Pathogenese der Hepatitis B

In der Pathogenese von Hepatitis B können mehrere führende Glieder der pathogenetischen Kette unterschieden werden:

• Einführung des Erregers - Infektion;
• Fixierung auf die Hepatozyte und Eindringen in die Zelle;
• Vermehrung des Virus und "Aufschieben" auf die Oberfläche des Hepatozyten und auch ins Blut;
• Einbeziehung immunologischer Reaktionen zur Eliminierung des Pathogens;
• Immunkomplex-Läsion von Organen und Systemen;
• Bildung von Immunität, Freisetzung aus dem Erreger, Erholung.

Da eine Infektion mit Hepatitis B immer parenteral erfolgt, können wir davon ausgehen, dass der Zeitpunkt der Infektion dem Eindringen des Virus in das Blut nahezu gleichkommt. Versuche einiger Forscher, in der enteralen und regionalen Phase der Hepatitis B zu isolieren, sind schlecht begründet. Es gibt mehr Gründe zu glauben, dass das Virus mit der Blutbahn sofort in die Leber gelangt.

Der Tropismus von Hepatitis-B-Virus in Lebergewebe in der Gegenwart von vorbestimmten speziellen Zusammensetzung des HBsAg-Rezeptor - ein Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 31 000 Ja (RZ1) mit einer Albumin-Bindungsaktivität aufweist. Ähnliche Albumin und die Zone auf der Membranen von Hepatozyten von Menschen und Schimpansen Leber als im Wesentlichen definiert Tropismus und HBV zu Menschen und Schimpansen Leber entfernt.

Mit dem Eindringen des Virus in Hepatocyten virale DNA freigesetzt werden, die den Hepatocyten-Zellkern eintreten und als Matrize für die Synthese von Nukleinsäuren handeln, startet eine Reihe von aufeinander folgenden biologischen Reaktionen, dessen Ergebnisses wird Virus-Nucleocapsid-Montag. Nucleocapsid wandert durch die Kernmembran in das Zytoplasma, wo die Endmontage von Dane-Partikeln - dem gesamten Hepatitis-B-Virus - stattfindet.

Es sollte jedoch angemerkt werden, dass der Prozess bei der Infektion eines Hepatozyten zwei Wege gehen kann - replikativ und integrativ. Im ersten Fall entwickelt sich ein Bild einer akuten oder chronischen Hepatitis, im zweiten Fall ein Virus.

Die Ursachen, die die zwei Arten der Wechselwirkung von viraler DNA und Hepatozyt vorbestimmen, sind nicht genau festgelegt. Höchstwahrscheinlich ist die Art der Reaktion genetisch bedingt.

Das Ergebnis von Wechselwirkungen werden replikativen Baugruppenstrukturen korovskogo Antigen (im Kern) und die vollständige Montage des Virus (im Zytoplasma) durch Vorlage eines vollständigen Virus oder dessen Antigene auf der Membran oder in der Membranstruktur der Hepatozyten gefolgt.

Es wird angenommen, dass die Replikation des Virus nicht zu einer Zellschädigung auf Hepatocytenebene führt, da das Hepatitis B-Virus keine zytopathische Wirkung hat. Diese Situation kann nicht als sicher angesehen werden, da sie auf experimentellen Daten basiert, die, obwohl es keine Hinweise auf eine zytopathische Wirkung von Hepatitis-B-Virus ist, aber in der Gewebekultur produziert und kann daher nicht vollständig an die virale Hepatitis B in den Menschen übertragen werden. In jedem Fall erfordert die Frage der Abwesenheit von Läsion von Hepatozyten während der Replikationsphase zusätzliche Untersuchungen.

Jedoch, unabhängig von der Art der Wechselwirkung des Virus mit der Zelle, im folgenden Leber notwendigerweise in der immunopathologischen einbezogen. Somit aufgrund Hepatozyten Beschädigung der Tatsache, dass die Expression viraler Antigene auf der Membran von Hepatozyten und die Freisetzung von viralen Antigenen in der freien Zirkulationskreis auf aufeinanderfolgenden zellulären und humoralen Immunantworten letztlich Entfernung des Virus yl Organismus gerichtet geschaltet wird. Dieser Prozess wird in Übereinstimmung mit den allgemeinen Mustern der Immunantwort bei Virusinfektionen durchgeführt. Zur Eliminierung des Erregers ist zytotoxische zelluläre Reaktionen durch verschiedene Effektor-Zell-Klassen vermittelt: K-Zellen, T-Zellen, natürliche Killerzellen, Makrophagen. Im Verlauf dieser Reaktionen ist die Zerstörung der infizierten Hepatozyten, die durch die Freisetzung von viralen Antigene (HBcAg, NVeAg, HBsAg), die Auslösung von Antikörpersystems begleitet wird, wodurch spezifische Antikörper im Blut ansammeln, insbesondere an die Kuh - anti-HBc und e-Antigen - anti-HBe . Daher tritt die Freisetzung von Leberzellen durch das Virus im Laufe ihres Todes aufgrund der Reaktionen der zellulären Zytolyse.

Gleichzeitig mit dieser spezifischen Antikörper reichern sich in den Blut-Antigene binden, bilden Immunkomplexe fagotsitiruemye Makrophagen und durch die Nieren ausgeschieden. So können verschiedene Immun Läsion als Glomerulonephritis, Arteriitis, Arthralgie, Hautausschläge und andere. Da die Beteiligung von spezifischen Antikörpern aus dem Erreger gesäuberte Organismus ist, und es ist vollständige Genesung.

Gemäß dem vorstehenden Konzept Pathogenese der Hepatitis B alle vielfältigen klinischen Varianten der Krankheit genommen Merkmale der Interaktion von Viren und Immunzellen Subunternehmer zu erklären, mit anderen Worten, die Kraft der Immunantwort auf das Vorhandensein von viralen Antigenen. Nach modernen Vorstellungen ist die Stärke der Immunantwort genetisch bestimmt und mit den Histokompatibilitätsantigenen des HLA-Locus erster Klasse verbunden.

Es wird allgemein angenommen, dass unter Bedingungen einer adäquaten Immunantwort auf die Virusantigene eine akute Hepatitis mit einem zyklischen Verlauf und einer vollständigen Genesung klinisch entwickelt wird. Mit der Verringerung der Immunantwort auf Antigene durch virales immunvermittelten Cytolyse ausgedrückt leicht, so dass es keine wirksame Beseitigung der infizierten Leberzellen, die zu klinischen Manifestationen fad mit längerer Persistenz des Virus führt und kann eine chronische Hepatitis entwickeln. In diesem Fall, im Gegenteil, im Fall von genetisch determinierte eine starke Immunantwort und Massivität der Infektion (Bluttransfusion) verursacht Leberzellen umfangreiche Zerstörung Zone, die zu klinisch schwerer und maligne Form der Erkrankung entsprechen.

Das vorgestellte Schema der Hepatitis-B-Pathogenese ist bemerkenswert für seine Harmonie, dennoch gibt es eine Reihe von diskutierbaren und wenig erforschten Momenten darin.

Wenn wir das Konzept der Hepatitis B als auch eine Immunerkrankung folgen kann erwartet werden, um zelluläre Zytotoxizität Reaktionen in der Schwere der Erkrankung mit einer Zunahme zu erhöhen. Doch bei schweren Formen von Indikatoren der zellulären Immunität stark reduziert, darunter mehr Noten fallen, im Vergleich zu denen bei gesunden Kindern und Indikatoren K-abhängige zelluläre Zytotoxizität. Wenn eine bösartige Form während der Entwicklung eines massiven Lebernekrose und Leberkoma besonders ausgeprägt völlige Unfähigkeit Transformation von Lymphozyten unter dem Einfluss fitogemattlyutinina zu sprengen, Staphylococcus Endotoxin und HBsAg. Darüber hinaus gibt es keine Möglichkeit, von Leukozyten gemäß der Reaktion Leukozytenmigration Hemmung (RTML) zu wandern, und offenbarte sie mit einer Fluoreszenzsonde tetracycline eine dramatische Zunahme der Membranpermeabilität Lymphozyten aus Studien.

Wenn also die Fluoreszenzindikatoren Lymphozyten von gesunden Menschen ist 9,9 ± 2%, und mit typischen Hepatitis B mit gutartigem Verlauf sie auf 22,3 ± 2,7% steigen, dann wird die Anzahl von bösartigen Formen Lymphozyten fluoreszieren erreicht im Durchschnitt 63,5 ± 5,8%. Da die Erhöhung der Durchlässigkeit der Zellmembranen eindeutig in der Literatur als zuverlässiger Indikator für funktionelle Behinderung bewertet, kann gefolgert werden, dass Hepatitis B, vor allem in bösartiger Form, grober Schaden entsteht Lymphozyten. Dies wird auch durch die Indizes der K-Zell-cytotoxischen Aktivität belegt. In schwerer 1-2 Wochen Zytotoxizität Krankheit ist 15,5 ± 8,8%, während für eine bösartige Form der erste Woche - 6,0 ± 2,6, im 2. - 22,0 ± 6,3% bei Die Norm beträgt 44,8 ± 2,6%.

Die präsentierten Daten zeigen deutlich ausgeprägte Störungen der zellulären Immunität bei Patienten mit schwerer Hepatitis B. Es ist auch klar, dass diese Änderungen ein zweites Mal auftreten, was in der Niederlage von Immunzellen durch toxische Stoffwechselprodukte und möglicherweise zirkulierenden Immunkomplexe.

Studien zeigen, dass bei Patienten mit schwerer Hepatitis, insbesondere im Fall einer massiven Lebernekrose gezeigt, Blutserum ist ein abfallender Titer HVsAg und NVeAg und gleichzeitig in hohen Titern von Antikörpern gegen das Oberflächenantigen zu detektierenden beginnen, die für eine benigne Form der Krankheit ziemlich ungewöhnlich ist, wenn welche Anti-HBV erscheinen nur im 3-5. Monat der Krankheit.

Das rasche Verschwinden von Hepatitis-B-Virus-Antigenen bei gleichzeitigem Auftreten hoher Titer antiviraler Antikörper lässt auf die intensive Bildung von Immunkomplexen und deren mögliche Beteiligung an der Pathogenese der Entstehung von massiven Lebernekrosen schließen.

Somit erlauben nicht die tatsächlichen Materialien, die Sie eindeutig Hepatitis B zu behandeln nur vom Standpunkt der immunopathologischen Aggression. Und es ist nicht nur die Tatsache, dass dies nicht die Beziehung zwischen der Tiefe und das Ausmaß der morphologischen Veränderungen in der Leber gefunden wird, auf der einen Seite, und dem Grad der zellulären Immunität Faktoren - auf der anderen Seite. Theoretisch könnte diese Tatsache später Untersuchungen der zellulären Immunität, Immunzellen, wenn zu einer leistungsfähigen toxischen Wirkungen aufgrund des zunehmenden funktionellen Leberversagens ausgesetzt erklärt. Sie können natürlich davon aus, dass die Immun Zytolyse von Hepatozyten in den frühesten Stadien der Infektion auftreten, möglicherweise sogar vor dem Auftreten klinischer Symptome einer schweren Lebererkrankung. Allerdings ist eine solche Annahme ist unwahrscheinlich, da bei Patienten mit akutem (Blitz) Verlauf der Erkrankung ergab ähnliche Indizes der zellulären Immunität und zusätzlich wurde die morphologische Untersuchung von Lebergewebe nicht massiv lymphatischer Infiltration in der gleichen Zeit gefunden erkannt kontinuierlichen Bereich nekrotischen Epithels ohne Anzeichen von Resorption und lymphatischer Aggression.

Erklären Sie das morphologische Bild bei akuter Hepatitis nur vom Standpunkt der Immunzellzytolyse ist sehr schwierig, so in den frühen Arbeiten nicht die zytotoxische Wirkung des Hepatitis-B-Virus ausschließen.

Aktuell wurde diese Annahme teilweise durch die Entdeckung der Hepatitis-B-Virus Studien haben gezeigt, bestätigt, dass die Häufigkeit des Nachweises von Markern von Hepatitis D in direktem Verhältnis zu der Schwere der Erkrankung: die milde Form sie in 14% gefunden werden, moderate - 18 Jahre, schwere - 30 maligne - bei 52% der Patienten. Da Hepatitis-D-Virus hat nekrozogennym cytopathische Wirkung, wurde festgestellt, dass bei der Entwicklung von fulminanten Formen der Hepatitis-B-Koinfektion von großem Bedeutung, Hepatitis-Viren B und D.

Die Pathogenese von Hepatitis B kann wie folgt dargestellt werden. Nach dem Eindringen des Hepatitis-B-Virus in Hepatozyten wird ein immunologischer Angriff auf infizierte Hepatozyten von T-Killer ausgelöst, die Lymphotoxine in Richtung der Leberzellen freisetzen.

Intime Mechanismen der Hepatozytenschädigung bei Hepatitis B wurden bisher nicht festgestellt. Die Hauptrolle spielen aktivierte Prozesse der Lipidperoxidation und lysosomale Hydrolasen. Der Ausgangspunkt können Lymphotoxine sein, die von Effektorzellen freigesetzt werden, wenn sie mit Hepatozyten in Kontakt kommen, aber es ist möglich, dass das Virus selbst der Initiator von Reoxidationsprozessen sein kann. In der Zukunft entwickelt sich der pathologische Prozess wahrscheinlich in der folgenden Sequenz.

• Zusammenspiel von Faktoren Aggression (Lymphotoxine oder Virus) mit biologischen Makromolekülen (möglicherweise mit den Komponenten des endoplasmatischen Retikulums Membran, der fähig ist, an einem Entgiftungsverfahren, analog zu anderen schädigenden Mitteln nehmen, wie in Bezug auf das Kohlenstofftetrachlorid gezeigt).
• Bildung von freien Radikalen, Aktivierung von Prozessen der Lipidperoxidation und Erhöhung der Durchlässigkeit aller hepatozellulären Membranen (Zytolyse-Syndrom).
• Die Bewegung biologisch aktiver Substanzen entlang des Konzentrationsgradienten ist der Verlust von Enzymen verschiedener intrazellulärer Lokalisation, Energiedonoren, Kalium usw. Die Akkumulation von Natrium, Calcium und pH verschiebt sich in Richtung einer intrazellulären Azidose.
• Aktivierung und Ausbeute von lysosomalen Hydrolasen (RNA-ase, DNA-ase, Cathepsine, etc.) mit dem Zerfall der Leberzelle und der Freisetzung von Autoantigenen.
• Stimulation von T- und B-Immunsystemen mit der Bildung einer spezifischen Sensibilisierung von T-Lymphozyten gegenüber hepatischem Lipoprotein sowie der Bildung von antihepatischen humoralen Autoantikörpern.

Die Produktion von viralen Antigenen fast in dem vorgeschlagenen Regelung Pathogenese der Hepatitis B als Triggerfaktor sind die viralen Antigene, deren intensiven Produkte in den frühesten Stadien der Krankheit und den gesamten akuten Zeitraums außer bösartigen Formen, in denen beobachtet wird, hält zur Zeit der massiven Lebernekrose, die vorgebe schnelle Verringerung der Virusreplikation.

Es ist auch offensichtlich, dass virale Antigene das T- und B-System der Immunität aktivieren. Während dieses Prozesses ist es eine charakteristische Umverteilung von Subpopulationen von T-Lymphozyten auf die Organisation einer adäquaten Immunantwort gerichtet ist, Eliminierung von infizierten Hepatozyten, Neutralisation von viralen Antigenen und Wiederherstellung sanogenesis

Bei der Reaktion der Immunzellen auf virale Antigene auf Hepatozyten oder Membranen während der viralen Replikation in Hepatozyten, gibt es Bedingungen für die Aktivierung der Lipidperoxidation, die Steuerung wie bekannt ist, die Durchlässigkeit von zellulären und subzellulären Membranen,

Aus dieser Perspektive wird verständlich, dass eine solche natürliche und für die virale Hepatitis charakteristische Entstehung des Zytolyse-Syndroms - erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembranen - einhergeht

Das Endergebnis des Zytolyse-Syndroms kann eine vollständige Dissoziation der oxidativen Phosphorylierung, des Abflusses des Zellmaterials, des Absterbens des Leberparenchyms sein.

In den allermeisten Fällen werden diese Prozesse jedoch nicht so fatal entwickelt. Nur in bösartigen Formen der Krankheit pathologischen Prozess wie eine Lawine auftritt und irreversibel, weil es massive Befall sind, Immun-Prozess markiert, verarbeitet übermäßige Aktivierung Überoxydation und lysosomalen gidrodaz Phänomene Autoimmun Aggression.

Dieselben Mechanismen mit einem günstigen Verlauf der Hepatitis B beobachtet, das einzige Merkmal, das sie auf einer qualitativ anderen Ebene umgesetzt werden. Im Gegensatz zu den Fällen von massiven Lebernekrose, mit einem günstigen klinischen Verlauf von infizierten Hepatozyten und damit Bereich immunopathologischen Zytolyse weniger Lipidperoxidation ist verstärkt nicht so bedeutend, Aktivierung der Säurehydrolasen führt nur zu begrenzten Autolyse mit vernachlässigbarer Freisetzung von Autoantigenen, und folglich ohne massive Selbst Aggression, dh alle Stadien der Pathogenese mit einem günstigen Verlauf durch im Rahmen der laufenden strukturellen Organisation von pas aus renhimy Leber und eingeschränkte Schutzsysteme (Antioxidantien, Inhibitoren, etc.), und daher nicht über eine solche zerstörerischen Aktion.

Die Ursachen von Intoxikationssymptomen bei Virushepatitis sind nicht vollständig untersucht. Der Vorschlag, zwischen der sogenannten primären oder viralen Intoxikation und sekundären (metabolische oder metabolische) zu unterscheiden, kann als positiv angesehen werden, obwohl dies den intimen Mechanismus des Auftretens des allgemeinen toxischen Syndroms nicht offenbart. Erstens haben Hepatitis-Viren keine toxischen Eigenschaften, und zweitens korreliert die Konzentration vieler Metaboliten nicht immer mit der Schwere der Erkrankung und dem Grad der Toxikosesymptome. Es ist auch bekannt, dass die Konzentration von viralen Antigenen nicht streng mit der Schwere der Intoxikation korreliert. Im Gegenteil, mit einer Zunahme der Schwere der Krankheit und folglich einer Zunahme des Grades der Toxikose nimmt die Konzentration von HBsAg ab und ist die niedrigste in malignen Formen zum Zeitpunkt des Beginns von tiefem Leberkoma. Die Häufigkeit des Nachweises und die Titer spezifischer antiviraler Antikörper hängen jedoch direkt von der Schwere der Erkrankung ab.

Intoxikation erscheint zum Zeitpunkt der Registrierung von viralen Antigenen nicht, und die Umlaufphase des Blutes antivirale IgM Antikörper gegen das Antigen und Antigen korovskomu System E. Wenn ferner die schweren und besonders bösartigen bildet einen wesentlichen Teil der Patienten Blut erscheinen sogar anti-HBs, die typischerweise nie mit leichten und moderaten Formen der Krankheit beobachtet.

Die präsentierten Daten erlaubt zu schließen, dass das toxicosis Syndrom bei viraler Hepatitis und Hepatitis B insbesondere nicht als Ergebnis der viralen Antigen im Blut auftreten, und sind eine Folge der Wechselwirkung von viralen Antigenen mit antiviralen IgM-Antikörpern. Das Ergebnis einer solchen Wechselwirkung ist bekanntlich die Bildung von Immunkomplexen und möglicherweise aktiven toxischen Substanzen.

Vergiftungssymptome treten zum Zeitpunkt des Auftretens von Immunkomplexen im freien Verkehr auf, aber in der Zukunft kann ein solcher Zusammenhang nicht festgestellt werden.

Eine teilweise Erklärung dafür findet sich in der Untersuchung der Zusammensetzung von Immunkomplexen. Bei Patienten mit schwerem Blut umlaufen überwiegend mittelgroßen Anlagen und in ihrer Zusammensetzung auf einer Höhe von toxischen Syndrom beherrschte Antikörper, während in einer Rezession, und die klinischen Manifestationen von Recovery-Systemen größer wird, und sie beginnen, um die Zusammensetzung von IgG-Antikörpern zu dominieren.

Die präsentierten Daten betreffen die Mechanismen der Entwicklung des toxischen Syndroms in der Anfangsperiode der Erkrankung, aber mit der Toxikose, die auf dem Höhepunkt der klinischen Erscheinungsformen auftritt, sie sind nur von der teilweisen Bedeutung und besonders in der Entwicklung des Leberkoma.

Durch die Methode der Hämokulturen konnte gezeigt werden, dass das Blut bei Hepatitis B ständig Toxine akkumuliert, die aus dem betroffenen absterbenden Lebergewebe freigesetzt werden. Die Konzentration dieser Toxine ist proportional zur Schwere der Erkrankung, sie sind proteinischer Natur.

Während der Rekonvaleszenz erscheinen Antikörper gegen dieses Toxin im Blut; aber im Fall eines Leberkoma steigt die Konzentration des Toxins im Blut stark an, und Antikörper im Blut werden nicht nachgewiesen.

Pathomorphologie der Hepatitis B

Aufgrund der Art der morphologischen Veränderungen gibt es drei Formen der akuten Hepatitis B:

• zyklische Form,
• massive Nekrose der Leber;
• cholestatische pericholangiolytische Hepatitis.

Bei der zyklischen Form der Hepatitis B sind dystrophische, entzündliche und proliferative Veränderungen in der Mitte der Läppchen stärker ausgeprägt, während sie bei Hepatitis A entlang der Peripherie des Läppchens lokalisiert sind und sich bis zum Zentrum erstrecken. Diese Unterschiede werden durch verschiedene Arten der Penetration des Virus in das Parenchym der Leber erklärt. Das Hepatitis-A-Virus dringt durch die Pfortader in die Leber ein und breitet sich in die Mitte der Läppchen aus, das Hepatitis-B-Virus dringt in die Leberarterie ein und die Äste der Kapillaren versorgen alle Läppchen einheitlich mit ihrem Zentrum.

Der Grad der Infektion des Leberparenchyms entspricht in den meisten Fällen der Schwere der klinischen Manifestationen der Erkrankung. In leichten Formen wird gewöhnlich eine fokale Nekrose von Hepatozyten beobachtet, und für mäßige und schwere Formen - zonale Nekrose (mit einer Neigung zur Fusion und der Bildung von Brückennekrose bei schweren Formen der Krankheit).

Die größten morphologischen Veränderungen im Parenchym werden auf dem Höhepunkt der klinischen Manifestationen beobachtet, die normalerweise mit dem ersten Jahrzehnt der Krankheit zusammenfallen. Im zweiten und vor allem im dritten Jahrzehnt werden Regenerationsprozesse intensiviert. Zu dieser Zeit verschwinden die nekrobiotischen Veränderungen fast vollständig und die Prozesse der zellulären Infiltration mit einer langsamen anschließenden Wiederherstellung der Struktur der Leberzellplatten beginnen zu dominieren. Die vollständige Wiederherstellung der Struktur und Funktion des Leberparenchyms erfolgt jedoch nur 3 bis 6 Monate nach dem Ausbruch der Krankheit und nicht bei allen Patienten.

Die generalisierte Art der Infektion bei Hepatitis B wird durch den Nachweis von HBsAg nicht nur in Hepatozyten, sondern auch in den Nieren, Lungen, Milz, Pankreas, Knochenmarkzellen usw. Bestätigt.

Cholestatische (pericholangiolytische) Hepatitis ist eine besondere Form der Krankheit, bei der die größten morphologischen Veränderungen aus den intrahepatischen Gallenwegen mit einem Bild von Cholangiolitis und Pericholangiolitis festgestellt werden. Mit der cholestatischen Form entwickelt sich Cholestase mit der Vergrößerung der Gallenkapillaren mit Galle Stase in ihnen, mit der Proliferation von Cholangiol und Zellinfiltraten um sie herum. Leberzellen mit dieser Form der Hepatitis sind leicht betroffen. Klinisch ist die Krankheit durch einen langwierigen Verlauf mit längerer Gelbsucht gekennzeichnet. Es wird gezeigt, dass die Ursache für einen solchen besonderen Krankheitsverlauf die vorherrschende Wirkung des Virus auf die Wände von Cholangiol mit unbedeutender Wirkung auf Hepatozyten ist.