen das Medikament, eine T-Zell-Antwort gegen das Medikament oder beides. Haptene können auch direkt an MHC-Klasse-II-Moleküle binden und so T-Zellen direkt aktivieren. Prohaptene werden durch metabolische Reaktionen zu Haptenen; beispielsweise ist Penicillin selbst kein Antigen, aber sein Hauptabbauprodukt, Benzylpenicillosäure, kann sich mit Gewebeproteinen zu Benzylpenicilloyl (BPO) verbinden, einem wichtigen antigenen Determinanten. Einige Medikamente binden direkt an T-Zell-Rezeptoren (TCRs) und stimulieren diese; die klinische Bedeutung der Bindung von Nicht-Haptenen an TCRs muss noch geklärt werden.

Es ist nicht klar, wie es zu einer primären Sensibilisierung kommt und welche angeborenen Immunmechanismen zunächst beteiligt sind. Hat ein Arzneimittel jedoch erst einmal die Immunantwort ausgelöst, treten Kreuzreaktionen mit anderen Arzneimitteln derselben Klasse und zwischen ihnen auf. Beispielsweise reagieren Patienten mit einer Penicillinsensibilisierung sehr wahrscheinlich auch auf halbsynthetische Penicilline (z. B. Amoxicillin, Carbenicillin, Ticarcillin), und etwa 10 % dieser Patienten reagieren auf Cephalosporine, die eine ähnliche Beta-Lactam-Struktur aufweisen. Allerdings beruhen manche scheinbaren Kreuzreaktionen (z. B. zwischen Sulfonamid-Antibiotika und Nichtantibiotika) eher auf einer Prädisposition für allergische Reaktionen als auf spezifischen Kreuzreaktionen des Immunsystems. Daher ist nicht jede scheinbare Reaktion eine Allergie. So verursacht Amoxicillin beispielsweise einen Ausschlag, der jedoch nicht immunvermittelt ist und die zukünftige Anwendung des Arzneimittels nicht ausschließt.

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Symptome Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel

Symptome und Beschwerden variieren je nach Patient und Medikament stark, und dieselben Medikamente können bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Reaktionen hervorrufen. Die schwerwiegendste Manifestation ist Anaphylaxie; häufiger treten Exantheme, Urtikaria und Fieber auf. Anhaltende Arzneimittelreaktionen sind selten.

Es gibt weitere charakteristische klinische Syndrome. Die Serumkrankheit beginnt in der Regel 7 bis 10 Tage nach der Medikamenteneinnahme und ist durch Fieber, Arthralgie und Hautausschlag gekennzeichnet. Der Entstehungsmechanismus beinhaltet die Bildung von Medikamenten-Antikörper-Komplexen und Komplementaktivierung. Einige Patienten entwickeln schwere Arthritis, Ödeme oder gastrointestinale Symptome. Die Symptome klingen von selbst ab und dauern 1 bis 2 Wochen. Beta-Lactam-Antibiotika und Sulfonamide, Eisendextran und Carbamazepin sind die häufigsten Erreger.

Eine hämolytische Anämie entsteht, wenn sich ein Antikörper-Wirkstoff-Erythrozyten-Komplex bildet oder wenn ein Arzneimittel (z. B. Methyldopa) die Erythrozytenmembran verändert und Antigene freilegt, die die Autoantikörperproduktion induzieren. Manche Arzneimittel verursachen Lungenschäden. Eine tubulointerstitielle Nephritis ist eine häufige allergische Nierenreaktion; Methicillin, Antibiotika und Cimetidin sind häufige Ursachen. Hydralazin und Procainamid können ein SLE-ähnliches Syndrom verursachen. Dieses Syndrom ist relativ gutartig und schont die Nieren und das ZNS; der antinukleäre Antikörpertest ist positiv. Penicillamin kann SLE und andere Autoimmunerkrankungen (z. B. Myasthenia gravis) verursachen.

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Diagnose Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel

Die Diagnose wird gestellt, wenn sich die Reaktion auf das Medikament innerhalb kurzer Zeit entwickelt: von wenigen Minuten bis Stunden nach der Einnahme. Viele Patienten berichten jedoch von einer Spätreaktion unklarer Ursache. In manchen Fällen, wenn kein gleichwertiger Ersatz gefunden werden kann (z. B. Penicillin bei der Behandlung von Syphilis), sind Hauttests erforderlich.

Hauttests. Hauttests bei Soforttyp-Überempfindlichkeit (IgE-vermittelte Allergie) helfen bei der Diagnose von Reaktionen auf Beta-Lactam-Antibiotika, Fremdserum (xenogenes Serum), einige Impfstoffe und Polypeptidhormone. Allerdings weisen nur 10–20 % der Patienten, die auf Penicillin reagieren, positive Hauttests auf. Bei vielen Medikamenten (einschließlich Cephalosporinen) sind die Tests unzuverlässig und sagen, da sie nur IgE-vermittelte Allergien diagnostizieren, nicht die Entwicklung von morbilliformem Hautausschlag, hämolytischer Anämie oder Nephritis voraus.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit vom Soforttyp, die mit Penicillin behandelt werden sollen, ist ein Penicillin-Hauttest erforderlich. BPO-Polylysin-Konjugat und Penicillin G werden mit Histamin und Kochsalzlösung als Kontrollen verwendet. Zunächst wird ein Pricktest durchgeführt. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer, heftiger Reaktionen sollten die Reagenzien für den ersten Test 100-fach verdünnt werden. Fällt der Pricktest negativ aus, kann ein intradermaler Test durchgeführt werden. Fällt der Hauttest positiv aus, kann die Behandlung des Patienten mit Penicillin eine anaphylaktische Reaktion auslösen. Fällt der Test negativ aus, ist eine schwere Reaktion unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen. Obwohl ein Penicillin-Hauttest keine neue Überempfindlichkeit auslöst, werden Patienten unmittelbar vor Beginn der Penicillintherapie getestet.

Bei der Hauttestung auf xenogenes Serum werden Patienten ohne Atopie in der Anamnese und ohne vorherige Verabreichung von Pferdeserumpräparaten zunächst mit einem Pricktest in einer 1:10-Verdünnung getestet. Bei negativem Testergebnis werden 0,02 ml einer 1:1000-Verdünnung intradermal injiziert. Bei empfindlichen Patienten bildet sich innerhalb von 15 Minuten eine Quaddel mit einem Durchmesser von über 0,5 cm. Alle Patienten, die möglicherweise bereits Serumpräparate erhalten haben (unabhängig von einer Reaktion) und bei denen ein Verdacht auf eine Allergie besteht, werden zunächst mit einer 1:1000-Verdünnung getestet. Negative Ergebnisse schließen eine Anaphylaxie aus, sagen aber nichts über das zukünftige Auftreten einer Serumkrankheit aus.

Weitere Tests. Arzneimittelprovokationstests verwenden Medikamente, die Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen können, in steigenden Dosen, bis eine Reaktion auftritt. Dieser Test scheint unter Aufsicht sicher und wirksam zu sein. Tests auf hämatologische Medikamente umfassen direkte und indirekte Antiglobulintests. Tests auf Medikamente, die andere Arten von Überempfindlichkeit auslösen (z. B. RAST, Histaminfreisetzung, Mastzell- oder Basophilendegranulation, Lymphozytentransformation), sind unzuverlässig oder experimentell.

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Differenzialdiagnose

Von einer Arzneimittelüberempfindlichkeit muss man die toxischen Wirkungen und Nebenwirkungen unterscheiden, die bei der Einnahme einzelner Arzneimittel oder deren Kombination auftreten können.

Behandlung Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel

Die Behandlung besteht im Absetzen des auslösenden Medikaments; die meisten Symptome und Beschwerden klingen innerhalb weniger Tage nach Absetzen des Medikaments ab. Die unterstützende Therapie bei akuten Reaktionen besteht aus Antihistaminika gegen Juckreiz, NSAR gegen Arthralgie, Glukokortikoiden bei schwereren Reaktionen (z. B. exfoliative Dermatitis, Bronchospasmus) und Adrenalin bei Anaphylaxie. Erkrankungen wie Arzneimittelfieber, nicht juckende Hautausschläge und leichte Reaktionen anderer Organsysteme bedürfen keiner Behandlung (zur Behandlung spezifischer klinischer Reaktionen siehe andere Kapitel dieser Publikation).

Desensibilisierung. Eine schnelle Desensibilisierung kann bei genau festgestellter Überempfindlichkeit und wenn eine Behandlung mit diesem Arzneimittel mangels Alternativen erforderlich ist, erforderlich sein. Die Desensibilisierung wird nach Möglichkeit in Zusammenarbeit mit einem Allergologen durchgeführt. Bei Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom wird das Verfahren nicht durchgeführt. Vor der Desensibilisierung sollten stets O ₂, Adrenalin und andere Reanimationsgeräte im Falle einer Anaphylaxie verfügbar sein.

Die Desensibilisierung basiert auf einer schrittweisen Erhöhung der Allergendosis alle 30 Minuten, beginnend mit der Mindestdosis, die eine subklinische Anaphylaxie auslöst, bis hin zur therapeutischen Dosis. Die Wirkung dieses Verfahrens beruht auf der konstanten Präsenz des Arzneimittels im Blutserum, und seine Verabreichung sollte nicht unterbrochen werden. Nach der Desensibilisierung wird die volle therapeutische Dosis verabreicht. Die Überempfindlichkeitsreaktion tritt in der Regel 24–48 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels auf. Während der Desensibilisierung treten häufig minimale Reaktionen (z. B. Juckreiz, Hautausschlag) auf.

Penicillin kann oral oder intravenös verabreicht werden; eine subkutane oder intramuskuläre Gabe wird nicht empfohlen. Bei einem positiven Intrakutantest werden zunächst 100 Einheiten (bzw. µg)/ml (insgesamt 5000 Einheiten) sehr langsam intravenös in einen 50-ml-Ballon injiziert. Treten keine Symptome auf, wird die Gabe schrittweise gesteigert, bis der Ballon innerhalb von 20 bis 30 Minuten vollständig entleert ist. Anschließend wird der Vorgang mit einer Konzentration von 1000 oder 10.000 Einheiten/ml wiederholt, gefolgt von der vollen therapeutischen Dosis. Treten während der Behandlung allergische Symptome auf, ist die Gabe zu reduzieren und der Patient entsprechend medikamentös zu behandeln. Bei einem positiven Pricktest auf Penicillin oder bereits aufgetretenen schweren allergischen Reaktionen ist die Initialdosis zu senken.

Bei der oralen Desensibilisierung beginnt die Dosis mit 100 Einheiten (µg); die Dosis wird alle 15 Minuten bis auf 400.000 Einheiten (Dosis 13) verdoppelt. Das Medikament wird dann parenteral verabreicht. Sollten allergische Symptome auftreten, werden diese mit geeigneten Antianaphylaktika behandelt.

Für Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Vancomycin wird die gleiche Technik wie für Penicillin verwendet.

Für xenogenes Serum. Wenn der Hauttest auf xenogenes Serum positiv ist, ist das Risiko einer Anaphylaxie sehr hoch. Ist eine Behandlung mit Serum notwendig, muss ihr eine Desensibilisierung vorausgehen. Hauttests werden verwendet, um die geeignete Anfangsdosis für die Desensibilisierung zu bestimmen, und die niedrigste Dosis aus einer Verdünnungsreihe (die Konzentration, bei der keine oder eine sehr geringe Reaktion auftritt) wird ausgewählt. 0,1 ml dieser Lösung werden subkutan oder langsam intravenös injiziert; die intravenöse Verabreichung ist zwar unkonventionell, erfordert aber ärztliche Überwachung, bis die therapeutische Konzentration und Verabreichungsgeschwindigkeit erreicht sind. Wenn innerhalb von 15 Minuten keine Reaktion auftritt, wird die Dosis nach 15 Minuten verdoppelt, um 1 ml unverdünntes Serum zu erhalten. Diese Dosis wird intramuskulär wiederholt, und wenn innerhalb weiterer 15 Minuten keine Reaktion auftritt, wird die volle Dosis verabreicht. Tritt eine Reaktion auf, ist eine Behandlung möglicherweise noch möglich; die Dosis wird reduziert, Antihistaminika werden verschrieben, wie bei akuter Urtikaria, und dann wird die Dosis ganz leicht erhöht.

Prognose

Mit der Zeit nimmt die Überempfindlichkeit ab. IgE ist bei 90 % der Patienten innerhalb eines Jahres nach einer allergischen Reaktion nachweisbar, nach 10 Jahren jedoch nur noch bei 20–30 %. Bei Patienten mit Anaphylaxie in der Anamnese bleiben Antikörper gegen das Medikament länger bestehen. Patienten mit Arzneimittelallergien sollten daran erinnert werden, die Einnahme des Medikaments zu vermeiden und ein Identifikations- oder „Alarm“-Armband zu tragen; die Krankenakte sollte stets entsprechend gekennzeichnet sein.

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