Symptome von kombinierten T- und B-Zellen-Immunschwächen

Beim Menschen wurde eine schwere kombinierte Immundefizienz erstmals 1950 in der Schweiz bei mehreren Säuglingen mit Lymphopenie beschrieben, die im ersten Lebensjahr an Infektionen starben. Aus diesem Grund war in der Literatur viele Jahre lang der Ausdruck „Schweizer Typ von SCID“ zu finden. In den darauffolgenden Jahren wurde enthüllt, dass die schwere kombinierte Immundefizienz viele Syndrome mit unterschiedlichem genetischen Ursprung und unterschiedlichen Vererbungsarten umfasst (X-chromosomal in 46 % der Fälle und autosomal-rezessiv in 54 %). Die Gesamtinzidenz von SCID beträgt 1:50.000 Neugeborene. Derzeit ist der genetische Ursprung von etwa 15 Formen von SCID bekannt, die basierend auf Unterschieden im immunologischen Phänotyp in 5 Gruppen unterteilt werden können: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- und TB-NK-.

Die wichtigsten klinischen Manifestationen einer schweren kombinierten Immundefizienz sind praktisch unabhängig vom genetischen Defekt. Patienten mit SCID sind gekennzeichnet durch ein frühes Auftreten klinischer Manifestationen der Krankheit in Form von Hypoplasie des Lymphgewebes, anhaltendem Durchfall, Malabsorption, Haut- und Schleimhautinfektionen sowie fortschreitender Schädigung der Atemwege in den ersten Lebenswochen und -monaten. Die Erreger der Infektionen sind Bakterien, Viren, Pilze und opportunistische Mikroorganismen (hauptsächlich Pneumocyctis carini). Eine Cytomegalovirus-Infektion tritt in Form einer interstitiellen Pneumonie auf, Hepatitis, Enteroviren und Adenoviren verursachen eine Meningoenzephalitis. Candidiasis der Schleimhäute und der Haut sowie Onychomykose sind sehr häufig. Typisch ist die Entwicklung einer regionalen und/oder generalisierten BCG-Infektion nach der Impfung. Vor dem Hintergrund schwerer Infektionen ist eine Verzögerung der körperlichen und motorischen Entwicklung zu beobachten. Es ist zu beachten, dass Säuglinge selbst bei schwerer kombinierter Immunschwäche nicht sofort alle oben genannten Symptome entwickeln und sich innerhalb von 2-3 Monaten nahezu normal entwickeln können, insbesondere wenn keine BCG-Impfung durchgeführt wurde. Der transplazentare Transfer mütterlicher Lymphozyten kann Symptome einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) verursachen, in diesem Fall als mütterlich-fetale GVHD bezeichnet. Sie manifestiert sich hauptsächlich in Form von erythematösem oder papulösem Hautausschlag und Leberschäden.

Laboruntersuchungen zeigen in den meisten Fällen eine schwere Lymphopenie, Hypogammaglobulinämie und eine verminderte proliferative Aktivität der Lymphozyten. Eine nahezu normale Lymphozytenzahl kann auf eine transplazentare Übertragung von Lymphozyten von der Mutter zurückzuführen sein. Wie bereits erwähnt, sind die T-Lymphozyten bei allen Formen der schweren kombinierten Immundefizienz signifikant reduziert, während Anzahl und Funktion der B-Lymphozyten und NK-Zellen vom genetischen Defekt der SCID abhängen. In seltenen Fällen werden normale Immunglobulinkonzentrationen beobachtet, deren unzureichende Spezifität jedoch zur völligen Unwirksamkeit der humoralen Verbindung führt. Im Folgenden betrachten wir einige Besonderheiten der Pathogenese verschiedener Formen der schweren kombinierten Immundefizienz.

Molekulargenetische Merkmale verschiedener Formen schwerer kombinierter Immundefekte

T- B- NK- TKIN

• Retikuläre Dysgenesie

Die retikuläre Dysgenesie ist eine seltene Form einer schweren kombinierten Immunschwäche, die durch eine gestörte Reifung lymphatischer und myeloider Vorläuferzellen in frühen Entwicklungsstadien im Knochenmark gekennzeichnet ist. Ein autosomal-rezessiver Erbgang wird vermutet, ist aber aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht bewiesen. Die molekulargenetischen Grundlagen der Erkrankung sind unbekannt. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch schwere Lymphopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie und schwere Infektionen, die zum frühen Tod der Patienten führen.

T- B+ NK- TKIN

• X-chromosomale schwere kombinierte Immundefizienz

X-chromosomaler SCID (g-Ketten-Mangel) ist die häufigste Form (mehr als 50 % aller Formen schwerer kombinierter Immundefizienz). Er entsteht durch eine Mutation im Gen der gemeinsamen g-Kette (CD132) der Rezeptoren der Interleukine 2, 4, 7, 9 und 15. Die Mutation in der Kette führt zu einer Blockade der Rezeptoren, wodurch die Zielzellen nicht mehr auf die Wirkung der entsprechenden Interleukine reagieren können. Immunologische Störungen, die bei diesen Patienten auftreten, sind durch das Fehlen von T- und NK-Zellen sowie eine Zunahme der B-Zellen gekennzeichnet. Infolge der fehlenden T-Zell-Regulation ist die Produktion von Immunglobulinen durch B-Zellen stark reduziert.

• Jak3-Mangel

Die Tyrosinkinase Jak3 der Janus-Familie wird benötigt, um das Aktivierungssignal von der gemeinsamen Kette von IL2, 4, 7, 9, 15 zum Zellkern zu übertragen. Ein Mangel an Jak3 führt zu einer ebenso starken Beeinträchtigung der T- und NK-Zelldifferenzierung wie ein Mangel an der gemeinsamen Kette. Immunologische Anomalien und klinische Manifestationen bei Patienten mit Jak3-Mangel ähneln denen bei X-chromosomalem SCID.

• CD45-Mangel

Das für hämatopoetische Zellen spezifische Transmembranprotein Tyrosinkinase CD45 ist für die Signaltransduktion vom Antigenrezeptor der T- und B-Zellen notwendig. Mutationen im CD45-Gen führen zur Entwicklung von SCID, gekennzeichnet durch einen starken Rückgang der Anzahl von T-Zellen, normalen B-Zellen und einen fortschreitenden Abfall der Serum-Immunglobulinkonzentrationen. Die Anzahl der NK-Lymphozyten ist reduziert, jedoch nicht vollständig.

T- B- NK+ TKIN

• Vollständiger RAG1/RAG2-Mangel

Proteinprodukte rekombinationsaktivierender Gene (RAG1 und RAG2) initiieren die Bildung von Immunglobulinen und T-Zell-Rezeptoren, die für die Differenzierung von B- und T-Zellen notwendig sind. Mutationen der RAG-Gene führen daher zur Entstehung einer schweren kombinierten Immunschwäche. Bei dieser Form der Immunschwäche fehlen T- und B-Zellen, während die Anzahl der NK-Zellen normal ist. Die Menge an Serum-Immunglobulinen ist stark reduziert.

• Radiosensitiver SCID (Artemis-Mangel)

1998 wurden Patienten mit TB-NK+ schwerer kombinierter Immundefizienz ohne RAG1/RAG-Genmutationen identifiziert, die hochempfindlich gegenüber ionisierender Strahlung waren und eine beeinträchtigte Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen aufwiesen. T- und B-Lymphozyten erkennen Antigene mithilfe von T-Zell-Rezeptor (TCR)-Molekülen und Immunglobulinose. Die antigenspezifischen Regionen dieser Rezeptoren bestehen aus drei Segmenten: V (variabel), D (divers) und J (unifiziert). Der Polymorphismus der antigenspezifischen Regionen von TCR und Immunglobulinen wird durch somatische Umlagerung und V(D)J-Rekombination erreicht. Während der Rekombination von Immunglobulingenen und TCR induzieren RAG-Proteine Doppelstrangbrüche der DNA. Die Reparatur strahleninduzierter und spontaner DNA-Brüche erfordert eine Reihe von Proteinkinasen und einen kürzlich identifizierten Faktor namens Artemis. Artemis ist für den Zellzyklusarrest im Falle einer DNA-Schädigung erforderlich.

Mutationen im Artemis-Gen führen zur Entwicklung einer autosomal-rezessiven schweren kombinierten Immundefizienz mit erhöhter Strahlenempfindlichkeit, die durch das Fehlen von T- und B-Lymphozyten und chromosomale Instabilität gekennzeichnet ist. Ein besonderes Merkmal der klinischen Manifestationen ist neben den für scex SCID charakteristischen das Vorhandensein nomo-artiger Läsionen der Mundschleimhaut und anderer Lokalisationen.

T- B+ NK+ TKИH

• IL-7R-Mangel

T- und B-Zell-Vorläufer exprimieren einen funktionellen IL7R, der aus einer α-Kette und einer gemeinsamen γ-Kette besteht. Die Expression dieses Rezeptors ist entscheidend für die Reifung von T-Lymphozyten, nicht jedoch für die Entwicklung von B-Lymphozyten. Mutationen im IL-7R-α-Ketten-Gen führen zu SCID mit einem TB-NK+-Phänotyp und deutlich reduzierten Serum-Immunglobulinkonzentrationen.

T+ B+ NK- TKIN

Im Jahr 2001 beschrieben Gilmour KC et al. erstmals einen Patienten mit niedriger absoluter T-Lymphozytenzahl, normaler B-Zellzahl und vollständigem Fehlen von NK-Zellen. Obwohl keine Mutationen in der gemeinsamen Y-Kette oder den JAK3-Genen gefunden wurden, zeigten funktionelle Studien eine beeinträchtigte Phosphorylierung von JAK3 über den IL2R-Komplex. Anschließende durchflusszytometrische Analysen zeigten eine signifikante Abnahme der Expression der IL15-Rezeptor-Beta-Kette (IL15Rbeta). Es wurden jedoch keine Mutationen im IL15Rbeta-Gen nachgewiesen, was auf transkriptionelle Defekte hindeutet, die für die fehlende Expression der IL15Rbeta-Kette verantwortlich waren.

• Mangel an Enzymen des Purinstoffwechsels

Der Mangel an zwei Enzymen, die den Purinstoffwechsel katalysieren – Adenosindeaminase (ADA) und Purinnukleosidphosphorylase (PNP) – wird mit der Entwicklung einer kombinierten Immundefizienz in Verbindung gebracht. Durch das Fehlen dieser Enzyme reichern sich zelltoxische Produkte an – Desoxyadenosin und Desoxyguanosin, die in lymphatischen Zellen teilweise phosphoryliert werden und sich in die entsprechenden Desoxynukleosidtriphosphate verwandeln. Die Toxizität dieser Produkte ist besonders bei sich schnell teilenden Zellen von Bedeutung und besteht in der Hemmung der DNA-Synthese, der Induktion von Apoptose, der Störung der Methylierung usw. Beide Zustände weisen in ihren klinischen Erscheinungsformen heterogen auf, abhängig von der Lokalisation der Mutation entlang der Gene und dem Ausmaß, in dem die Funktion des entsprechenden Enzyms dadurch beeinträchtigt wird.

• Adenosin-Deaminase-Mangel (ADA)

Adenosin-Deaminase-Mangel ist eine der ersten identifizierten Formen von SCID. Das Adenosin-Deaminase-Gen befindet sich auf 20ql3.ll. Mehr als 50 Mutationen des ADA-Gens sind bekannt. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der genetisch bedingten Restaktivität der Adenosin-Deaminase und dem metabolischen und klinischen Phänotyp. ADA wird in verschiedenen Geweben exprimiert, besonders hoch ist die Expression in unreifen Thymozyten und B-Lymphozyten, wobei die ADA-Expression mit zunehmender Zellreife abnimmt. Bei Adenosin-Deaminase-Mangel reichern sich Desoxyadenosintriphosphat und S-Adenosylhomocystein in den Zellen an. Diese Metaboliten hemmen die Proliferation von TT- und B-Lymphozyten.

Die meisten Patienten mit Adenosin-Deaminase-Mangel zeigen bereits in jungen Jahren alle Symptome von SCID. Dies sind in der Regel die Patienten mit den niedrigsten Lymphozytenzahlen und den frühesten und schwersten Manifestationen. Bei diesen Patienten findet sich keine Ansiedlung mütterlicher Lymphozyten. Neben immunologischen Erkrankungen können Störungen des Purinstoffwechsels Skeletterkrankungen verursachen. So zeigen Röntgenuntersuchungen vergrößerte Rippengelenke (wie bei Rachitis), verbreiterte Rippenenden und Beckendysplasie. Darüber hinaus wurden bei Patienten folgende neurologische Veränderungen beschrieben: Nystagmus, sensorische Taubheit, spastische Störungen und Störungen der psychomotorischen Entwicklung (unabhängig von Infektionen). Ein häufiges Symptom eines Adenosin-Deaminase-Mangels ist ein Anstieg der Transaminasen, der wahrscheinlich auf eine toxische Hepatitis hinweist.

In den letzten Jahren wurden „spät einsetzende“ Varianten des ADA-Mangels beschrieben und sogar gesunde Personen mit teilweisem Enzymmangel identifiziert.

Die Behandlung von Patienten mit schweren Manifestationen eines ADA-Mangels unterscheidet sich praktisch nicht von der Therapie anderer SCID-Erkrankungen. Eine experimentelle Methode ist jedoch die intramuskuläre Gabe einer Substitutionstherapie mit dem Enzym PEG-ADA in einer Dosis von 15–30 mg/kg/Woche. Die Korrektur der Defekte erfordert eine langfristige und kontinuierliche Behandlung. Anzahl und Funktion der T-Lymphozyten verbessern sich in der Regel nach 6–12 Wochen Therapie, doch selbst nach einer Langzeitbehandlung (10 Jahre) bleiben Lymphopenie und eine beeinträchtigte mitogene Reaktion bei den meisten Patienten bestehen.

• Purinnukleotid-Phosphorylase (PNP)-Mangel

Das PNP-Gen befindet sich auf 14ql3. Im Gegensatz zu ADA steigt die Aktivität der Purinnukleosephosphorylase mit der Reifung der T-Lymphozyten an. Bei PNP-Mangel akkumuliert Desoxyguanosintriphosphat in den Zellen und hemmt die T-Lymphozyten-Proliferation.

Wie beim Adenosindeaminasemangel entwickeln die meisten Patienten mit Purinnukleosephosphorylasemangel klinische Manifestationen von SCID im Säuglingsalter, obwohl in einigen Fällen ein späterer Beginn beschrieben wurde. Assoziierte Syndrome mit PNP-Mangel sind Urikämie und Urikurie. Patienten mit Purinnukleosephosphorylasemangel haben häufig Autoimmunerkrankungen (hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, systemischer Lupus erythematodes) und neurologische Symptome (Plegie, Parese, Ataxie, Tremor, geistige Behinderung). Die Patienten neigen häufiger zu Krebs. Laboruntersuchungen zeigen einen starken Rückgang der T-Lymphozyten und in der Regel eine normale Anzahl von B-Lymphozyten. Manifestationen einer B-Lymphozyten-Dysregulation sind erhöhte Immunglobulinspiegel, Gammopathie und das Vorhandensein von Autoantikörpern.

• MHC-II-Mangel

Das Nacktlymphozytensyndrom ist eine angeborene Immunschwäche, die durch die fehlende Expression von Klasse-II-Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC II) auf der Zelloberfläche entsteht. Bei dieser Erkrankung werden aufgrund von Defekten in den MHC-II-regulierenden Genen dessen Moleküle nicht exprimiert, die für die Differenzierung und Aktivierung von CD4+-Zellen notwendig sind. Die T-Zell-Selektion im Thymus ist beeinträchtigt und es entwickelt sich eine schwere Immunschwäche. Beschädigte Gene kodieren vier hochspezifische Transkriptionsfaktoren (RFXANK, RFX5, RFXAP und CITA), die die MHC-II-Expression regulieren. Die ersten drei sind Untereinheiten von RFX (Regulatorischer Faktor X), einem trimeren DNA-Bindungskomplex, der alle MHC-II-Promotoren reguliert. CIITA (Klasse-II-Trans-Aktivator) ist ein nicht-DNA-bindender Co-Aktivator, der die MHC-II-Expression kontrolliert.

Die Krankheit ist durch typische klinische Symptome von SCID gekennzeichnet, die jedoch milder sind. So betrug in einer Gruppe von 9 nicht transplantierten Patienten mit dieser Krankheit die durchschnittliche Lebenserwartung 7 Jahre.

Laboruntersuchungen zeigen eine deutliche Verminderung der CD4+-Lymphozyten, während die Anzahl der CD8+-Lymphozyten im Allgemeinen normal ist. Bei einigen Patienten fehlt nicht nur die Expression von MHC-II-Molekülen, sondern auch von MHC-I-Molekülen. Generell besteht ein ausgeprägter Mangel an T-Zell-Antwort, und auch die Immunglobulinproduktion ist stark reduziert.

• TAP-Mangel

TAP (Transporter-assoziiertes Protein) wird für den Transport von Antigenpeptiden in das endoplasmatische Retikulum und ihre Bindung an MHC-Moleküle der Klasse I benötigt. Es wurden Defekte der TAP-Untereinheiten 1 und 2 (TAP1 und TAP2) identifiziert. Typische Laborsymptome bei Patienten mit TAP-Mangel sind: fehlende Expression von MHC der Klasse I, nahezu normale Immunglobulinspiegel (bei einigen Patienten wurde ein selektiver IgM-Mangel festgestellt) und fehlende Antikörperreaktion gegen Polysaccharidantigene. Verschiedene Patienten hatten normale oder progressiv abnehmende CD8-T-Lymphozytenzahlen, während andere Lymphozyten-Subpopulationen meist normal waren. Diese Form der CIN ist mit einer hohen Anfälligkeit für bakterielle Infektionen der Atemwegsschleimhaut verbunden, und charakteristisch sind granulomatöse Hautläsionen. Virusinfektionen und Infektionen durch intrazelluläre Pathogene sind selten. Bei einigen Patienten wurden ein asymptomatischer Verlauf und ein spätes Auftreten klinischer Manifestationen der Immunschwäche beschrieben.

• CD25-Mangel

Mutationen im IL-2-Rezeptor-Alpha-Ketten-Gen (IL2Rct) {CD25) führen zur Entwicklung von CIN mit einer Abnahme der Anzahl und beeinträchtigten Proliferation peripherer T-Zellen und normaler Entwicklung von B-Zellen. Die Thymozytendifferenzierung ist nicht beeinträchtigt, aber trotz der normalen Expression von CD2, CD3, CD4 und CD8, CD25 exprimieren kortikale Thymozyten kein CD1. Die Patienten reagieren empfindlicher auf Virusinfektionen (CMV usw.) und leiden bereits in jungen Jahren an wiederholten bakteriellen und Pilzinfektionen sowie chronischem Durchfall. Die Patienten weisen außerdem eine Lymphoproliferation ähnlich der bei ALPS auf. Es wird angenommen, dass dies auf einer gestörten Regulation der Apoptose im Thymus beruht, die zur Expansion autoreaktiver Klone in verschiedenen Geweben führt.

• Mangel an SVZ und CD3e

Der Antigen-erkennende Rezeptorkomplex von T-Zellen besteht aus dem T-Zell-Rezeptor (TCR) selbst und dem CD3-Molekül. Es gibt zwei Arten von TCR, die jeweils aus zwei Peptidketten bestehen – ab und yv. Die Hauptfunktion von TCR besteht darin, ein Antigenpeptid zu binden, das mit den Produkten des Haupthistokompatibilitätskomplexes assoziiert ist, und CD3 besteht darin, ein Antigensignal an die Zelle zu übertragen. CD3 umfasst Moleküle von 4-5 Typen. Alle Ketten des CD3-Komplexes (y, v, e, £, t) sind Transmembranproteine. Mutationen in den Genen der y-, v- oder £-Ketten führen zu einer Verringerung der Anzahl reifer T-Zellen mit geringer TCR-Expression. Mutationen im Gen der e-Kette führen zu einer Verletzung der Thymozytendifferenzierung auf CD4-CD8-Ebene. Beim Menschen führt ein CD3-Mangel zu einer Abnahme der CD8+ T-Lymphozyten und CD4+CD45RA+, der Gehalt an CD4+CD45R0+, B- und NK-Zellen sowie die Serum-Immunglobulinkonzentrationen sind normal. Der klinische Phänotyp bei CD3y- und CD3e-Mangel variiert selbst innerhalb derselben Familie von Manifestationen bis hin zu einem eher milden Krankheitsverlauf.

• ZAP70-Mangel

Proteintyrosinkinasen der ZAP70/Syk-Familie spielen eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion vom Antigen-erkennenden Rezeptor und sind für die normale Entwicklung von T-Lymphozyten notwendig. ZAP70 ist für die Differenzierung von T-Lymphozyten notwendig. Ein ZAP70-Mangel führt zu einem selektiven Mangel an CD8+-Zellen. Die Anzahl der zirkulierenden CD4+-Zellen ist normal, sie weisen jedoch erhebliche Funktionseinschränkungen in Form einer fehlenden IL-2-Produktion und proliferativen Aktivität auf. Die Serum-Immunglobulinkonzentrationen sind verringert.