Tourette-Syndrom - Behandlung

Zunächst muss der Arzt entscheiden, ob eine Behandlung des Tourette-Syndroms angesichts der gegebenen Schwere der Symptome indiziert ist. Medikamentenstudien zum Tourette-Syndrom werden durch den wellenförmigen Verlauf mit Exazerbationen und Remissionen erschwert, die nicht unbedingt unter dem Einfluss von Medikamenten auftreten. Kurzfristige Schwankungen im Schweregrad der Symptome erfordern nicht unbedingt sofortige Änderungen in der Behandlung des Tourette-Syndroms. Das allgemeine Ziel der Behandlung ist eine teilweise Linderung der Symptome: Eine vollständige medikamentöse Unterdrückung der Tics ist unwahrscheinlich und mit dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.

Spezielle Aufklärungsprogramme für den Patienten, seine Angehörigen und das Schulpersonal sind erforderlich, um das Verständnis der Krankheit und die Entwicklung einer Toleranz gegenüber den Symptomen zu fördern. Komorbide Störungen können die Hauptursache für Beschwerden und eine beeinträchtigte soziale Anpassung sein. Eine adäquate Behandlung von komorbider ADHS, Zwangsstörung, Angstzuständen und Depressionen reduziert manchmal die Schwere der Tics, wahrscheinlich aufgrund einer Verbesserung des psychischen Zustands des Patienten und des Stressabbaus.

Neuroleptika und andere antidopaminerge Mittel

Fast drei Jahrzehnte lang waren Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten wie Haloperidol und Pimozid die Haupttherapie des Tourette-Syndroms. Bei etwa 70 % der Patienten führten diese Medikamente zunächst zu einer klinisch signifikanten Tic-Unterdrückung. Langzeitbeobachtungen zeigten jedoch, dass nur bei einer Minderheit eine anhaltende Besserung aufrechterhalten werden konnte. Viele Jahre lang war Haloperidol die Therapie der Wahl beim Tourette-Syndrom, zum Teil, weil es sich als das Medikament mit der größten Wirksamkeit beim Tourette-Syndrom erwiesen hatte und zum anderen, weil es als sicherer als Pimozid galt.

Das Tourette-Syndrom wird auch mit anderen wirksamen Antidopaminergika behandelt, darunter Fluphenazin und Sulpirid, Risperidon und Tetrabenazin. Offene Studien mit Fluphenazin, einem Phenothiazin-Neuroleptikum, lieferten ermutigende Ergebnisse. Auch von Sulytirid, einem selektiven Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten, der strukturell mit Metoclopramid verwandt ist, wurde berichtet, dass es bei Tics wirksam ist. Allerdings können die mit der erhöhten Prolaktinproduktion verbundenen Nebenwirkungen bei der Anwendung des Medikaments zu einem erheblichen Problem werden. Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom mit Tiaprid, das strukturell mit Sulpirid verwandt ist, wurden nicht eindeutige Ergebnisse erzielt. Tetrabenazin, das die präsynaptischen Monoaminspeicher leert, war in einer offenen Studie beim Tourette-Syndrom mäßig wirksam. Allerdings wurden bei seiner Anwendung erhebliche Nebenwirkungen beobachtet: Parkinson in 28,5 % der Fälle und Depressionen in 15 % der Fälle.

Kürzlich wurde eine neue Generation von Neuroleptika in die Behandlung psychischer Erkrankungen eingeführt. Zu dieser Gruppe gehören Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Ziprasidon. Die Behandlung des Tourette-Syndroms mit Clozapin erwies sich als wirkungslos, doch mehrere offene Studien mit Risperidon lieferten ermutigende Ergebnisse. Die Affinität von Risperidon zu Dopamin-D2-Rezeptoren ist etwa 50-mal höher als die von Clozapin. Die Inzidenz extrapyramidaler Nebenwirkungen und Spätdyskinesien ist unter Risperidon geringer als unter typischen Neuroleptika. Eine vergleichende Studie zur Wirksamkeit von Risperidon und anderen Neuroleptika liegt jedoch noch nicht vor. Daher liegen die Hauptvorteile von Risperidon derzeit in seiner besseren Verträglichkeit und höheren Sicherheit.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte die Wirksamkeit von Olanzapin-Isiprasidon beim Tourette-Syndrom. Derzeit liegen keine Studien zur Wirksamkeit von Quetiapin beim Tourette-Syndrom vor, obwohl einige Ärzte über Erfolge berichtet haben. Die allgemeine Rolle dieser atypischen Antipsychotika bei der Behandlung des Tourette-Syndroms bleibt jedoch unklar.

Wirkmechanismus

Obwohl Antipsychotika komplexe Wirkungen auf viele Rezeptortypen verschiedener Neurotransmittersysteme haben, beruht ihr primärer Wirkmechanismus beim Tourette-Syndrom wahrscheinlich auf der Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren im Gehirn. Diese Fähigkeit ist allen Antipsychotika zur Tic-Unterdrückung inhärent. Pimozid und Fluphenazin blockieren zudem Kalziumkanäle – dies könnte der Grund für die bei der Behandlung mit diesen Medikamenten beobachteten EKG-Veränderungen sein. Risperidon hat eine zweifach geringere Affinität zu Dopamin-D2-Rezeptoren, blockiert aber Serotonin-5-HT2-Rezeptoren 500-mal stärker als Haloperidol. Tetrabenazin reduziert die Dopaminspeicher in präsynaptischen Vesikeln.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen schränken häufig das therapeutische Potenzial von Neuroleptika ein und sind der Grund für geringe Patientencompliance und Therapieabbrüche. Nebenwirkungen wie Müdigkeit, geistige Trägheit und Gedächtnisverlust können zu Leistungseinbußen und schlechten schulischen Leistungen führen. Gewichtszunahme verstärkt die Unzufriedenheit des Patienten mit seinem Aussehen (zusätzlich zu den krankheitsbedingten Problemen). Kürzlich wurde bei jungen Männern unter Risperidon-Einnahme über Leberfunktionsstörungen berichtet, die sich nach Auftreten von Übergewicht entwickelten. Ultraschalluntersuchungen ergaben Anzeichen einer Fettleber. Extrapyramidale Nebenwirkungen stehen offenbar im Zusammenhang mit der Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren im Nucleus caudatus und der Substantia nigra und umfassen Akathie, Parkinsonismus und Muskeldystonie. In Studien an Erwachsenen wurden extrapyramidale Nebenwirkungen relativ selten beobachtet, während bei Kindern ein erhöhtes Dystopierisiko festgestellt wurde. Die Prolaktinsekretion steht unter der inhibitorischen tonischen Kontrolle des dopaminergen Systems und wird durch die Einnahme von Dopaminrezeptorblockern verstärkt. Erhöhte Prolaktinspiegel können Brustschwellungen, Galaktorrhoe, Amenorrhoe und sexuelle Funktionsstörungen verursachen. Der Prolaktinspiegel kann ein nützlicher Leitfaden für die Pimozid-Therapie sein: Er ermöglicht eine rechtzeitige Begrenzung der Medikamentendosis und die Vorbeugung extrapyramidaler Nebenwirkungen. Bei einer Einnahme von Neuroleptika über mehr als ein Jahr entwickelt sich bei 10–20 % der Patienten eine Spätdyskinesie. Das Risiko ist bei Kindern, älteren Frauen, Afroamerikanern und Patienten mit affektiven Störungen erhöht. Spätdyskinesien können vor dem Hintergrund von Tics schwer zu erkennen sein. Fälle von Schulphobie bei Kindern nach Beginn einer neuroleptischen Therapie wurden beschrieben. Dysphorie ist eine häufige Nebenwirkung von Neuroleptika, eine echte Depression stellt jedoch nur bei der Einnahme von Tetrabenazin ein signifikantes Problem dar. Bei der Einnahme von Pimozid wurden EKG-Veränderungen (Verlängerung des QTc-Intervalls) beobachtet. Dies veranlasste Experten, regelmäßige EKG-Kontrollen und eine Begrenzung der Tagesdosis des Medikaments auf maximal 10 mg zu empfehlen. Darüber hinaus erhöht sich bei der Einnahme von Pimozid in einer Dosis von mehr als 20 mg/Tag das Risiko epileptischer Anfälle.

Kontraindikationen

Neuroleptika sind bei Parkinson, ZNS-Depression und Arzneimittelüberempfindlichkeit kontraindiziert. Die Anwendung von Neuroleptika während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen – unter diesen Umständen können die Medikamente nur bei sehr schweren Tics eingesetzt werden, wenn der Nutzen ihrer Unterdrückung das Risiko für das Kind überwiegt. Pimozid und möglicherweise Fluphenazin können aufgrund einer Kalziumkanalblockade kardiovaskuläre Funktionsstörungen verursachen. Pimozid ist bei angeborenem Long-QT-Syndrom und Herzrhythmusstörungen kontraindiziert. Es kann nicht mit Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Dirithromycin) oder anderen Arzneimitteln kombiniert werden, die das QT-Intervall verlängern.

Toxische Wirkung

Eine Überdosierung von Neuroleptika kann zu epileptischen Anfällen, Herzrhythmusstörungen und anderen lebensbedrohlichen Zuständen führen. Ein malignes neuroleptisches Syndrom ist selten, aber schwerwiegend und kann sich auch bei normaler therapeutischer Dosierung entwickeln. Blutdruckabfall, Sedierung und schwere extrapyramidale Komplikationen wie akute Dystonie und Rigidität sind ebenfalls möglich. Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Schizophrenie wurden bei Einnahme von Pimoeid in hohen Dosen (80 mg/Tag) berichtet.

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Alpha2-adrenerge Rezeptoragonisten

Clonidin und Guanfacin werden hauptsächlich als Antihypertensiva eingesetzt. Clonidin wird jedoch schon seit einigen Jahren zur Behandlung von Tics und ADHS verwendet. Viele Kliniker betrachten Clonidin als Medikament der ersten Wahl, da es keine schweren neurologischen Komplikationen wie frühe extrapyramidale Syndrome oder Spätdyskinesien verursacht. Placebokontrollierte Studien haben jedoch gezeigt, dass es bei einigen Patienten unwirksam oder nur teilweise wirksam ist. Clonidin hat die größte Wirkung auf motorische Tics. Die Wirkung von Clonidin setzt oft verzögert ein und zeigt sich erst 3-6 Wochen später. Der Hauptnutzen von Clonidin ist jedoch die Verbesserung damit verbundener Verhaltensstörungen wie Hyperaktivität, erhöhte Verletzlichkeit, Schlafstörungen und Aggression, die bei Patienten mit Tourette-Syndrom und ADHS häufig auftreten. Viele Patienten vertragen Clonidin jedoch aufgrund seiner sedierenden Wirkung und der orthostatischen Hypotonie nicht. Besonders besorgniserregend ist die Möglichkeit schwerer Symptome, wenn das Medikament plötzlich abgesetzt wird (z. B. aufgrund mangelnder Compliance des Patienten), sowie die jüngsten Berichte über plötzliche Todesfälle bei Kindern, die Clonidin einnehmen.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die Behandlung des Tourette-Syndroms und der ADHS mit Guanfacin wirksamer sein und weniger Nebenwirkungen verursachen kann als Clonidin. Die Fähigkeit von Guanfacin, damit verbundene Verhaltensstörungen zu reduzieren, wurde nicht nur in offenen, sondern auch in placebokontrollierten Studien nachgewiesen.

Wirkmechanismus

In niedrigen Dosen wirkt Clonidin stimulierend auf präsynaptische Alpha2-Adrenorezeptoren, die als Autorezeptoren fungieren. In höheren Dosen stimuliert es auch postsynaptische Rezeptoren. Der Wirkmechanismus des Arzneimittels ist mit der Fähigkeit verbunden, die Freisetzung von Noradrenalin zu hemmen. Neben der Wirkung auf das noradrenerge System hat es wahrscheinlich auch einen indirekten Einfluss auf die Aktivität dopaminerger Systeme, wie Untersuchungen zum Homovanillinsäurespiegel (HMA) belegen.

Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Clonidin sind Schläfrigkeit, Schwindel, Bradykardie, Verstopfung, Mundtrockenheit und Gewichtszunahme. Reizbarkeit und Dysphorie treten bei Kindern manchmal kurz nach Behandlungsbeginn auf. Es wurde über Fälle von auftretender oder sich verschlimmernder Depression berichtet. Ein abruptes Absetzen von Clonidin kann einen erneuten Blutdruckanstieg, Tachykardie, psychomotorische Unruhe, Muskelschmerzen, vermehrtes Schwitzen, Speichelfluss und möglicherweise einen manischen Zustand verursachen. Es wurden Fälle beschrieben, in denen es nach Absetzen von Clonidin zu einer starken Zunahme von Tics kam, die trotz Wiedereinnahme von Clonidin lange anhielten. Es wurden einige Fälle von plötzlichem Tod bei Kindern während oder nach der Einnahme von Clonidin berichtet. In den meisten dieser Fälle könnten jedoch andere Faktoren zum Tod beigetragen haben, und die Rolle von Clonidin ist unklar.

Kontraindikationen

Clonidin sollte bei Patienten mit Myokard- oder Herzklappenerkrankungen (insbesondere mit Einschränkung des linksventrikulären Auswurfs), Synkopen und Bradykardie vermieden werden. Nierenerkrankungen (aufgrund des erhöhten Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen) stellen eine relative Kontraindikation dar. Vor der Behandlung ist eine sorgfältige Untersuchung auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen erforderlich. Während der Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung von Puls, Blutdruck und EKG empfohlen.

Toxische Wirkung

Bei plötzlichem Absetzen oder einer Überdosierung von Clonidin können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Kinder sind in diesen Situationen besonders gefährdet. Entzugserscheinungen treten häufig auf, wenn Eltern nicht verstehen, wie wichtig es ist, die Anweisungen des Arztes strikt zu befolgen, und das Kind mehrere Dosen des Medikaments versäumt. Eine Überdosierung kann auftreten, wenn Clonidin-Tabletten mit Tabletten eines anderen Medikaments, wie z. B. Methylphenidat, verwechselt werden, sodass das Kind drei Tabletten statt einer einnimmt. Selbst geringe Dosen Clonidin (z. B. 0,1 mg) können bei Kindern toxische Wirkungen haben. Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Bradykardie, ZNS-Depression, abwechselnd Hypertonie und Hypotonie, Atemdepression und Hypothermie.

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Behandlung des Tourette-Syndroms mit anderen Medikamenten

Obwohl trizyklische Antidepressiva Tics nur geringfügig reduzieren, sind sie hilfreich bei der Behandlung von Patienten mit leichten Tics, die zusätzlich an VHD, Depression oder Angstzuständen leiden. Trizyklische Antidepressiva werden auch empfohlen, wenn die Tics von nächtlicher Enuresis oder Schlafstörungen begleitet werden. Ihre Anwendung kann Tachykardie und EKG-Veränderungen (erhöhte QRS-, PR- und QTc-Intervalle) mit einem potenziellen Risiko für Kardiotoxizität verursachen. Daher ist eine regelmäßige Überwachung von EKG, Medikamentenplasmaspiegeln und Vitalfunktionen erforderlich. Auch die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen trizyklischen Antidepressiva und anderen Medikamenten sollte berücksichtigt werden. Es wurden sieben Fälle von plötzlichem Tod berichtet, möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Desipramin und Imipramin. Selegilin kann auch bei einer Kombination von Tics und VHD hilfreich sein.

Offene Studien haben gezeigt, dass Nikotin die Wirkung von Neuroleptika auf motorische und vokale Tics beim Tourette-Syndrom verstärken kann. Wissenschaftler stellten eine signifikante Verringerung der Schwere der Tics nach 24-stündiger Anwendung eines Nikotinpflasters fest. Die Besserung hielt durchschnittlich 11 Tage an (wenn die Behandlung des Tourette-Syndroms nicht unterbrochen wurde). In anderen offenen Studien wurden ähnliche Ergebnisse mit einem Nikotinpflaster als Monotherapie des Tourette-Syndroms erzielt. Nikotin beeinflusst bekanntermaßen viele Neurotransmittersysteme. Durch die Stimulierung nikotinerger Acetylcholinrezeptoren erhöht es die Freisetzung von Beta-Endorphin, Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Acetylcholin und Kortikosteroiden. Der Mechanismus, durch den Nikotin die Wirkung von Neuroleptika beim Tourette-Syndrom verstärkt, bleibt jedoch unklar. Die verstärkende Wirkung von Nikotin kann durch den nikotinischen Rezeptorantagonisten Mecamylamin blockiert werden.

Die Behandlung des Tourette-Syndroms mit Benzodiazepinen ist am effektivsten, wenn Clonazepam eingesetzt wird. Clonazepam kann angewendet werden:

1. als Monotherapie zur Unterdrückung von Tics, insbesondere motorischen;
2. zur Behandlung gleichzeitig auftretender Angststörungen, einschließlich Panikattacken;
3. als Mittel zur Wirkungsverstärkung von Neuroleptika.

Auch mehrere andere Medikamente haben in offenen Studien positive Effekte auf das Tourette-Syndrom gezeigt: Naloxon, Antiandrogene, Kalziumantagonisten, Lithium und Carbamazepin. Baclofen und der Dopaminrezeptoragonist Pergolid zeigten in doppelblinden, placebokontrollierten Studien eine moderate Wirksamkeit. Botulinumtoxin-Injektionen wurden zur Behandlung einiger Fälle schwerer Koprolalie eingesetzt.