Synthese, Sekretion und Metabolismus der Hormone der Nebennierenrinde

Die Unterschiede in der chemischen Struktur der wichtigsten in den Nebennieren synthetisierten Steroidverbindungen beruhen auf der ungleichen Sättigung der Kohlenstoffatome und dem Vorhandensein zusätzlicher Gruppen. Zur Bezeichnung von Steroidhormonen werden nicht nur systematische chemische Nomenklaturen (oft recht umständlich) verwendet, sondern auch triviale Namen.

Die Ausgangsstruktur für die Synthese von Steroidhormonen ist Cholesterin. Die Menge der produzierten Steroide hängt von der Aktivität der Enzyme ab, die die einzelnen Stadien der entsprechenden Umwandlungen katalysieren. Diese Enzyme sind in verschiedenen Teilen der Zelle lokalisiert – in den Mitochondrien, Mikrosomen und im Zytosol. Das für die Synthese von Steroidhormonen verwendete Cholesterin wird in den Nebennieren selbst aus Acetat gebildet und gelangt teilweise mit Molekülen von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) oder Lipoproteinen hoher Dichte (HDL), die in der Leber synthetisiert werden, in die Drüse. Verschiedene Cholesterinquellen in diesen Zellen werden unter unterschiedlichen Bedingungen unterschiedlich mobilisiert. So wird eine erhöhte Produktion von Steroidhormonen unter Bedingungen einer akuten ACTH-Stimulation durch die Umwandlung einer kleinen Menge an freiem Cholesterin sichergestellt, das bei der Hydrolyse dieser Ester entsteht. Gleichzeitig nimmt auch die Synthese von Cholesterin aus Acetat zu. Bei längerer Stimulation der Nebennierenrinde hingegen nimmt die Cholesterinsynthese ab und ihre Hauptquelle werden Plasmalipoproteine (vor dem Hintergrund einer Zunahme der Anzahl von LDL-Rezeptoren). Bei Abetalipoproteinämie (Fehlen von LDL) reagieren die Nebennieren auf ACTH mit einer geringeren Cortisolausschüttung als normal.

In den Mitochondrien wird Cholesterin zu Pregnenolon umgewandelt, dem Vorläufer aller Steroidhormone der Wirbeltiere. Seine Synthese ist ein mehrstufiger Prozess. Pregnenolon begrenzt die Biosyntheserate der Nebennierensteroide und unterliegt einer Regulation (durch ACTH, Angiotensin II und Kalium, siehe unten). In verschiedenen Zonen der Nebennierenrinde erfährt Pregnenolon verschiedene Transformationen. In der Zona glomerulosa wird es hauptsächlich zu Progesteron und dann zu 11-Desoxycorticosteron (DOC) und in der Zona fasciculata zu 17α-Oxypregnenolon umgewandelt, das als Vorläufer von Cortisol, Androgenen und Östrogenen dient. Im Verlauf der Cortisolsynthese wird 17a-Hydroxyprogesteron aus 17a-Hydroxypregnenolon gebildet, das durch 21- und 11-Beta-Hydroxylasen sequenziell zu 11-Desoxycortisol (Cortexolon oder Verbindung S) und dann (in den Mitochondrien) zu Cortisol (Hydrocortison oder Verbindung F) hydroxyliert wird.

Das Hauptprodukt der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde ist Aldosteron, dessen Syntheseweg Zwischenstufen der Bildung von Progesteron, DOC, Corticosteron (Verbindung B) und 18-Hydroxycorticosteron umfasst. Letzteres erhält unter Einwirkung der mitochondrialen 18-Hydroxysteroid-Dehydrogenase eine Aldehydgruppe. Dieses Enzym kommt nur in der Zona glomerulosa vor. Andererseits fehlt ihm die 17α-Hydroxylase, die die Bildung von Cortisol in dieser Zone verhindert. DOC kann in allen drei Zonen der Nebennierenrinde synthetisiert werden, die größte Menge wird jedoch in der Zona fasciculata produziert.

Zu den Sekretionsprodukten der faszikulären und retikulären Zone gehören auch C-19-Steroide mit androgener Aktivität: Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), Androstendion (und sein 11beta-Analogon) und Testosteron. Sie alle werden aus 17α-Oxypregnenolon gebildet. Quantitativ gesehen sind die wichtigsten Androgene der Nebennieren DHEA und DHEA-S, die in der Drüse ineinander umgewandelt werden können. DHEA wird unter Beteiligung von 17α-Hydroxylase synthetisiert, die in der glomerulären Zone fehlt. Die androgene Aktivität von Nebennierensteroiden beruht hauptsächlich auf ihrer Fähigkeit, in Testosteron umgewandelt zu werden. Die Nebennieren selbst produzieren nur sehr wenig von dieser Substanz sowie Östrogenen (Östron und Östradiol). Nebennierenandrogene können jedoch als Quelle für Östrogene dienen, die im Unterhautfettgewebe, in den Haarfollikeln und in der Brustdrüse gebildet werden. In der fetalen Zone der Nebennierenrinde fehlt die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität, daher sind die Hauptprodukte DHEA und DHEA-S, die in der Plazenta in Östrogene umgewandelt werden und 90 % der Östriolproduktion und 50 % der Östradiol- und Östronproduktion im Körper der Mutter liefern.

Die Steroidhormone der Nebennierenrinde sind auf unterschiedliche Weise an Plasmaproteine gebunden. 90–93 % des im Plasma vorhandenen Hormons Cortisol sind gebunden. Etwa 80 % dieser Bindung sind auf spezifisches Corticosteroid-bindendes Globulin (Transcortin) zurückzuführen, das eine hohe Affinität zu Cortisol aufweist. Ein geringerer Anteil des Hormons ist an Albumin und ein sehr geringer Anteil an andere Plasmaproteine gebunden.

Transcortin wird in der Leber synthetisiert. Es ist ein glykosyliertes Protein mit einem relativen Molekulargewicht von etwa 50.000, das bei einem gesunden Menschen bis zu 25 µg% Cortisol bindet. Daher ist bei hohen Hormonkonzentrationen der Spiegel an freiem Cortisol nicht mehr proportional zu seinem Gesamtgehalt im Plasma. So ist bei einer Gesamtcortisolkonzentration im Plasma von 40 µg% die Konzentration des freien Hormons (ca. 10 µg%) zehnmal höher als bei einem Gesamtcortisolspiegel von 10 µg%. In der Regel bindet Transcortin aufgrund seiner größten Affinität zu Cortisol nur an dieses Steroid, doch am Ende der Schwangerschaft werden bis zu 25 % des an Transcortin gebundenen Steroids durch Progesteron repräsentiert. Die Natur des Steroids in Kombination mit Transcortin kann sich auch bei angeborener Nebennierenhyperplasie ändern, wenn letztere große Mengen an Corticosteron, Progesteron, 11-Desoxycortisol, DOC und 21-Desoxycortisol produzieren. Die meisten synthetischen Glukokortikoide sind schwach an Transcortin gebunden. Sein Plasmaspiegel wird durch verschiedene Faktoren (einschließlich hormoneller) reguliert. So erhöhen Östrogene den Gehalt dieses Proteins. Schilddrüsenhormone haben eine ähnliche Eigenschaft. Ein Anstieg des Transcortinspiegels wird bei Diabetes mellitus und einer Reihe anderer Erkrankungen festgestellt. Beispielsweise gehen Veränderungen der Leber und Nieren (Nephrose) mit einer Abnahme des Transcortinspiegels im Plasma einher. Die Transcortinsynthese kann auch durch Glukokortikoide gehemmt werden. Genetisch bedingte Schwankungen des Proteinspiegels gehen in der Regel nicht mit klinischen Manifestationen von Hyper- oder Hypokortizismus einher.

Im Gegensatz zu Cortisol und einer Reihe anderer Steroide interagiert Aldosteron nicht spezifisch mit Plasmaproteinen. Es ist nur sehr schwach an Albumin und Transcortin sowie an Erythrozyten gebunden. Unter physiologischen Bedingungen sind nur etwa 50 % der Gesamtmenge des Hormons an Plasmaproteine gebunden, 10 % davon an Transcortin. Daher kann sich bei einem Anstieg des Cortisolspiegels und einer vollständigen Sättigung mit Transcortin der Spiegel an freiem Aldosteron geringfügig ändern. Die Bindung von Aldosteron an Transcortin ist stärker als an andere Plasmaproteine.

Nebennierenandrogene binden mit Ausnahme von Testosteron überwiegend und eher schwach an Albumin. Testosteron hingegen interagiert fast vollständig (98 %) spezifisch mit Testosteron-Östradiol-bindendem Globulin. Dessen Konzentration im Plasma steigt unter dem Einfluss von Östrogenen und Schilddrüsenhormonen an und sinkt unter dem Einfluss von Testosteron und STH.

Hydrophobe Steroide werden von den Nieren gefiltert, aber fast vollständig (95 % Cortisol und 86 % Aldosteron) in den Tubuli resorbiert. Ihre Ausscheidung mit dem Urin erfordert enzymatische Transformationen, die ihre Löslichkeit erhöhen. Sie werden hauptsächlich durch den Übergang von Ketongruppen zu Carboxylgruppen und von C-21-Gruppen zu sauren Formen reduziert. Hydroxylgruppen können mit Glucuronsäure und Schwefelsäure interagieren, was die Wasserlöslichkeit von Steroiden weiter erhöht. Unter den vielen Geweben, in denen ihr Stoffwechsel stattfindet, nimmt die Leber den wichtigsten Platz ein, und während der Schwangerschaft die Plazenta. Einige der metabolisierten Steroide gelangen in den Darminhalt, von wo aus sie unverändert oder modifiziert resorbiert werden können.

Cortisol verschwindet mit einer Halbwertszeit von 70-120 Minuten (abhängig von der verabreichten Dosis) aus dem Blut. Etwa 70 % des markierten Hormons gelangen pro Tag in den Urin; 90 % dieses Hormons werden innerhalb von 3 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Etwa 3 % befinden sich im Kot. Unverändertes Cortisol macht weniger als 1 % der ausgeschiedenen markierten Verbindungen aus. Die erste wichtige Phase des Hormonabbaus ist die irreversible Wiederherstellung der Doppelbindung zwischen dem 4. und 5. Kohlenstoffatom. Bei dieser Reaktion entsteht 5-mal mehr 5a-Dihydrocortisol als seine 5beta-Form. Unter Einwirkung der 3-Hydroxysteroid-Cehydrogenase werden diese Verbindungen schnell in Tetrahydrocortisol umgewandelt. Die Oxidation der 11beta-Hydroxygruppe von Cortisol führt zur Bildung von Cortison. Diese Umwandlung ist grundsätzlich reversibel, wird aber aufgrund der geringeren Cortisonmenge, die von den Nebennieren produziert wird, in Richtung der Bildung dieser speziellen Verbindung verschoben. Der nachfolgende Stoffwechsel von Cortison verläuft analog zum Cortisol und durchläuft die Stadien der Dihydro- und Tetrahydroformen. Daher bleibt das Verhältnis dieser beiden Substanzen im Urin auch für ihre Metaboliten erhalten. Cortisol, Cortison und ihre Tetrahydroderivate können weitere Umwandlungen durchlaufen, darunter die Bildung von Cortolen und Cortolonen, Cortolsäure und Cortolsäure (Oxidation an Position 21) sowie die Oxidation der Seitenkette an Position 17. Auch β-hydroxylierte Metaboliten von Cortisol und anderen Steroiden können entstehen. Bei Kindern sowie bei einer Reihe von pathologischen Zuständen ist dieser Weg des Cortisolstoffwechsels von größter Bedeutung. 5–10 % der Cortisolmetaboliten sind C-19-, 11-Hydroxy- und 17-Ketosteroide.

Die Halbwertszeit von Aldosteron im Plasma beträgt höchstens 15 Minuten. Es wird von der Leber in einer Blutpassage fast vollständig eliminiert, und weniger als 0,5 % des nativen Hormons finden sich im Urin. Etwa 35 % des Aldosterons werden als Tetrahydroaldosteronglucuronid und 20 % als Aldosteronglucuronid ausgeschieden. Dieser Metabolit wird als säurelabil oder 3-Oxo-Konjugat bezeichnet. Ein Teil des Hormons findet sich im Urin als 21-Desoxytetrahydroaldosteron, das unter dem Einfluss der Darmflora aus mit der Galle ausgeschiedenem Tetrahydroaldosteron gebildet und ins Blut resorbiert wird.

Mehr als 80 % des Androstendions und nur etwa 40 % des Testosterons werden in einer Blutpassage durch die Leber ausgeschieden. Androgenkonjugate gelangen überwiegend in den Urin. Ein kleiner Teil wird über den Darm ausgeschieden. DHEA-S kann unverändert ausgeschieden werden. DHEA und DHEA-S können durch Hydroxylierung an den 7- und 16-Positionen oder durch Umwandlung der 17-Ketogruppe in eine 17-Hydroxygruppe weiter metabolisiert werden. DHEA wird zudem irreversibel in Androstendion umgewandelt. Letzteres kann (hauptsächlich außerhalb der Leber) in Testosteron sowie in Androsteron und Etiocholanolon umgewandelt werden. Der weitere Abbau dieser Steroide führt zur Bildung von Androstandiol und Etiocholandiol. Testosteron wird im Zielgewebe in 5α-Dihydrotestosteron umgewandelt, das irreversibel inaktiviert wird und sich in 3α-Androstandiol oder reversibel in 5α-Androstendion verwandelt. Beide Substanzen können in Androsteron umgewandelt werden. Jeder der aufgeführten Metaboliten kann Glucuronide und Sulfate bilden. Bei Männern verschwinden Testosteron und Androstendion 2-3 mal schneller aus dem Plasma als bei Frauen, was wahrscheinlich durch den Einfluss von Sexualsteroiden auf den Spiegel des Testosteron-Östradiol-bindenden Proteins im Plasma erklärt wird.

Physiologische Effekte von Nebennierenrindenhormonen und ihr Wirkmechanismus

Die von den Nebennieren produzierten Verbindungen beeinflussen zahlreiche Stoffwechselprozesse und Körperfunktionen. Schon die Namen – Gluko- und Mineralokortikoide – weisen darauf hin, dass sie wichtige Funktionen bei der Regulierung verschiedener Aspekte des Stoffwechsels erfüllen.

Ein Überschuss an Glukokortikoiden erhöht die Glykogenbildung und Glukoseproduktion in der Leber und verringert die Glukoseaufnahme und -verwertung durch periphere Gewebe. Dies führt zu Hyperglykämie und verminderter Glukosetoleranz. Im Gegensatz dazu verringert ein Glukokortikoidmangel die Glukoseproduktion in der Leber und erhöht die Insulinsensitivität, was zu Hypoglykämie führen kann. Die Wirkungen von Glukokortikoiden sind denen von Insulin entgegengesetzt, dessen Sekretion bei Steroidhyperglykämie zunimmt. Dies führt zu einer Normalisierung des Nüchternblutzuckerspiegels, obwohl eine beeinträchtigte Kohlenhydrattoleranz bestehen bleiben kann. Bei Diabetes mellitus verschlimmern überschüssige Glukokortikoide die beeinträchtigte Glukosetoleranz und erhöhen den Insulinbedarf des Körpers. Bei Morbus Addison wird aufgrund des geringen Anstiegs des Blutzuckerspiegels weniger Insulin als Reaktion auf die Glukoseaufnahme ausgeschüttet, sodass die Neigung zu Hypoglykämie abgeschwächt ist und der Nüchternblutzuckerspiegel normalerweise normal bleibt.

Die Stimulierung der hepatischen Glukoseproduktion unter dem Einfluss von Glukokortikoiden erklärt sich aus deren Einfluss auf die Prozesse der Gluconeogenese in der Leber, der Freisetzung von Gluconeogenesesubstraten aus peripheren Geweben und der gluconeogenen Wirkung anderer Hormone. So bleibt bei gut ernährten adrenalektomierten Tieren die basale Gluconeogenese erhalten, ihre Fähigkeit zur Steigerung unter dem Einfluss von Glucagon oder Katecholaminen geht jedoch verloren. Bei hungrigen Tieren oder Tieren mit Diabetes mellitus führt die Adrenalektomie zu einer Abnahme der Intensität der Gluconeogenese, die durch die Gabe von Cortisol wiederhergestellt wird.

Unter dem Einfluss von Glukokortikoiden werden nahezu alle Stadien der Gluconeogenese aktiviert. Diese Steroide steigern die Proteinsynthese in der Leber und führen zu einer verstärkten Bildung einer Reihe von Transaminasen. Die wichtigsten Stadien der Gluconeogenese für die Wirkung von Glukokortikoiden treten jedoch offenbar nach Transaminierungsreaktionen auf, und zwar auf der Ebene der Funktion der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, deren Aktivität in Gegenwart von Cortisol zunimmt.

In Muskeln, Fett- und Lymphgewebe hemmen Steroide nicht nur die Proteinsynthese, sondern beschleunigen auch deren Abbau, was zur Freisetzung von Aminosäuren ins Blut führt. Beim Menschen äußert sich die akute Wirkung von Glukokortikoiden in einem selektiven und ausgeprägten Anstieg des Gehalts an verzweigtkettigen Aminosäuren im Plasma. Bei längerer Wirkung von Steroiden steigt nur der Alaninspiegel an. Vor dem Hintergrund des Hungers steigt der Aminosäurespiegel nur kurzzeitig an. Die schnelle Wirkung von Glukokortikoiden erklärt sich wahrscheinlich durch ihre Antiinsulinwirkung, und die selektive Freisetzung von Alanin (dem Hauptsubstrat der Gluconeogenese) beruht auf der direkten Stimulation von Transaminierungsprozessen im Gewebe. Unter dem Einfluss von Glukokortikoiden erhöht sich auch die Freisetzung von Glycerin aus dem Fettgewebe (aufgrund der Stimulation der Lipolyse) und von Laktat aus den Muskeln. Durch die Beschleunigung der Lipolyse kommt es zu einem erhöhten Fluss freier Fettsäuren ins Blut, die zwar nicht als direkte Substrate für die Gluconeogenese dienen, diesen Prozess jedoch mit Energie versorgen und so andere Substrate einsparen, die in Glucose umgewandelt werden können.

Eine wichtige Wirkung von Glukokortikoiden im Bereich des Kohlenhydratstoffwechsels ist auch die Hemmung der Glukoseaufnahme und -verwertung durch periphere Gewebe (hauptsächlich Fett- und Lymphgewebe). Dieser Effekt kann sich sogar früher als die Stimulation der Gluconeogenese manifestieren, wodurch nach der Einführung von Cortisol die Glykämie auch ohne erhöhte Glukoseproduktion in der Leber ansteigt. Es gibt auch Daten zur Stimulierung der Glukagonsekretion und zur Hemmung der Insulinsekretion durch Glukokortikoide.

Die beim Itsenko-Cushing-Syndrom beobachtete Umverteilung des Körperfetts (Ablagerungen an Hals, Gesicht und Rumpf sowie deren Verschwinden an den Gliedmaßen) kann mit der ungleichen Empfindlichkeit verschiedener Fettdepots gegenüber Steroiden und Insulin zusammenhängen. Glukokortikoide fördern die lipolytische Wirkung anderer Hormone (somatotropes Hormon, Katecholamine). Die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Lipolyse beruht auf einer Hemmung der Glukoseaufnahme und des Glukosestoffwechsels im Fettgewebe. Dadurch sinkt die zur Umesterung der Fettsäuren benötigte Glycerinmenge, und es gelangen mehr freie Fettsäuren ins Blut. Letzteres führt zu einer Neigung zur Ketose. Darüber hinaus können Glukokortikoide die Ketogenese in der Leber direkt stimulieren, was bei Insulinmangel besonders ausgeprägt ist.

Die Wirkung von Glukokortikoiden auf die Synthese spezifischer RNA und Proteine wurde für einzelne Gewebe detailliert untersucht. Sie haben jedoch auch eine allgemeinere Wirkung im Körper, die darin besteht, die Synthese von RNA und Proteinen in der Leber zu stimulieren, sie zu hemmen und ihren Abbau in peripheren Geweben wie Muskeln, Haut, Fett- und Lymphgewebe sowie Fibroblasten zu fördern, jedoch nicht im Gehirn oder Herzen.

Glukokortikoide entfalten wie andere Steroidverbindungen ihre direkte Wirkung auf die Körperzellen, indem sie zunächst mit zytoplasmatischen Rezeptoren interagieren. Sie haben ein Molekulargewicht von etwa 90.000 Dalton und sind asymmetrische und möglicherweise phosphorylierte Proteine. Jede Zielzelle enthält 5.000 bis 100.000 zytoplasmatische Glukokortikoidrezeptoren. Die Bindungsaffinität dieser Proteine zum Hormon ist nahezu identisch mit der Konzentration von freiem Cortisol im Plasma. Das bedeutet, dass die Rezeptorsättigung normalerweise zwischen 10 und 70 % liegt. Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Bindung von Steroiden an zytoplasmatische Rezeptoren und der Glukokortikoidaktivität von Hormonen.

Die Interaktion mit dem Hormon verursacht eine Konformationsänderung (Aktivierung) der Rezeptoren, in deren Folge 50-70 % der Hormon-Rezeptor-Komplexe an bestimmte Bereiche des Kernchromatins (Akzeptoren) binden, die DNA und möglicherweise einige Kernproteine enthalten. Akzeptorbereiche sind in der Zelle in so großen Mengen vorhanden, dass sie nie vollständig mit Hormon-Rezeptor-Komplexen gesättigt sind. Einige der mit diesen Komplexen interagierenden Akzeptoren erzeugen ein Signal, das zu einer Beschleunigung der Transkription spezifischer Gene mit einem anschließenden Anstieg des mRNA-Spiegels im Zytoplasma und einer gesteigerten Synthese der von ihnen kodierten Proteine führt. Solche Proteine können Enzyme sein (z. B. jene, die an der Gluconeogenese beteiligt sind), die spezifische Reaktionen auf das Hormon bestimmen. In einigen Fällen senken Glukokortikoide den Spiegel spezifischer mRNA (z. B. jener, die für die Synthese von ACTH und Beta-Endorphin kodiert). Das Vorhandensein von Glukokortikoidrezeptoren in den meisten Geweben unterscheidet diese Hormone von Steroiden anderer Klassen, deren Rezeptoren im Gewebe deutlich eingeschränkter sind. Die Konzentration der Glukokortikoidrezeptoren in einer Zelle begrenzt das Ausmaß der Reaktion auf diese Steroide, was sie von Hormonen anderer Klassen (Polypeptide, Katecholamine) unterscheidet, für die ein „Überschuss“ an Oberflächenrezeptoren auf der Zellmembran vorliegt. Da Glukokortikoidrezeptoren in verschiedenen Zellen scheinbar gleich sind und die Reaktionen auf Cortisol vom Zelltyp abhängen, wird die Expression eines bestimmten Gens unter dem Einfluss des Hormons durch andere Faktoren bestimmt.

In jüngster Zeit häufen sich Daten über die mögliche Wirkung von Glukokortikoiden, nicht nur über Gentranskriptionsmechanismen, sondern beispielsweise auch über die Modifizierung von Membranprozessen; die biologische Bedeutung dieser Effekte bleibt jedoch unklar. Es gibt auch Berichte über die Heterogenität glukokortikoidbindender zellulärer Proteine, aber es ist nicht bekannt, ob es sich bei allen um echte Rezeptoren handelt. Obwohl auch Steroide anderer Klassen mit Glukokortikoidrezeptoren interagieren können, ist ihre Affinität zu diesen Rezeptoren in der Regel geringer als zu spezifischen zellulären Proteinen, die andere Effekte, insbesondere Mineralokortikoide, vermitteln.

Mineralokortikoide (Aldosteron, Cortisol und manchmal DOC) regulieren die Ionenhomöostase durch Einfluss auf Nieren, Darm, Speichel- und Schweißdrüsen. Ihre direkte Wirkung auf Gefäßendothel, Herz und Gehirn kann nicht ausgeschlossen werden. Allerdings ist die Anzahl der auf Mineralokortikoide reagierenden Körpergewebe deutlich geringer als die Anzahl der auf Glukokortikoide reagierenden Gewebe.

Das wichtigste der derzeit bekannten Zielorgane von Mineralokortikoiden sind die Nieren. Die meisten Wirkungen dieser Steroide sind in den Sammelrohren der Hirnrinde lokalisiert, wo sie eine erhöhte Natriumresorption sowie die Sekretion von Kalium und Wasserstoff (Ammonium) fördern. Diese Wirkungen der Mineralokortikoide treten 0,5–2 Stunden nach ihrer Verabreichung auf, werden von einer Aktivierung der RNA- und Proteinsynthese begleitet und halten 4–8 Stunden an. Bei einem Mineralokortikoidemangel entwickeln sich im Körper Natriumverlust, Kaliumretention und metabolische Azidose. Ein Überschuss an Hormonen bewirkt gegenteilige Verschiebungen. Unter dem Einfluss von Aldosteron wird nur ein Teil des von den Nieren gefilterten Natriums rückresorbiert, sodass diese Wirkung des Hormons unter Bedingungen einer Salzüberladung schwächer ist. Darüber hinaus tritt selbst bei normaler Natriumaufnahme unter Bedingungen eines Aldosteronüberschusses das Phänomen der Flucht vor seiner Wirkung auf: Die Natriumresorption in den proximalen Nierentubuli nimmt ab und schließlich gleicht sich seine Ausscheidung der Aufnahme an. Das Vorhandensein dieses Phänomens kann das Fehlen von Ödemen bei chronischem Aldosteronüberschuss erklären. Bei Ödemen kardialen, hepatischen oder renalen Ursprungs geht jedoch die Fähigkeit des Körpers verloren, der Wirkung von Mineralokortikoiden zu „entkommen“, und der sich unter solchen Bedingungen entwickelnde sekundäre Hyperaldosteronismus verschlimmert die Flüssigkeitsretention.

Bei der Kaliumsekretion durch die Nierentubuli fehlt das Escape-Phänomen. Dieser Effekt von Aldosteron hängt weitgehend von der Natriumaufnahme ab und wird nur bei ausreichender Natriumaufnahme in den distalen Nierentubuli sichtbar, wo sich der Einfluss von Mineralokortikoiden auf die Natriumresorption manifestiert. Bei Patienten mit reduzierter glomerulärer Filtrationsrate und erhöhter Natriumresorption in den proximalen Nierentubuli (Herzinsuffizienz, Nephrose, Leberzirrhose) fehlt der kaliuretische Effekt von Aldosteron praktisch.

Mineralokortikoide erhöhen außerdem die Ausscheidung von Magnesium und Kalzium über den Urin. Diese Effekte hängen wiederum mit der Wirkung von Hormonen auf die Natriumdynamik der Nieren zusammen.

Die wichtigen hämodynamischen Effekte der Mineralokortikoide (insbesondere Blutdruckänderungen) werden größtenteils durch ihre Wirkung auf die Nieren vermittelt.

Der Mechanismus der zellulären Wirkung von Aldosteron ist im Allgemeinen derselbe wie der anderer Steroidhormone. Zytosolische Mineralokortikoidrezeptoren sind in Zielzellen vorhanden. Ihre Affinität zu Aldosteron und DOC ist deutlich größer als ihre Affinität zu Cortisol. Nach der Interaktion mit dem in die Zelle eingedrungenen Steroid binden Hormon-Rezeptor-Komplexe an Kernchromatin und erhöhen die Transkription bestimmter Gene unter Bildung spezifischer mRNA. Nachfolgende Reaktionen, verursacht durch die Synthese spezifischer Proteine, bestehen wahrscheinlich in einer Zunahme der Anzahl von Natriumkanälen an der Zelloberfläche. Darüber hinaus erhöhen sich unter dem Einfluss von Aldosteron das NAD-H/NAD-Verhältnis und die Aktivität einer Reihe mitochondrialer Enzyme (Citratsynthetase, Glutamatdehydrogenase, Malatdehydrogenase und Glutamatoxalacetat-Transaminase), die an der Erzeugung biologischer Energie beteiligt sind, die für die Funktion der Natriumpumpen (auf der serösen Oberfläche der distalen Nierentubuli) notwendig ist. Der Einfluss von Aldosteron auf die Phospholipase- und Acyltransferase-Aktivität kann nicht ausgeschlossen werden, wodurch sich die Phospholipidzusammensetzung der Zellmembran und der Ionentransport verändern. Der Wirkungsmechanismus von Mineralokortikoiden auf die Kalium- und Wasserstoffionensekretion in den Nieren ist weniger gut erforscht.

Die Auswirkungen und Wirkungsmechanismen von Nebennierenandrogenen und Östrogenen werden in den Kapiteln über Sexualsteroide erörtert.

Regulierung der Hormonausschüttung durch die Nebennierenrinde

Die Produktion von Glukokortikoiden und Androgenen in den Nebennieren wird durch das Hypothalamus-Hypophysen-System gesteuert, während die Produktion von Aldosteron hauptsächlich durch das Renin-Angiotensin-System und Kaliumionen gesteuert wird.

Der Hypothalamus produziert Corticoliberin, das über die Pfortadergefäße in den Hypophysenvorderlappen gelangt und dort die ACTH-Produktion stimuliert. Vasopressin hat eine ähnliche Wirkung. Die ACTH-Sekretion wird durch drei Mechanismen reguliert: den endogenen Rhythmus der Corticoliberin-Freisetzung, seine stressbedingte Freisetzung und den Mechanismus der negativen Rückkopplung, der hauptsächlich durch Cortisol realisiert wird.

ACTH verursacht schnelle und starke Veränderungen in der Nebennierenrinde. Der Blutfluss in der Nebennierenrinde und die Cortisolsynthese nehmen innerhalb von 2-3 Minuten nach ACTH-Gabe zu. Innerhalb weniger Stunden kann sich die Masse der Nebennieren verdoppeln. Lipide verschwinden aus den Zellen der faszikulären und retikulären Zone. Allmählich glättet sich die Grenze zwischen diesen Zonen. Die Zellen der faszikulären Zone ähneln den Zellen der retikulären Zone, was den Eindruck einer starken Ausdehnung der letzteren erweckt. Eine langfristige ACTH-Stimulation verursacht sowohl Hypertrophie als auch Hyperplasie der Nebennierenrinde.

Die erhöhte Synthese von Glukokortikoiden (Cortisol) ist auf die Beschleunigung der Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon in den faszikulären und retikulären Zonen zurückzuführen. Andere Stadien der Cortisolbiosynthese werden wahrscheinlich ebenfalls aktiviert, ebenso wie seine Ausscheidung ins Blut. Gleichzeitig gelangen geringe Mengen von Zwischenprodukten der Cortisolbiosynthese ins Blut. Bei längerer Stimulation der Rinde nimmt die Bildung von Gesamtprotein und RNA zu, was zur Hypertrophie der Drüse führt. Bereits nach 2 Tagen ist ein Anstieg der darin enthaltenen DNA-Menge festzustellen, der weiter wächst. Im Falle einer Nebennierenatrophie (wie bei einer Abnahme des ACTH-Spiegels) reagieren letztere viel langsamer auf endogenes ACTH: Die Stimulation der Steroidogenese erfolgt fast einen Tag später und erreicht erst am 3. Tag nach Beginn der Ersatztherapie ein Maximum, und der absolute Wert der Reaktion wird reduziert.

Auf den Membranen von Nebennierenzellen wurden Stellen gefunden, die ACTH mit unterschiedlicher Affinität binden. Die Anzahl dieser Stellen (Rezeptoren) nimmt bei hohen ACTH-Konzentrationen ab und bei niedrigen zu („Herunterregulierung“). Dennoch nimmt die Gesamtempfindlichkeit der Nebennieren gegenüber ACTH unter Bedingungen seines hohen Gehalts nicht nur nicht ab, sondern im Gegenteil zu. Es ist möglich, dass ACTH unter solchen Bedingungen das Auftreten anderer Faktoren stimuliert, deren Wirkung auf die Nebenniere den Effekt der Herunterregulierung „überwindet“. Wie andere Peptidhormone aktiviert ACTH die Adenylatcyclase in Zielzellen, was mit der Phosphorylierung einer Reihe von Proteinen einhergeht. Die sterogene Wirkung von ACTH kann jedoch auch durch andere Mechanismen vermittelt werden, beispielsweise durch die kaliumabhängige Aktivierung der Nebennierenphospholipase A2 _. Wie dem auch sei, unter dem Einfluss von ACTH erhöht sich die Aktivität der Esterase, die Cholesterin aus seinen Estern freisetzt, und die Cholesterinestersynthetase wird gehemmt. Auch die Aufnahme von Lipoproteinen durch Nebennierenzellen nimmt zu. Dann gelangt freies Cholesterin auf dem Trägerprotein in die Mitochondrien, wo es in Pregnenolon umgewandelt wird. Die Wirkung von ACTH auf Enzyme des Cholesterinstoffwechsels erfordert keine Aktivierung der Proteinsynthese. Unter dem Einfluss von ACTH wird die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon selbst offenbar beschleunigt. Dieser Effekt tritt unter Bedingungen einer Hemmung der Proteinsynthese nicht mehr auf. Der Mechanismus der trophischen Wirkung von ACTH ist unklar. Obwohl die Hypertrophie einer der Nebennieren nach Entfernung der zweiten sicherlich mit der Aktivität der Hypophyse zusammenhängt, verhindert ein spezifisches Antiserum gegen ACTH eine solche Hypertrophie nicht. Darüber hinaus verringert die Einführung von ACTH selbst während dieser Zeit sogar den DNA-Gehalt in der hypertrophen Drüse. In vitro hemmt ACTH auch das Wachstum von Nebennierenzellen.

Es gibt einen zirkadianen Rhythmus der Steroidsekretion. Der Cortisolspiegel im Plasma beginnt einige Stunden nach Beginn des Nachtschlafs anzusteigen, erreicht kurz nach dem Aufwachen sein Maximum und fällt morgens wieder ab. Nachmittags und bis in den Abend hinein bleibt der Cortisolspiegel sehr niedrig. Diese Schwankungen werden von episodischen „Ausbrüchen“ des Cortisolspiegels überlagert, die mit unterschiedlicher Periodizität auftreten – von 40 Minuten bis zu 8 Stunden oder mehr. Diese Emissionen machen etwa 80 % des gesamten von den Nebennieren ausgeschütteten Cortisols aus. Sie sind mit ACTH-Spitzen im Plasma und offenbar mit hypothalamischen Corticoliberin-Emissionen synchronisiert. Ernährung und Schlafmuster spielen eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der periodischen Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems. Unter dem Einfluss verschiedener pharmakologischer Wirkstoffe sowie bei pathologischen Zuständen wird der zirkadiane Rhythmus der ACTH- und Cortisolsekretion gestört.

Einen bedeutenden Platz in der Regulierung der Aktivität des Gesamtsystems nimmt der Mechanismus der negativen Rückkopplung zwischen Glukokortikoiden und der ACTH-Bildung ein. Erstere hemmen die Sekretion von Corticoliberin und ACTH. Unter Stress ist die ACTH-Ausschüttung bei adrenalektomierten Personen deutlich höher als bei intakten, während die exogene Gabe von Glukokortikoiden den Anstieg der ACTH-Konzentration im Plasma deutlich begrenzt. Auch ohne Stress geht eine Nebenniereninsuffizienz mit einem 10- bis 20-fachen Anstieg des ACTH-Spiegels einher. Ein Abfall des ACTH-Spiegels beim Menschen wird bereits 15 Minuten nach der Gabe von Glukokortikoiden beobachtet. Diese frühe Hemmwirkung hängt von der Konzentrationsanstiegsrate der Glukokortikoide ab und wird wahrscheinlich durch deren Wirkung auf die Hypophysenmembran vermittelt. Die spätere Hemmung der Hypophysenaktivität hängt hauptsächlich von der Dosis (und nicht von der Rate) der verabreichten Steroide ab und manifestiert sich nur unter Bedingungen intakter RNA- und Proteinsynthese in Kortikotrophen. Es gibt Daten, die auf die Möglichkeit einer Vermittlung früher und später Hemmeffekte von Glukokortikoiden durch verschiedene Rezeptoren hinweisen. Die relative Rolle der Hemmung der Corticoliberinsekretion und direkt von ACTH im Rückkopplungsmechanismus bedarf weiterer Klärung.

Die adrenale Produktion von Mineralocorticoiden wird durch weitere Faktoren reguliert, deren wichtigster das Renin-Angiotensin-System ist. Die Reninsekretion der Nieren wird hauptsächlich durch die Chloridionenkonzentration in der Flüssigkeit, die die juxtaglomerulären Zellen umgibt, sowie durch den renalen Gefäßdruck und beta-adrenerge Substanzen gesteuert. Renin katalysiert die Umwandlung von Angiotensinogen in das Dekapeptid Angiotensin I, das zum Oktapeptid Angiotensin II gespalten wird. Bei einigen Spezies wandelt sich dieses weiter zum Heptapeptid Angiotensin III um, das auch die Produktion von Aldosteron und anderen Mineralocorticoiden (DOC, 18-Hydroxycorticosteron und 18-Oxydeoxycorticosteron) stimulieren kann. Im menschlichen Plasma beträgt der Angiotensin-III-Spiegel höchstens 20 % des Angiotensin-II-Spiegels. Beide stimulieren nicht nur die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon, sondern auch von Corticosteron in 18-Hydroxycorticosteron und Aldosteron. Man nimmt an, dass die frühen Wirkungen von Angiotensin hauptsächlich auf die Stimulation des Anfangsstadiums der Aldosteronsynthese zurückzuführen sind, während im Mechanismus der langfristigen Wirkungen von Angiotensin sein Einfluss auf nachfolgende Stadien der Synthese dieses Steroids eine große Rolle spielt. Auf der Oberfläche der Zellen der glomerulären Zone befinden sich Angiotensinrezeptoren. Interessanterweise nimmt die Zahl dieser Rezeptoren bei einem Überschuss an Angiotensin II nicht ab, sondern im Gegenteil zu. Kaliumionen haben eine ähnliche Wirkung. Im Gegensatz zu ACTH aktiviert Angiotensin II nicht die Nebennieren-Adenylatcyclase. Seine Wirkung hängt von der Calciumkonzentration ab und wird wahrscheinlich durch die Umverteilung dieses Ions zwischen der extra- und intrazellulären Umgebung vermittelt. Die Prostaglandinsynthese kann eine gewisse Rolle bei der Vermittlung der Wirkung von Angiotensin auf die Nebennieren spielen. So können Prostaglandine der E-Reihe (ihr Serumspiegel steigt nach der Gabe von Angiotensin II) im Gegensatz zu P1T die Aldosteronsekretion stimulieren, und Inhibitoren der Prostaglandinsynthese (Indomethacin) reduzieren die Aldosteronsekretion und seine Reaktion auf Angiotensin II. Letzteres hat auch eine trophische Wirkung auf die glomeruläre Zone der Nebennierenrinde.

Ein Anstieg des Kaliumplasmaspiegels stimuliert auch die Aldosteronproduktion, und die Nebennieren reagieren sehr empfindlich auf Kalium. Daher beeinflusst eine Änderung der Kaliumkonzentration um nur 0,1 mEq/l, selbst innerhalb physiologischer Schwankungen, die Aldosteronsekretionsrate. Die Wirkung von Kalium hängt nicht von Natrium oder Angiotensin II ab. In Abwesenheit von Nieren spielt Kalium wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aldosteronproduktion. Seine Ionen beeinflussen die Funktion der Zona fasciculata der Nebennierenrinde nicht. Kalium wirkt direkt auf die Aldosteronproduktion und reduziert gleichzeitig die Reninproduktion der Nieren (und dementsprechend die Konzentration von Angiotensin II). Die direkte Wirkung seiner Ionen ist jedoch normalerweise stärker als die durch eine Abnahme des Renins vermittelte gegenregulatorische Wirkung. Kalium stimuliert sowohl die frühen (Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon) als auch die späten (Umwandlung von Corticosteron oder DOC in Aldosteron) Stadien der Mineralokortikoidbiosynthese. Unter Hyperkaliämie steigt das Plasmakonzentrationsverhältnis von 18-Hydroxycorticosteron zu Aldosteron an. Die Wirkung von Kalium auf die Nebennierenrinde ist, wie die von Angiotensin II, stark von der Anwesenheit von Kaliumionen abhängig.

Die Aldosteronsekretion wird ebenfalls durch den Serumnatriumspiegel gesteuert. Salzüberladung reduziert die Produktion dieses Steroids. Dieser Effekt wird maßgeblich durch die Wirkung von Natriumchlorid auf die Reninfreisetzung vermittelt. Ein direkter Einfluss von Natriumionen auf die Prozesse der Aldosteronsynthese ist jedoch ebenfalls möglich, erfordert jedoch sehr starke Konzentrationsänderungen des Kations und hat weniger physiologische Bedeutung.

Weder eine Hypophysektomie noch die Unterdrückung der ACTH-Sekretion mit Dexamethason beeinflussen die Aldosteronproduktion. Bei anhaltendem Hypophyseninsuffizienz oder isoliertem ACTH-Mangel kann die Aldosteronreaktion auf eine Natriumrestriktion in der Nahrung jedoch reduziert oder sogar vollständig aufgehoben sein. Beim Menschen erhöht die ACTH-Gabe die Aldosteronsekretion vorübergehend. Interessanterweise wird bei Patienten mit isoliertem ACTH-Mangel unter Glukokortikoidtherapie kein Abfall des Aldosteronspiegels beobachtet, obwohl Glukokortikoide selbst die Steroidogenese in der glomerulären Zone hemmen können. Dopamin spielt offenbar eine gewisse Rolle bei der Regulation der Aldosteronproduktion, da seine Agonisten (Bromocriptin) die Steroidreaktion auf Angiotensin II und ACTH hemmen und Antagonisten (Metoclopramid) den Aldosteronspiegel im Plasma erhöhen.

Wie bei der Cortisolsekretion zeigen auch die Plasma-Aldosteronspiegel zirkadiane und episodische Schwankungen, wenn auch in deutlich geringerem Ausmaß. Die Aldosteronkonzentrationen sind nach Mitternacht am höchsten (bis 8-9 Uhr) und zwischen 16 und 23 Uhr am niedrigsten. Die Periodizität der Cortisolsekretion hat keinen Einfluss auf den Rhythmus der Aldosteronfreisetzung.

Im Gegensatz zu letzteren wird die Androgenproduktion der Nebennieren hauptsächlich durch ACTH reguliert, obwohl auch andere Faktoren an der Regulierung beteiligt sein können. So kommt es in der präpubertären Phase zu einer überproportional hohen Sekretion von Nebennierenandrogenen (im Verhältnis zu Cortisol), die als Adrenarche bezeichnet wird. Es ist jedoch möglich, dass dies weniger mit einer unterschiedlichen Regulierung der Glukokortikoid- und Androgenproduktion zusammenhängt, sondern mit einer spontanen Umstrukturierung der Steroidbiosynthesewege in den Nebennieren während dieser Zeit. Bei Frauen hängt der Androgenspiegel im Plasma von der Phase des Menstruationszyklus ab und wird maßgeblich von der Aktivität der Eierstöcke bestimmt. In der Follikelphase beträgt der Anteil der Nebennierensteroide an der Gesamtandrogenkonzentration im Plasma jedoch fast 70 % Testosteron, 50 % Dihydrotestosteron, 55 % Androstendion, 80 % DHEA und 96 % DHEA-S. In der Zyklusmitte sinkt der Nebennierenanteil an der Gesamtandrogenkonzentration auf 40 % für Testosteron und 30 % für Androstendion. Bei Männern spielen die Nebennieren eine sehr geringe Rolle bei der Bildung der Gesamtandrogenkonzentration im Plasma.

Die adrenale Produktion von Mineralocorticoiden wird durch weitere Faktoren reguliert, deren wichtigster das Renin-Angiotensin-System ist. Die Reninsekretion der Nieren wird hauptsächlich durch die Chloridionenkonzentration in der Flüssigkeit, die die juxtaglomerulären Zellen umgibt, sowie durch den renalen Gefäßdruck und beta-adrenerge Substanzen gesteuert. Renin katalysiert die Umwandlung von Angiotensinogen in das Dekapeptid Angiotensin I, das zum Oktapeptid Angiotensin II gespalten wird. Bei einigen Spezies wandelt sich dieses weiter zum Heptapeptid Angiotensin III um, das auch die Produktion von Aldosteron und anderen Mineralocorticoiden (DOC, 18-Hydroxycorticosteron und 18-Oxydeoxycorticosteron) stimulieren kann. Im menschlichen Plasma beträgt der Angiotensin-III-Spiegel höchstens 20 % des Angiotensin-II-Spiegels. Beide stimulieren nicht nur die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon, sondern auch von Corticosteron in 18-Hydroxycorticosteron und Aldosteron. Man nimmt an, dass die frühen Wirkungen von Angiotensin hauptsächlich auf die Stimulation des Anfangsstadiums der Aldosteronsynthese zurückzuführen sind, während im Mechanismus der langfristigen Wirkungen von Angiotensin sein Einfluss auf nachfolgende Stadien der Synthese dieses Steroids eine große Rolle spielt. Auf der Oberfläche der Zellen der glomerulären Zone befinden sich Angiotensinrezeptoren. Interessanterweise nimmt die Zahl dieser Rezeptoren bei einem Überschuss an Angiotensin II nicht ab, sondern im Gegenteil zu. Kaliumionen haben eine ähnliche Wirkung. Im Gegensatz zu ACTH aktiviert Angiotensin II nicht die Nebennieren-Adenylatcyclase. Seine Wirkung hängt von der Calciumkonzentration ab und wird wahrscheinlich durch die Umverteilung dieses Ions zwischen der extra- und intrazellulären Umgebung vermittelt. Die Prostaglandinsynthese kann eine gewisse Rolle bei der Vermittlung der Wirkung von Angiotensin auf die Nebennieren spielen. So können Prostaglandine der E-Reihe (ihr Serumspiegel steigt nach der Gabe von Angiotensin II) im Gegensatz zu P1T die Aldosteronsekretion stimulieren, und Inhibitoren der Prostaglandinsynthese (Indomethacin) reduzieren die Aldosteronsekretion und seine Reaktion auf Angiotensin II. Letzteres hat auch eine trophische Wirkung auf die glomeruläre Zone der Nebennierenrinde.

Ein Anstieg des Kaliumplasmaspiegels stimuliert auch die Aldosteronproduktion, und die Nebennieren reagieren sehr empfindlich auf Kalium. Daher beeinflusst eine Änderung der Kaliumkonzentration um nur 0,1 mEq/l, selbst innerhalb physiologischer Schwankungen, die Aldosteronsekretionsrate. Die Wirkung von Kalium hängt nicht von Natrium oder Angiotensin II ab. In Abwesenheit von Nieren spielt Kalium wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aldosteronproduktion. Seine Ionen beeinflussen die Funktion der Zona fasciculata der Nebennierenrinde nicht. Kalium wirkt direkt auf die Aldosteronproduktion und reduziert gleichzeitig die Reninproduktion der Nieren (und dementsprechend die Konzentration von Angiotensin II). Die direkte Wirkung seiner Ionen ist jedoch normalerweise stärker als die durch eine Abnahme des Renins vermittelte gegenregulatorische Wirkung. Kalium stimuliert sowohl die frühen (Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon) als auch die späten (Umwandlung von Corticosteron oder DOC in Aldosteron) Stadien der Mineralokortikoidbiosynthese. Unter Hyperkaliämie steigt das Plasmakonzentrationsverhältnis von 18-Hydroxycorticosteron zu Aldosteron an. Die Wirkung von Kalium auf die Nebennierenrinde ist, wie die von Angiotensin II, stark von der Anwesenheit von Kaliumionen abhängig.

Die Aldosteronsekretion wird ebenfalls durch den Serumnatriumspiegel gesteuert. Salzüberladung reduziert die Produktion dieses Steroids. Dieser Effekt wird maßgeblich durch die Wirkung von Natriumchlorid auf die Reninfreisetzung vermittelt. Ein direkter Einfluss von Natriumionen auf die Prozesse der Aldosteronsynthese ist jedoch ebenfalls möglich, erfordert jedoch sehr starke Konzentrationsänderungen des Kations und hat weniger physiologische Bedeutung.

Weder eine Hypophysektomie noch die Unterdrückung der ACTH-Sekretion mit Dexamethason beeinflussen die Aldosteronproduktion. Bei anhaltendem Hypophyseninsuffizienz oder isoliertem ACTH-Mangel kann die Aldosteronreaktion auf eine Natriumrestriktion in der Nahrung jedoch reduziert oder sogar vollständig aufgehoben sein. Beim Menschen erhöht die ACTH-Gabe die Aldosteronsekretion vorübergehend. Interessanterweise wird bei Patienten mit isoliertem ACTH-Mangel unter Glukokortikoidtherapie kein Abfall des Aldosteronspiegels beobachtet, obwohl Glukokortikoide selbst die Steroidogenese in der glomerulären Zone hemmen können. Dopamin spielt offenbar eine gewisse Rolle bei der Regulation der Aldosteronproduktion, da seine Agonisten (Bromocriptin) die Steroidreaktion auf Angiotensin II und ACTH hemmen und Antagonisten (Metoclopramid) den Aldosteronspiegel im Plasma erhöhen.

Wie bei der Cortisolsekretion zeigen auch die Plasma-Aldosteronspiegel zirkadiane und episodische Schwankungen, wenn auch in deutlich geringerem Ausmaß. Die Aldosteronkonzentrationen sind nach Mitternacht am höchsten (bis 8-9 Uhr) und zwischen 16 und 23 Uhr am niedrigsten. Die Periodizität der Cortisolsekretion hat keinen Einfluss auf den Rhythmus der Aldosteronfreisetzung.

Im Gegensatz zu letzteren wird die Androgenproduktion der Nebennieren hauptsächlich durch ACTH reguliert, obwohl auch andere Faktoren an der Regulierung beteiligt sein können. So kommt es in der präpubertären Phase zu einer überproportional hohen Sekretion von Nebennierenandrogenen (im Verhältnis zu Cortisol), die als Adrenarche bezeichnet wird. Es ist jedoch möglich, dass dies weniger mit einer unterschiedlichen Regulierung der Glukokortikoid- und Androgenproduktion zusammenhängt, sondern mit einer spontanen Umstrukturierung der Steroidbiosynthesewege in den Nebennieren während dieser Zeit. Bei Frauen hängt der Androgenspiegel im Plasma von der Phase des Menstruationszyklus ab und wird maßgeblich von der Aktivität der Eierstöcke bestimmt. In der Follikelphase beträgt der Anteil der Nebennierensteroide an der Gesamtandrogenkonzentration im Plasma jedoch fast 70 % Testosteron, 50 % Dihydrotestosteron, 55 % Androstendion, 80 % DHEA und 96 % DHEA-S. In der Zyklusmitte sinkt der Nebennierenanteil an der Gesamtandrogenkonzentration auf 40 % für Testosteron und 30 % für Androstendion. Bei Männern spielen die Nebennieren eine sehr geringe Rolle bei der Bildung der Gesamtandrogenkonzentration im Plasma.