Synthese, Sekretion und Metabolismus von Katecholaminen

Die zerebrale Schicht der Nebennieren produziert eine Verbindung, die weit von den Steroiden der Struktur entfernt ist. Sie enthalten einen 3,4-Dihydroxyphenyl (catechol) -Kern und werden Katecholamine genannt. Dazu gehören Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin Beta-Oxytiramin.

Die Reihenfolge der Synthese von Katecholaminen ist ziemlich einfach: Tyrosin → Dioxyphenylalanin (DOPA) → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin. Tyrosin gelangt in den Körper mit Nahrung, aber es kann auch aus Phenylalanin in der Leber unter der Wirkung von Phenylalanin Hydroxylase gebildet werden. Die Endprodukte der Transformation von Tyrosin in Geweben sind unterschiedlich. In der adrenalen Medulla schreitet der Prozess Adrenalinbildung zu Schritt, die an den Enden der sympathischen Nerven - Noradrenalin, in bestimmten Neuronen des zentralen Nervensystems Catecholamine Dopamin-Synthese ausgefülltes Formular.

Die Umwandlung von Tyrosin zu DOPA wird durch Tyrosinhydroxylase katalysiert, deren Cofaktoren Tetrahydrobiopterin und Sauerstoff sind. Es wird angenommen, dass dieses Enzym die Geschwindigkeit des gesamten Prozesses der Katecholamin-Biosynthese begrenzt und durch die Endprodukte des Prozesses inhibiert wird. Tyrosin-Hydroxylase ist das Hauptziel regulatorischer Effekte auf die Biosynthese von Katecholaminen.

Die relativ unspezifisch und decarboxyliert und andere aromatische L-Aminosäure - Dopa zu Dopamin-Umwandlung wird durch das Enzym DOPA-Decarboxylase (pyridoxal Cofaktor) katalysiert. Es gibt jedoch Hinweise auf die Möglichkeit, die Synthese von Katecholaminen durch Veränderung der Aktivität und dieses Enzyms zu modifizieren. In einigen Neuronen gibt es keine Enzyme für die weitere Umwandlung von Dopamin, und es ist das Endprodukt. Andere Gewebe enthalten Dopamin-Beta-Hydroxylase (Cofaktoren sind Kupfer, Ascorbinsäure und Sauerstoff), die Dopamin in Noradrenalin umwandelt. Im Nebennierenmark (aber nicht am Ende der sympathischen Nerven) befindet sich die Phenylethanolamin - Methyltransferase, die Adrenalin aus Noradrenalin generiert. Der Donor der Methylgruppen ist in diesem Fall S-Adenosylmethionin.

Es ist wichtig, dass die Synthese von Phenylethanolamin-N-Metiltransferazy durch Glukokortikoide induziert zu erinnern, die in Hirnrindenschicht des Pfortader-Systems fallen. Dies kann die Tatsache liegt die Kombination von zwei verschiedenen endokrinen Drüsen in einem Körper erklären. Bedeutung der Glucocorticoid-Synthese von Adrenalin durch die Tatsache betont, daß die Nebennierenmark-Zellen produzieren Noradrenalin, rund arterielle Gefäße angeordnet, während Blutzellen, im wesentlichen aus adrenalinprodutsiruyuschie venösen Sinus, lokalisierte in der Nebennierenrinde gewonnen werden.

Der Zusammenbruch von Katecholaminen tritt vor allem unter dem Einfluss von zwei Enzymsystemen: Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und Monoaminoxidase (MAO). Die wichtigsten Arten von Epinephrin und Norepinephrin des Zerfalls schematisch in Fig. 54. Unter der Wirkung des COMT in Gegenwart eines Spenders von Methylgruppen S-adrenozilmetionina Katecholamine und umgewandelt in Normetanephrin Metanephrin (3-O-Methyl-Derivate von Epinephrin und Norepinephrin), die unter dem Einfluss von MAO in Aldehyde umgewandelt und mehr (in Gegenwart von Aldehyd) in vanillyl-Mandel Säure (DU) - das Hauptabbauprodukt von Noradrenalin und Adrenalin. Im selben Fall, wenn zuerst auf Katecholamine MAO Aktion ausgesetzt wird, nicht COMT, werden sie in 3,4-dioksimindalevy Aldehyd umgewandelt wird und dann unter dem Einfluß des Aldehyds und COMT - 3,4-dioksimindalnuyu Säure und die IUP. In Gegenwart von Alkoholdehydrogenase von Katecholaminen kann 3-methoxy-4-oksifenilglikol bilden, wobei das Haupt Endprodukt des Abbaus von Adrenalin und Noradrenalin im zentralen Nervensystem.

Disintegration Dopamin verläuft ähnlich, mit der Ausnahme, dass seine Metaboliten sind frei von Hydroxylgruppen an dem beta-Kohlenstoffatom, und deshalb anstelle von vanillyl-Mandelsäure gebildet Homovanillin (HVA) und 3-methoxy-4-oksifeniluksusnaya Säure.

Die Existenz eines chinoiden Reaktionsweges für die Oxidation des Moleküls von Katecholaminen, an dem auch Zwischenprodukte mit ausgeprägter biologischer Aktivität beteiligt sind, kann ebenfalls postuliert werden.

Gebildet durch die Wirkung des cytosolischen Enzym, Adrenalin und Noradrenalin in sympathischen Nervenendigungen, Nebennierenmark und gibt die sekretorischen Granula, die sie vor der Einwirkung von abbauenden Enzymen schützen. Das Einfangen von Katecholaminen mit Granulaten erfordert Energiekosten. In chromaffin Granula der adrenalen Medulla Katecholamine fest an ATP gebunden (im Verhältnis von 4: 1) und spezifischen Proteinen - Chromogranin die die Diffusion von Hormonen aus der Granula im Cytoplasma verhindert.

Direkter Reiz auf der Sekretion von Catecholaminen offenbar Calciumzellpenetration stimulierender Exozytose (Fusions Membran Granula mit der Zelloberfläche und dessen Zwischenraum mit der Gesamtausbeute an löslichem Gehalt - Catecholamine Dopamin-beta-hydroxylase, ATP und Chromogranin - in die extrazelluläre Flüssigkeit) .

Physiologische Wirkungen von Katecholaminen und der Mechanismus ihrer Wirkung

Die Wirkungen von Katecholaminen beginnen mit der Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren von Zielzellen. Wenn die Rezeptoren von Schilddrüsen- und Steroidhormonen innerhalb der Zellen lokalisiert sind, sind die Katecholaminrezeptoren (ebenso wie Acetylcholin- und Peptidhormone) auf der äußeren Zelloberfläche vorhanden.

Es ist seit langem festgestellt, dass in Bezug auf einige Reaktionen Adrenalin oder Noradrenalin sind wirksamer als die synthetische Katecholamin Isoproterenol, während für andere die Wirkung auf die Wirkung von Isoproterenol Adrenalin oder Noradrenalin überlegen ist. Auf dieser Grundlage wurde ein Konzept für das Vorhandensein von zwei Arten von Adrenorezeptoren in den Geweben entwickelt: Alpha und Beta, und in einigen von ihnen kann nur einer dieser beiden Typen vorhanden sein. Isoproterenol ist der stärkste Agonist der Beta-Adrenorezeptoren, während die synthetische Verbindung Phenylephrin der stärkste Agonist der Alpha-Adrenorezeptoren ist. Natürliche Katecholamine - Adrenalin und Noradrenalin - sind in der Lage mit den Rezeptoren beiden Typen zu interagieren, aber das Adrenalin nimmt eine größere Affinität für die beta und Noradrenalin - alpha-Rezeptoren.

Katecholamine stärker aktiviert Herz-beta-adrenergen Rezeptoren als Beta-Rezeptoren der glatten Muskulatur, den Beta-Typen in Subtypen unterteilt ermöglicht: Beta1-Rezeptoren (Herz, Fettzellen) und Beta-2-Rezeptoren (Bronchien, Blutgefäße, etc ...). Die Wirkung von Isoproterenol auf Beta1-Rezeptor überlegene Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin nur 10 Mal, während der Beta-2-Rezeptoren es 100-1000-mal stärker als natürliche Katecholamin wirkt.

Die Verwendung spezifischer Antagonisten (Phentolamin und Phenoxybenzamin gegen alpha und Propranolol für beta-Rezeptoren) bestätigte die Angemessenheit der Klassifizierung von Adrenorezeptoren. Dopamin kann sowohl mit Alpha- als auch mit Beta-Rezeptoren interagieren, aber in verschiedenen Geweben (Gehirn, Hypophyse, Gefäße) finden sich auch dopaminerge Rezeptoren, deren spezifischer Blocker Haloperidol ist. Die Anzahl der Beta-Rezeptoren reicht von 1000 bis 2000 pro Zelle. Biologische Wirkungen von Katecholaminen, die durch Beta-Rezeptoren vermittelt werden, sind in der Regel mit der Aktivierung von Adenylatcyclase und einer Erhöhung des intrazellulären Gehalts von cAMP verbunden. Der Rezeptor und das Enzym sind zwar funktionell miteinander verbunden, repräsentieren aber unterschiedliche Makromoleküle. Bei der Modulation der Adenylatcyclase-Aktivität sind unter dem Einfluss des Hormon-Rezeptor-Komplexes Guanosintriphosphat (GTP) und andere Purinnukleotide beteiligt. Indem sie die Aktivität des Enzyms erhöhen, scheinen sie die Affinität der Beta-Rezeptoren für Agonisten zu reduzieren.

Das Phänomen der Erhöhung der Empfindlichkeit von denervierten Strukturen ist seit langem bekannt. Umgekehrt verringert eine längere Exposition gegenüber Agonisten die Empfindlichkeit von Zielgeweben. Das Studium der Beta-Rezeptoren erlaubt, diese Phänomene zu erklären. Es wurde gezeigt, dass eine verlängerte Wirkung von Isoproterenol zu einem Verlust der Sensitivität der Adenylatcyclase aufgrund einer Abnahme der Anzahl von Beta-Rezeptoren führt.

Der Prozess der Desensibilisierung erfordert keine Aktivierung der Proteinsynthese und ist wahrscheinlich auf die allmähliche Bildung von irreversiblen Hormon-Rezeptor-Komplexen zurückzuführen. Im Gegenteil, die Verabreichung von 6-Oxidofamin, das die sympathischen Enden bricht, wird begleitet von einer Zunahme der Anzahl von reagierenden Betarezeptoren in Geweben. Es ist nicht ausgeschlossen, dass eine Zunahme der Sympathikusaktivität die altersbedingte Desensibilisierung von Blutgefäßen und Fettgewebe in Bezug auf Katecholamine bestimmt.

Die Anzahl der Adrenorezeptoren in verschiedenen Organen kann durch andere Hormone gesteuert werden. So nimmt Östradiol zu und Progesteron reduziert die Anzahl der alpha-adrenergen Rezeptoren im Uterus, was mit einer entsprechenden Zunahme und Abnahme seiner kontraktilen Reaktion auf Katecholamine einhergeht. Wenn der intrazelluläre "second messenger", der durch die Wirkung von β-Rezeptor-Agonisten gebildet wird, sicherlich cAMP ist, dann ist der Fall des Überträgers von alpha-adrenergen Einflüssen komplizierter. Es wird angenommen, dass es verschiedene Mechanismen gibt: eine Abnahme des Niveaus von cAMP, eine Zunahme des Gehalts von cAMP, eine Modulation der zellulären Dynamik von Kalzium,

Um eine Vielzahl von Wirkungen im Körper zu reproduzieren, sind normalerweise Dosen von Epinephrin erforderlich, die 5-10 mal niedriger als Noradrenalin sind. Obwohl letzteres für a- und beta1-adrenerge Rezeptoren effektiver ist, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass beide endogenen Katecholamine in der Lage sind, sowohl mit den alpha- als auch mit den beta-Rezeptoren zu interagieren. Daher hängt die biologische Antwort dieses Körpers auf die adrenerge Aktivierung weitgehend von der Art der Rezeptoren ab, die in ihm vorhanden sind. Dies bedeutet jedoch nicht, dass eine selektive Aktivierung der nervösen oder humoralen Verbindung des sympathisch-adrenalen Systems unmöglich ist. In den meisten Fällen gibt es eine verstärkte Aktivität seiner verschiedenen Verbindungen. So wird allgemein angenommen, dass Hypoglykämie die zerebrale Schicht der Nebennieren reflexartig aktiviert, während eine Abnahme des arteriellen Drucks (posturale Hypotonie) hauptsächlich von der Freisetzung von Norepinephrin aus den Enden der sympathischen Nerven begleitet wird.

Adrenorezeptoren und die Auswirkungen ihrer Aktivierung in verschiedenen Geweben

System, Organ	Adrenozeptor-Typ	Reaktion
Herz-Kreislauf-System:
Herz	Beta	Erhöhung der Häufigkeit von Kontraktionen, Überleitung und Kontraktilität
Arteriolen:
Haut und Schleimhäute	Alpha	Reduktion
Von Skelettmuskeln	Beta	Erweiterungsreduktion
Bauchorgane	Alpha (mehr)	Reduktion
	Beta	Erweiterung
Venen	Alpha	Reduktion
Atmungssystem:
Bronchialmuskeln	Beta	Erweiterung
Das Verdauungssystem:
Magen	Beta	Verminderte motorische Funktion
Darm	Alpha	Verringerung der Schließmuskeln
Milz	Alpha	Reduktion
	Beta	Entspannung
Äußerlich verschlossener Teil der Bauchspeicheldrüse	Alpha	Verminderte Sekretion
Urogenitalsystem:	Alpha	Sphinkterreduktion
Blase	Beta	Den Exorzistenmuskel entspannen
Männliche Geschlechtsorgane	Alpha	Ejakulation
Augen	Alpha	Pupille erweitert
Leder	Alpha	Erhöhtes Schwitzen
Speicheldrüsen	Alpha	Isolierung von Kalium und Wasser
	Beta	Sekretion von Amylase
Endokrine Drüsen:
Inselchen der Bauchspeicheldrüse
Betazellen	Alpha (mehr)	Verminderte Insulinsekretion
	Beta	Erhöhte Insulinsekretion
Alpha-Zellen	Beta	Erhöhte Sekretion von Glucagon
8-Zellen	Beta	Erhöhte Sekretion von Somatostatin
Der Hypothalamus und die Hypophyse:
Somatotrophe	Alpha	Erhöhte Sekretion von STH
	Beta	Reduzierte Sekretion von STH
Lactotrophen	Alpha	Verminderte Sekretion von Prolaktin
Thyrotrophe	Alpha	Verminderte Sekretion von TSH
Kortikotrophe	Alpha	Erhöhte Sekretion von ACTH
	beta	Verminderte Sekretion von ACTH
Schilddrüse:
Follikelzellen	Alpha	Verminderte Sekretion von Thyroxin
	Beta	Erhöhte Sekretion von Thyroxin
Parafollikuläre (K) Zellen	Beta	Erhöhte Sekretion von Calcitonin
Die Nebenschilddrüsen	Beta	Erhöhte Sekretion von PTH
Nieren	Beta	Erhöhte Reninsekretion
Magen	Beta	Erhöhen Sie die Gastrin-Sekretion
Grundlegender Austausch	Beta	Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs
Die Leber	?	Erhöhung der Glykogenolyse und Glukoneogenese durch Glukoseausbeute; erhöhen die Ketogenese mit der Freisetzung von Ketonkörpern
Fettgewebe	Beta	Der Anstieg der Lipolyse mit der Freisetzung von freien Fettsäuren und Glycerin
Skelettmuskulatur	Beta	Erhöhung der Glykolyse mit Freisetzung von Pyruvat und Lactat; Verringerung der Proteolyse mit einer Abnahme der Ausbeute von Alanin, Glutamin

Es ist wichtig zu beachten, dass die Ergebnisse der intravenösen Verabreichung von Katecholamine sind nicht immer ausreichend um die Auswirkungen von endogenen Verbindungen widerspiegeln. Dies gilt vor allem für Noradrenalin, weil sie im Körper steht meist nicht das Blut, sondern direkt in den synaptischen Spalt. Daher endogenes Norepinephrin aktiviert, beispielsweise nicht nur die vaskulären alpha-Rezeptoren (erhöhter Blutdruck), sondern auch Herz beta-Rezeptoren (Palpitationen), wohingegen die Verabreichung von Noradrenalin externen Leitungen überwiegend auf die Aktivierung von vaskulärem alpha-Rezeptor und reflex (über die vagus) Verlangsamen Herzklopfen.

Niedrige Dosen von Adrenalin aktivieren hauptsächlich die Beta-Rezeptoren der Muskelgefäße und des Herzens, was zu einem Abfall des peripheren Gefäßwiderstandes führt und das Herzminutenvolumen erhöht. In einigen Fällen kann der erste Effekt überwiegen, und nach Verabreichung von Adrenalin entwickelt sich eine Hypotonie. In höheren Dosen aktiviert Adrenalin auch Alpha-Rezeptoren, was mit einem Anstieg des peripheren Gefäßwiderstandes einhergeht und vor dem Hintergrund einer Zunahme des Minutenvolumens des Herzens zu einer Blutdruckerhöhung führt. Die Wirkung auf die vaskulären Betarezeptoren bleibt jedoch erhalten. Infolgedessen übersteigt der Anstieg des systolischen Drucks den ähnlichen Wert des diastolischen Drucks (Erhöhung des Pulsdrucks). Mit der Einführung noch größerer Dosen beginnen sich alpha-mimetische Wirkungen von Epinephrin durchzusetzen: Der systolische und der diastolische Druck steigen parallel an, beide unter dem Einfluss von Noradrenalin.

Die Wirkung von Katecholaminen auf den Stoffwechsel besteht aus ihren direkten und indirekten Wirkungen. Die ersten werden hauptsächlich durch Beta-Rezeptoren realisiert. Komplexere Prozesse sind mit der Leber verbunden. Obwohl die Verstärkung der hepatischen Glykogenolyse traditionell als das Ergebnis der Beta-Rezeptor-Aktivierung angesehen wurde, gibt es auch Daten über die Beteiligung von Alpha-Rezeptoren in diesem Zusammenhang. Mediationswirkungen von Katecholaminen sind mit der Modulation der Sekretion vieler anderer Hormone, beispielsweise Insulin, verbunden. Bei der Wirkung von Adrenalin auf seine Sekretion ist die alpha-adrenerge Komponente eindeutig vorherrschend, da gezeigt wird, dass jeder Stress mit einer Hemmung der Insulinsekretion einhergeht.

Die Kombination von direkten und indirekten Wirkungen von Catecholaminen verursacht eine Hyperglykämie, die nicht nur mit einer Erhöhung der hepatischen Glukoseproduktion, sondern auch mit einer Hemmung ihrer Verwendung durch periphere Gewebe verbunden ist. Die Beschleunigung der Lipolyse verursacht Hyperlipacidämie mit erhöhter Zufuhr von Fettsäuren zur Leber und Intensivierung der Produktion von Ketonkörpern. Der Anstieg der Glykolyse in den Muskeln führt zu einer Erhöhung der Freisetzung von Lactat und Pyruvat ins Blut, die zusammen mit aus Fettgewebe freigesetztem Glycerin als Vorläufer der hepatischen Gluconeogenese dienen.

Regulation der Sekretion von Katecholaminen. Die Ähnlichkeit der Produkte und Verfahren des Ansprechens des sympathischen Nervensystem und dem Nebennierenmark war die Grundlage für diese Strukturen in einem einzigen Körper sympathoadrenal System Erscheinungs neuralen und hormonellen seine Verbindung kombiniert. Verschiedene afferenten Signale werden im Hypothalamus und Zentren des Rückenmarks und der Medulla oblongata konzentriert, von der abführenden Paketvermittlungs in lateralem Horn des Rückenmarks auf der Ebene der zervikalen VIII mich auf präganglionären Neuronen Zellkörpern ausgehen - II-III Lendenwirbelsegmente.

Präganglionären Axone dieser Zellen verlassen das Rückenmark und die synaptischen Verbindungen bilden mit den Neuronen in den Ganglien des sympathischen Kette lokalisiert sind, oder Zellen der adrenalen Medulla. Diese präganglionären Fasern sind cholinergisch. Der erste grundlegende Unterschied von postganglionären sympathischen Neuronen und adrenalen Medulla chromaffinen Zellen besteht darin, daß der letzterer auf das ankommende Signal der cholinerge Neuroleitung (postganglionären adrenergen Nerven) und humorale durch Hervorhebung adrenergen Verbindung zu Blut übertragen wird. Der zweite Unterschied ist auf postganglionären Nerven reduziert, den Noradrenalin, während der Nebennierenmark-Zellen produzieren - vorzugsweise Adrenalin. Diese beiden Substanzen haben eine unterschiedliche Wirkung auf das Gewebe.