Multiple Sklerose - Ursachen und Pathogenese

Ursachen der Multiplen Sklerose

Die Ursache der Multiplen Sklerose ist nach wie vor unbekannt. Es gibt keine überzeugenden Beweise dafür, dass ein Virus oder ein anderer Infektionserreger die alleinige Ursache dieser Krankheit ist. Viren gelten jedoch als der wahrscheinlichste ätiologische Faktor der Krankheit, was durch epidemiologische Daten und einige ihrer bekannten Eigenschaften gestützt wird. Bestimmte Viren können den Zustand des Immunsystems beeinträchtigen, latent im ZNS persistieren und dort eine Demyelinisierung verursachen. Darüber hinaus zeigen Patienten mit Multipler Sklerose einigen Daten zufolge eine veränderte Immunreaktivität gegenüber bestimmten häufigen Viren, einschließlich einer verstärkten Reaktion auf Masernviren. Die subakute sklerosierende Panenzephalitis, eine seltene Komplikation einer Maserninfektion, die sich viele Jahre nach einem scheinbar günstigen Krankheitsverlauf manifestiert, könnte als Modell für die Persistenz von Viren im ZNS dienen. Manche Viren und Bakterien können mit der Entwicklung einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM) in Zusammenhang stehen. Es handelt sich meist um eine monophasische demyelinisierende Erkrankung, die pathologisch der Multiplen Sklerose ähnelt, aber nicht mit ihr identisch ist. Das Staupevirus, das eng mit dem Masernvirus verwandt ist, gilt als Kurtzkes „primäre Folge der Multiplen Sklerose“. Die einheimischen Färinger wurden mit dieser Krankheit durch Hunde infiziert, die britische Truppen auf die Inseln brachten. Das Theiler-Maus-Enzephalomyelitis-Virus, ein Picornavirus, ist ein experimentelles Modell der Demyelinisierung des ZNS bei Nagetieren, ihren natürlichen Wirten.

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Umweltfaktoren

Umweltfaktoren wie die Exposition gegenüber viralen und bakteriellen Erregern wie dem Epstein-Barr-Virus (EBV), dem humanen Herpesvirus Typ 6 und Mycoplasma pneumoniae [ 5 ] sowie Rauchen [ 6 ], Vitaminmangel [ 7 ], die Ernährung [ 8 ], [ 9 ] und die Exposition gegenüber UV-Strahlung [ 10 ] werden mit der Entwicklung von Multipler Sklerose in Verbindung gebracht.

Fremde Erreger können ein Kernantigen besitzen, das strukturell zu Bestandteilen der Myelinscheide homolog ist, wie z. B. Proteolipidprotein, basisches Myelinprotein und Myelin-assoziiertes Glykoprotein. Werden Immunzellen durch diese Erreger aktiviert, kommt es daher zu einer Schädigung der Myelinscheide.

Es gibt Hinweise darauf, dass Rauchen aufgrund der Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) und Kohlenmonoxid (CO) eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Multipler Sklerose spielt. NO ist ein toxisches lösliches Gas, das in pathologischen Konzentrationen Neuronen und Oligodendrozyten schädigen kann [ 11 ], [ 12 ]. NO-induzierte Lipidperoxidation und mitochondriale Schäden können zu Oligodendrozyten-Apoptose, axonaler Degeneration und Demyelinisierung führen [ 13 ].

Eine frühere Studie zeigte, dass CO-Exposition zu einer Blockierung der Sauerstoffversorgung des Gewebes [ 14 ], zum Abbau des Myelin-Basisproteins (MBP) und zu Axonverletzungen sowie einer nachfolgenden Entzündungsreaktion einschließlich der Invasion aktivierter Mikroglia und CD4+-Lymphozyten in das ZNS führt, was zur Demyelinisierung führt [ 15 ].

Vitaminmangel (insbesondere Vitamin D und B12) gilt als Risikofaktor für Multiple Sklerose. Vitamin D ist eine Gruppe fettlöslicher Secosteroide, zu denen auch Vitamin D3 (Cholecalciferol) und Vitamin D2 (Ergocalciferol) gehören. Cholecalciferol kann in der Haut durch ultraviolette B-Strahlung von 7-Dehydrocholesterin, einer Vorstufe von Cholecalciferol, gebildet werden.

In der Leber wird Cholecalciferol durch hepatische Hydroxylierung in das Prohormon Calcidiol [25(OH)D3] umgewandelt. In den Nieren wird durch eine renale Hydroxylierung ein Teil des Calcidiols durch Calcitriol, die biologisch aktive Form von Vitamin D, ersetzt. Im Blutkreislauf bindet Calcitriol an Vitamin-D-bindendes Protein und wird zu verschiedenen Zielgeweben transportiert, von wo aus es an spezifische intrazelluläre Rezeptoren bindet und eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation und -differenzierung spielt [ 16 ]. Darüber hinaus spielt dieses Vitamin eine Rolle bei der Genexpression und Immunregulation [ 17 ] sowie bei der Induktion der B-Lymphozytenapoptose [ 18 ], der IL-10-Synthese [ 19 ] und der Unterdrückung proinflammatorischer Zytokine wie IFN-γ [ 20 ] und IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 ist ein wichtiger Faktor bei der Bildung von Myelinscheidenkomponenten. Daher kann ein Mangel an diesem Vitamin eine Hauptursache für neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose sein. Ergebnisse einer früheren Studie an Patienten mit Multipler Sklerose zeigten, dass die Einnahme von Vitamin B12 den klinischen Verlauf der Multiplen Sklerose verbesserte [ 22 ].

Neben Vitaminmangel wurde auch kurzfristige Sonnenexposition als potenzieller Risikofaktor für die Entwicklung von Multipler Sklerose identifiziert. Die Ergebnisse einer früheren Studie zeigten einen umgekehrten Zusammenhang zwischen UV-Strahlung und dem Auftreten von Multipler Sklerose. Dieser Zusammenhang wird dadurch gestützt, dass Sonnenlicht eine wichtige Vitamin-D3-Quelle ist und durch die Induktion von T-regulatorischen (Treg) Zellen und entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-10 und TNF-α immunmodulatorische Effekte auf den menschlichen Körper haben könnte. MS [ 23 ].

Früheren Berichten zufolge könnte die Ernährung ein Umweltfaktor sein, der an der Entstehung von Multipler Sklerose beteiligt ist [ 24 ]. Studien zeigten einen signifikanten negativen Zusammenhang zwischen dem Risiko für Multiple Sklerose und einem hohen Fischkonsum [ 25 ], einen positiven signifikanten Zusammenhang zwischen einem hohen Kalorienkonsum aus tierischen Fetten und dem Risiko für Multiple Sklerose [ 26 ], ein nicht signifikant verringertes Risiko für das Auftreten von Multipler Sklerose und einen höheren Fischkonsum von Linolsäure sowie einen positiven signifikanten Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit bei heranwachsenden Mädchen und dem Risiko für Multiple Sklerose [ 27 ].

Mögliche Mechanismen der virusinduzierten Demyelinisierung

• Direkte Virusexposition
• Das Eindringen des Virus in Oligodendrozyten oder Schwann-Zellen führt zur Demyelinisierung durch Zelllyse oder Veränderung des Zellstoffwechsels
• Zerstörung der Myelinmembran durch ein Virus oder seine Produkte
• Virusinduzierte Immunantwort
• Antikörperproduktion und/oder zellvermittelte Reaktion auf virale Antigene auf der Zellmembran
• Sensibilisierung des Wirtsorganismus gegenüber Myelin-Antigenen
• Der Abbau von Myelin aufgrund einer Infektion, wobei Fragmente in den allgemeinen Blutkreislauf gelangen
• Einbau von Myelin-Antigenen in die Virushülle
• Modifikation von Myelinmembran-Antigenen
• Kreuzreagierende Antigene des Virus und Myelinproteine
• Demyelinisierung als Nebenprozess
• Funktionsstörungen der Regulationsmechanismen des Immunsystems unter dem Einfluss von Viren

Eine der spinalen Multiplen Sklerose ähnliche Erkrankung wird durch ein Retrovirus, das humane T-Zell-lymphotrope Virus Typ 1, verursacht. Die Erkrankung ist in verschiedenen geografischen Gebieten als tropische spastische Paraparese oder HIV-assoziierte Myelopathie bekannt. Sowohl die tropische spastische Paraparese als auch die HIV-assoziierte Myelopathie sind langsam fortschreitende Myelopathien, die durch Vaskulopathie und Demyelinisierung gekennzeichnet sind. Es gibt keine schlüssigen Beweise dafür, dass Multiple Sklerose durch ein Retrovirus verursacht wird, obwohl bei einigen Patienten mit Multipler Sklerose DNA-Sequenzen des humanen T-Zell-lymphotropen Virus Typ 1 identifiziert wurden. Auch eine massive Demyelinisierung im Zusammenhang mit einer subakuten Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 6 wurde beschrieben. Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Bakterien, insbesondere Chlamydien, an der Entstehung von Multipler Sklerose beteiligt sein könnten, aber auch dies bedarf einer Bestätigung.

Die Rolle genetischer Faktoren bei der Entstehung von Multipler Sklerose

Die Rolle rassischer und ethnischer Faktoren bei der Entstehung einer Prädisposition für Multiple Sklerose lässt sich nur schwer vom Einfluss externer Faktoren trennen. So ließen sich Nachkommen von Einwanderern aus Skandinavien und Westeuropa, die ein hohes Risiko für Multiple Sklerose aufweisen, in Kanada sowie im Norden und Westen der USA nieder, wo ebenfalls eine relativ hohe Prävalenz von Multipler Sklerose festgestellt wurde. Obwohl Japan in gleicher Entfernung vom Äquator liegt, ist die Prävalenz von Multipler Sklerose in diesem Land gering. Darüber hinaus haben zahlreiche Studien gezeigt, dass das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, bei verschiedenen ethnischen Gruppen, die im selben Gebiet leben, unterschiedlich ist. Beispielsweise ist die Krankheit bei Schwarzafrikanern selten und bei einigen ethnisch reinen Ureinwohnerpopulationen, darunter den Eskimos, Inuit, Indern, australischen Ureinwohnern, dem Stamm der Maori in Neuseeland oder den Sami, unbekannt.

Genetische Marker für eine Prädisposition zu Multipler Sklerose wurden in Studien mit Zwillingen und familiären Fällen der Erkrankung identifiziert. In westlichen Ländern ist das Risiko, dass nahe Verwandte eines Patienten an der Krankheit erkranken, 20- bis 50-mal höher als im Bevölkerungsdurchschnitt. Die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen liegt mehreren Studien zufolge bei etwa 30 %, während sie bei zweieiigen Zwillingen und anderen Geschwistern unter 5 % liegt. Zudem hat sich gezeigt, dass die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen höher sein kann, wenn Fälle berücksichtigt werden, in denen die Magnetresonanztomographie (MRT) asymptomatische Läsionen im Gehirn zeigt. Diese Studien konnten keine Abhängigkeit der klinischen Merkmale oder der Schwere der Erkrankung von ihrer familiären Natur feststellen. Spezifische mit Multipler Sklerose assoziierte Gene wurden nicht identifiziert und der Übertragungsweg der Krankheit entspricht der polygenen Vererbung.

Genom-Screening

Multizentrische Studien, die das gesamte Genom screenen, werden durchgeführt, um mögliche Multiple-Sklerose-Gene zu identifizieren. Diese Studien haben bereits über 90 % des menschlichen Genoms untersucht, konnten jedoch keine genetischen Marker für die Krankheit nachweisen. Gleichzeitig wurde eine genetische Verbindung mit der HLA-Region auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 (6p21) identifiziert, was mit Daten über eine erhöhte Prädisposition für Multiple Sklerose bei Personen mit bestimmten HLA-Allelen übereinstimmt. Obwohl amerikanische und britische Forscher eine moderate Verbindung mit der HLA-Region nachgewiesen haben, konnten kanadische Wissenschaftler keine solche Verbindung finden. Sie fanden jedoch, wie finnische Wissenschaftler, eine starke Verbindung mit einem Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 5. Einige HLA-Allele sind bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Multiple Sklerose verbunden, insbesondere der HLA-DR2-Haplotyp (Subtyp DRW15). Das Risiko, an Multipler Sklerose zu erkranken, ist bei weißen Europäern und Nordamerikanern mit dem DR2-Allel viermal höher als im Bevölkerungsdurchschnitt. Der prädiktive Wert dieses Merkmals ist jedoch begrenzt, da 30–50 % der Patienten mit Multipler Sklerose DR2-negativ sind, während DR2 bei 20 % der Allgemeinbevölkerung vorkommt.

Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von Multipler Sklerose

Das Risiko, an Multipler Sklerose zu erkranken, ist bei jungen Frauen doppelt so hoch wie bei Männern. Ab dem 40. Lebensjahr gleicht sich das Geschlechterverhältnis bei Patienten mit Multipler Sklerose jedoch aus. Das höchste Risiko für die Erkrankung liegt im 2. bis 6. Lebensjahrzehnt, obwohl auch Fälle von Multipler Sklerose bei Kleinkindern und älteren Menschen berichtet wurden. Mehreren Studien zufolge unterscheidet sich Multiple Sklerose im Kindesalter weder in den klinischen Manifestationen noch im Verlauf signifikant von der Erkrankung bei Erwachsenen. Ab dem 60. Lebensjahr tritt Multiple Sklerose selten auf, und in einigen klinischen Serien machen diese Fälle weniger als 1 % der Gesamtzahl der Erkrankungsfälle aus.

Ein höherer sozioökonomischer Status ist mit einem höheren Erkrankungsrisiko verbunden, und eine frühere Virusinfektion führt zu einer Verschlimmerung der Erkrankung. Es wurde vermutet, dass körperliche Traumata eine Ursache für Multiple Sklerose sein könnten. Diese Meinung ist jedoch umstritten, da ein solcher Zusammenhang weder durch retrospektive noch durch prospektive Studien überzeugend bestätigt wurde. Studien zum Krankheitsverlauf während der Schwangerschaft zeigen, dass die Krankheitsaktivität in dieser Zeit abnimmt, in den ersten sechs Monaten nach der Geburt jedoch das Risiko einer Verschlimmerung der Erkrankung steigt.

Myelino-oligodendozytärer Komplex

Myelin ist eine komplexe, metabolisch aktive, geschichtete Hülle, die Axone mit großem Durchmesser umgibt. Es wird durch zweischichtige Membranauswüchse von Oligodendrozyten (im ZNS) und Schwann-Zellen (im peripheren Nervensystem – PNS) gebildet. Die innere Schicht der Hülle ist mit dem Zytoplasma der entsprechenden myelinbildenden Zellen gefüllt. Obwohl die Myelinscheide empfindlich gegenüber direkten Schäden ist, kann sie auch leiden, wenn die Zellen, aus denen sie besteht, geschädigt werden. Die Myelinscheiden im ZNS und PNS reagieren unterschiedlich empfindlich auf entzündliche Schäden. Gleichzeitig wird Myelin im PNS seltener durch Demyelinisierung des ZNS geschädigt und umgekehrt. Unterschiede zwischen ZNS- und PNS-Myelin zeigen sich auch in der Zusammensetzung der Strukturproteine, der Antigenstruktur und den funktionellen Beziehungen zu den entsprechenden Zellen. Im ZNS-Myelin ist das wichtigste Strukturprotein das Proteolipidprotein (50 %), das mit dem extrazellulären Raum in Kontakt steht. Das zweithäufigste Protein ist das basische Myelinprotein (30 %), das sich auf der Innenseite der Doppelschichtmembran befindet. Auch andere Proteine, die zwar in geringen Mengen vorkommen, können eine antigene Rolle bei der Immunpathogenese der Multiplen Sklerose spielen. Dazu gehören das Myelin-assoziierte Glykoprotein (1 %) und das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (weniger als 1 %).

Da der Myelin-Oligodendrozyten-Komplex des ZNS mehr Axone umfasst als der Myelin-Lemmozyten-Komplex des PNS, ist er empfindlicher gegenüber Schäden. So kann im ZNS ein Oligodendrozyten bis zu 35 Axone myelinisieren, während im PNS pro Axon eine Schwann-Zelle vorhanden ist.

Myelin ist eine Substanz mit hohem Widerstand und geringer Leitfähigkeit, die zusammen mit der ungleichmäßigen Verteilung der Natriumkanäle die Entstehung von Aktionspotentialen in bestimmten spezialisierten Axonbereichen – den Ranvierschen Knoten – gewährleistet. Diese Knoten bilden sich an der Grenze zweier myelinbedeckter Bereiche. Die Depolarisation der Axonmembran erfolgt nur im Bereich des Ranvierschen Knotens, wodurch sich der Nervenimpuls in diskreten Sprüngen entlang der Nervenfaser bewegt – von Knoten zu Knoten – diese schnelle und energieeffiziente Reizleitung wird als saltatorische Reizleitung bezeichnet.

Da der Myelin-Oligodendrozyten-Komplex empfindlich auf eine Reihe schädigender Faktoren reagiert – metabolische, infektiöse, ischämisch-hypoxische, entzündliche – ist eine Demyelinisierung bei einer Vielzahl von Krankheiten möglich. Ein gemeinsames Merkmal demyelinisierender Erkrankungen ist die Zerstörung der Myelinscheide unter relativer Erhaltung der Axone und anderer Stützelemente. Eine Reihe anderer Effekte, einschließlich Vergiftung mit Kohlenmonoxid oder anderen toxischen Substanzen, Leberfunktionsstörungen, Vitamin-B12-Mangel, virale Infektionen oder postvirale Reaktionen, müssen im Prozess der Diagnose von Multipler Sklerose ausgeschlossen werden. Primäre entzündliche Demyelinisierung bei Multipler Sklerose oder ADEM ist durch perivaskuläre Infiltration von Entzündungszellen und multifokale Verteilung von Läsionen in der subkortikalen weißen Substanz gekennzeichnet, und die Herde können symmetrisch oder konfluent sein.

Pathomorphologie der Multiplen Sklerose

Wichtige Erkenntnisse über Multiple Sklerose wurden durch vergleichende histologische Untersuchungen von Demyelinisierungsläsionen (Plaques) unterschiedlichen Alters bei demselben Patienten sowie durch den Vergleich von Patienten mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen und Verläufen gewonnen. Einige Patienten starben an den Folgen des fulminanten Verlaufs der kürzlich aufgetretenen Multiplen Sklerose, andere an Begleiterkrankungen oder Komplikationen im Spätstadium der Erkrankung.

Makroskopische Veränderungen im Gehirn und Rückenmark bei Multipler Sklerose sind meist nicht ausgeprägt. Es treten nur leichte Atrophien der Großhirnrinde mit Erweiterung der Ventrikel sowie Atrophien des Hirnstamms und des Rückenmarks auf. Dichte rosa-graue Vertiefungen, die auf darunter liegende Plaques hinweisen, können auf der ventralen Oberfläche von Brücke, Medulla oblongata, Corpus callosum, Sehnerven und Rückenmark gefunden werden. Plaques finden sich in der weißen Substanz, manchmal in der grauen Substanz des Gehirns. Plaques befinden sich am häufigsten in bestimmten Bereichen der weißen Substanz – zum Beispiel in der Nähe kleiner Venen oder postkapillärer Venolen. Sie werden oft in der Nähe der Seitenventrikel gefunden – in den Bereichen, wo die subependymalen Venen entlang der Innenwände verlaufen, sowie im Hirnstamm und Rückenmark – wo die Pialvenen an die weiße Substanz angrenzen. Einzelne Plaques in der periventrikulären Zone neigen häufig dazu, mit zunehmender Vergrößerung zu verschmelzen, insbesondere im Bereich der Hinterhörner der Seitenventrikel. Diskrete, eiförmige Plaques in der weißen Substanz der Hemisphären, die senkrecht zu den Ventrikeln ausgerichtet sind, werden als Dawson-Finger bezeichnet. Histologisch handelt es sich um begrenzte Entzündungszonen mit oder ohne Demyelinisierung, die die parenchymatösen Venen umgeben und deren radialem Verlauf tief in die weiße Substanz hinein entsprechen.

Klinische und pathologische Daten deuten darauf hin, dass die Sehnerven und das zervikale Rückenmark bei demyelinisierenden Erkrankungen häufig betroffen sind. Es wird angenommen, dass die häufige Bildung von Plaques in diesen Strukturen durch die mechanische Dehnung erklärt wird, die sie bei Augenbewegungen oder Nackenbeugung erfahren. Die Gültigkeit dieser Hypothese ist jedoch nicht bewiesen. Einige andere Hirnareale sind häufig betroffen – der Boden des vierten Ventrikels, die periaquäduktale Zone, das Corpus callosum, der Hirnstamm und die Kleinhirnbahnen. Die Verbindung der grauen und weißen Substanz der Großhirnhemisphären (die kortikomedulläre Übergangszone) kann ebenfalls betroffen sein, die subkortikalen U-förmigen Verbindungen bleiben jedoch in der Regel intakt.

Multifokale Demyelinisierung ist die Regel bei Multipler Sklerose. In einer Autopsieserie von 70 Patienten mit Multipler Sklerose wiesen nur 7 % der Patienten Hirnschäden (ohne Sehnervenpathologie) ohne Beteiligung des Rückenmarks auf, und nur 13 % der Patienten hatten Rückenmarksschäden ohne Beteiligung des Gehirns.

Histologische Veränderungen bei Multipler Sklerose

Die frühesten Veränderungen vor der Demyelinisierung bleiben umstritten. Im Gehirn von Patienten mit Multipler Sklerose finden sich perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen sowohl in der demyelinisierten als auch in der normal myelinisierten weißen Substanz. Diese Zellen können sich in den perivenulären Virchow-Robin-Räumen zwischen Blutgefäßen und Hirnparenchym ansammeln, die mit dem Kreislauf der Zerebrospinalflüssigkeit verbunden sind. Diese Daten können als Beweis für die entscheidende pathogenetische Rolle des Immunsystems bei Multipler Sklerose gewertet werden. Indirekten Anzeichen zufolge tritt die Entzündungsreaktion nicht nur als Folge von Myelinveränderungen auf. Dies wird durch das Vorhandensein ähnlicher perivaskulärer Ansammlungen von Lymphozyten in der Netzhaut ohne myelinisierte Fasern bei Patienten mit Multipler Sklerose belegt. Bei Multipler Sklerose werden perivaskuläre Infiltrate und fokale Störungen der Blut-Retina-Schranke beobachtet.

Es gibt verschiedene Interpretationen zum Mechanismus der Myelinzerstörung in Multiple-Sklerose-Herden. Einige gehen davon aus, dass Monozyten lediglich Fragmente der Myelinscheide absorbieren, die bereits durch andere Faktoren zerstört wurden. Andere gehen davon aus, dass Monozyten direkt an der Myelinzerstörung beteiligt sind. Makrophagenmembranen enthalten Clathrin-beschichtete Vertiefungen, die an die Myelinscheide angrenzen. Man geht davon aus, dass hier die Fc-abhängige Interaktion zwischen Antikörper und Rezeptor stattfindet, die zur Opsonisierung des Myelins durch Monozyten führt. Es wurde auch gezeigt, dass Makrophagen die Myelinscheide direkt durchdringen und dort zur Bildung von Vesikeln führen.

Myelinabbauprodukte im Zytoplasma von Makrophagen sind Marker einer akuten Demyelinisierung. Zusammensetzung und Ultrastruktur dieser Fragmente in Makrophagen entsprechen normalem Myelin. Im weiteren Verlauf des Abbaus wird die Ultrastruktur zerstört, es bilden sich neutrale Fetttröpfchen, und die Makrophagen erhalten ein schaumiges Aussehen. Solche Makrophagen verschwinden deutlich langsamer aus den Herden und werden dort erst 6–12 Monate nach der akuten Demyelinisierung nachgewiesen.

„Frische“ Demyelinisierungsherde sind durch das Vorhandensein einer großen Anzahl von Zellen, vorwiegend B-Zellen, Plasmazellen, CD4 ^+- und CD8 ⁺ -T-Lymphozyten sowie frühreaktiver Makrophagen, gekennzeichnet, die sich innerhalb und an den Rändern der Plaque befinden. Morphologisch lassen sich akute axonale Veränderungen in Form von Globuli nachweisen. Häufig ist eine vollständige oder abortive Remyelinisierung in der Peripherie der Läsionen zu beobachten. Manchmal finden sich in diesen oder angrenzenden Bereichen Anzeichen einer wiederholten Demyelinisierung. Manchmal ist die gesamte Plaque remyelinisiert. Solche Plaques werden als „schattig“ bezeichnet, da sie sowohl bei makroskopischer Untersuchung als auch in der Bildgebung mit der umgebenden normalen weißen Substanz verschmelzen.

Der Ursprung der remyelinisierenden Zellpopulationen ist unbekannt. Remyelinisierende Oligodendrozyten können reife Zellen sein, die der Zerstörung an der Verletzungsstelle entgangen sind, Zellen, die aus einem benachbarten Bereich eingewandert sind, oder juvenile Oligodendrozyten, die sich aus Vorläuferzellen gebildet haben. Man geht davon aus, dass der Zerstörungsgrad reifer Oligodendrozyten das Remyelinisierungspotenzial an einer bestimmten Stelle bestimmt, das sehr variabel sein kann. Es wurde berichtet, dass Schwann-Zellen ins Rückenmark wandern und Axone remyelinisieren.

Im Vergleich zu normalen Axonen weisen remyelinisierte Axone eine dünnere Myelinscheide mit verkürzten Myelinsegmenten und verbreiterten Ranvierschen Knoten auf. Experimentelle Daten zeigen, dass demyelinisierte Axone elektrophysiologische Funktionen wiederherstellen können. Ob dies jedoch mit einer Symptomregression bei Multipler Sklerose einhergeht, ist unklar. Nach der Remyelinisierung experimentell demyelinisierter Axone mithilfe transplantierter Gliazellen wurde eine nahezu vollständige Wiederherstellung der normalen Leitfähigkeit beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass eine Zelltransplantation bei Multipler Sklerose wirksam sein könnte.

Alte Läsionen mit inaktiven zentralen Zonen enthalten in der Regel nur wenige Makrophagen und andere Entzündungszellen, obwohl an den Rändern eine aktive Demyelinisierung und entzündliche Infiltration auftreten kann. Chronisch demyelinisierte Axone sind in eine Matrix aus faserigen Astrogliafortsätzen eingebettet, daher der Begriff Sklerose. Blutgefäßwände können durch Hyalinisierung verdickt sein. Das Remyelinisierungspotenzial scheint in alten Läsionen geringer zu sein als in frischen, da sie weniger lebensfähige Oligodendrozyten enthalten.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein sehr sensitives Verfahren zur Darstellung von Plaques. Obwohl eine einfache MRT Ödeme nicht zuverlässig von Demyelinisierung, Gliose oder Axonverlust unterscheiden kann, werden diese Läsionen oft als Demyelinisierungsläsionen bezeichnet. Sagittale, koronale und axiale MRT-Bilder von Gehirn und Rückenmark ermöglichen die Untersuchung der Topographie der Läsionen bei einem bestimmten Patienten. Sagittale Bilder des Gehirns zeigen Läsionen im Corpus callosum und ihre Ausbreitung nach oben durch die optische Strahlung bis zum Kortex am besten. Koronale Bilder ermöglichen die Untersuchung der Lage von Läsionen in Bezug auf die Ventrikelwände. Axiale Bilder eignen sich am besten zur Lokalisierung und Quantifizierung von Läsionen. Multiple-Sklerose-Läsionen erscheinen auf T2-gewichteten Bildern als hyperintense (weiße) Bereiche, die sich gut vom dunkleren Hintergrund der normalen weißen Substanz abheben, sich jedoch schlecht von der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) der Ventrikel unterscheiden. Auf Protonendichtebildern weisen die Läsionen eine höhere Intensität auf als die Zerebrospinalflüssigkeit und die scheinbar intakte weiße Substanz, die dunkler gefärbt sind. Auf FLAIR-Bildern ist der Kontrast zwischen der Läsion und der umgebenden weißen Substanz verstärkt.

MPT, MPC und die Entwicklung pathologischer Veränderungen bei Multipler Sklerose

Die dynamische Magnetresonanztomographie ermöglicht es, Informationen über die Entwicklung pathologischer Veränderungen im Gehirn im Laufe der Zeit zu gewinnen. Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke kann mithilfe eines Kontrastmittels – Gadolinium-Diätethiaminpentaacetat (Gd-DPTA) – beurteilt werden. Dieses paramagnetische Mittel erhöht die T1-Relaxationszeit umgebender mobiler Wasserprotonen, wodurch Herde auf T1-gewichteten Bildern heller erscheinen. Die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke ist mit dem Vorhandensein von Gd-haltigen Vesikeln in Endothelzellen verbunden. Studien an Labortieren und Menschen haben gezeigt, dass der Grad der Kontrastierung mit Gd-DPTA den Schweregrad der perivaskulären Entzündung widerspiegelt. Eine Reihe von MRTs mit Einführung von Gd-DPTA zeigt eine Kontrastierung in einem frühen Stadium der Läsionsentwicklung, das 2 Wochen bis 3 Monate dauert. Mit zunehmender Abschwächung der Läsionen verschwinden sie vollständig oder erscheinen als hyperintensive Bereiche auf T2-gewichteten Bildern.

Die Lokalisation von Läsionen im MRT entspricht oft nicht den klinischen Symptomen, obwohl die Aktivität der Läsionen einen gewissen Zusammenhang mit dem Verlauf der Multiplen Sklerose aufweist. Beispielsweise verstärken neue Läsionen das Signal eher bei sekundär progredienter Multipler Sklerose als bei primär progredienter Multipler Sklerose. Diese Veränderungen sind sowohl auf T2-gewichteten Bildern als auch auf T1-gewichteten Bildern mit Kontrastmittel sichtbar und weisen auf ein vasogenes Ödem und einen erhöhten extrazellulären Wassergehalt hin. Die Erkennung aktiver Läsionen kann durch die Gabe einer höheren Gd-DPTA-Dosis verbessert werden.

Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS), die den Hirnstoffwechsel in vivo quantifiziert, kann die axonale Integrität anhand der Protonenresonanz von N-Acetylaspartat (NAA) in Neuronen bestimmen. Bei größeren Läsionen (wie mittels konventioneller MRT festgestellt) und bei schwereren Erkrankungen ist der NAA-Spiegel in den Läsionen niedriger.

Immunpathogenese der Multiplen Sklerose

Experten gehen davon aus, dass Multiple Sklerose auf einer zellulären Immunreaktion beruht, die sich gegen ein oder mehrere Myelinantigene des ZNS richtet. Histopathologische Veränderungen im Frühstadium der Entwicklung demyelinisierender Läsionen weisen überzeugend auf eine Schlüsselrolle von T-Lymphozyten hin. T-Helferzellen (CD4-Lymphozyten) werden frühzeitig in der Läsion nachgewiesen und initiieren vermutlich die Entzündungskaskade. Suppressor-/zytotoxische T-Zellen (CD8-Lymphozyten) finden sich am Rand der Läsion und in perivaskulären Räumen und können proinflammatorische Prozesse gegenregulieren. Darüber hinaus wurde eine lokale Verstärkung der Immunreaktivität mit der Expression von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) Klasse I und II auf Immun- und Nicht-Immunzellen, einschließlich Astrozyten und vaskulären Endothelzellen, nachgewiesen. Diese Zellen können somit potenziell an der Immunantwort beteiligt sein, indem sie CD8- und CD4-Zellen Myelinautoantigene präsentieren. Wichtig ist, dass Oligodendrozyten offenbar keine MHC-Klasse-I- oder -II-Moleküle exprimieren, was darauf hindeutet, dass sie bei der Immunpathogenese keine wichtige Rolle spielen. In der Läsion vorhandene Makrophagen werden aus der Peripherie in das ZNS rekrutiert und/oder stammen von lokalen Mikrogliazellen ab.

Obwohl bei Multipler Sklerose kein spezifisches Autoantigen identifiziert wurde, geht eine Arbeitshypothese davon aus, dass die Erkrankung auf einer proliferativen T-Zell-Reaktion auf ein oder mehrere Myelinantigene beruht. Die Spezifität der T-Zell-Rezeptoren für Myelinantigene im Frühstadium entspricht möglicherweise nicht dem Repertoire der T-Zell-Rezeptoren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Dies ist möglicherweise auf das Phänomen der „Epitopexpansion“ zurückzuführen, durch das T-Zellen in situ eine Affinität für ein breiteres Spektrum von Autoantigenen entwickeln. Periphere T-Zellen von Patienten mit Multipler Sklerose können mit mehreren Myelinantigenen des ZNS reagieren, darunter Myelin-Basisprotein (MBP), proteolytisches Protein (PLP), Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG). T-Zellen, die mit MBP und PLB reagieren können, lassen sich jedoch auch bei Gesunden nachweisen.

Wenn MS durch aktivierte, myelin-sensibilisierte T-Zellen verursacht wird, deutet dies auf einen Zusammenbruch der Immuntoleranzmechanismen hin. Die zentrale Immuntoleranz wird frühzeitig im Thymus etabliert und umfasst sowohl die positive als auch die negative Selektion von T-Zellen, die MHC-Antigene erkennen, und die Eliminierung von T-Zellen mit Affinität zu Autoantigenen. Die periphere Immuntoleranz wird durch aktive Unterdrückung potenziell autoreaktiver Zellen aufrechterhalten. Da das ZNS normalerweise eine „privilegierte Zone“ des Immunsystems ist, ist noch immer unbekannt, wie sich die Toleranz gegenüber ZNS-Antigenen entwickelt. Hinweise darauf, dass T-Zellen außerhalb des ZNS mit MHC in Kontakt treten, stammen von der Entdeckung des Golli-MBP-Gens (exprimiert in Oligodendrozyten-Stämmen). Dieses Gen, das im fetalen Thymus, der Milz und den Leukozyten exprimiert wird, könnte an Mechanismen der positiven oder negativen Selektion MBP-reaktiver T-Zellen im Thymus beteiligt sein.

Es wurden spezielle Studien durchgeführt, um festzustellen, ob die Zahl pathogener T-Zell-Klone bei Patienten mit Multipler Sklerose begrenzt ist. Die meisten dieser Studien untersuchten die Alpha-Beta-Kettenspezifität des T-Zell-Rezeptors mithilfe von Gen-Rearrangement- und Antigen-induzierten Proliferationstests. Die T-Zellen stammten in diesen Studien aus Hirngewebe, Zerebrospinalflüssigkeit und peripherem Blut. In einigen Fällen von Multipler Sklerose und EAE bei Nagetieren wurde ein begrenztes Repertoire der variablen Region der Alpha-Beta-Kette des Rezeptors aktivierter T-Zellen identifiziert, was auf eine spezifische Reaktivität gegenüber bestimmten MBP-Fragmenten hinweisen könnte. Ein Vergleich MBP-reaktiver T-Zellen bei verschiedenen Patienten und Labortierarten offenbart eine große Variabilität der Rezeptorgenexpression und MBP-Spezifität. Die Tatsache, dass Personen mit HLA DR2+ ein höheres Risiko haben, an Multipler Sklerose zu erkranken, weist auf die Bedeutung der Interaktion mit spezifischen T-Zell-Rezeptoren hin. Steinman et al. (1995) zeigten, dass bei HLA DR2+-Personen die B-Zell- und T-Zell-Reaktionen hauptsächlich gegen bestimmte Fragmente der MBP-Peptidkette (von 84 bis 103 Aminosäuren) gerichtet sind.

Solche Studien haben praktische Anwendungsmöglichkeiten und ermöglichen die Entwicklung von Peptiden, die Schutzreaktionen blockieren oder stimulieren können, indem sie die T-Zell-Rezeptor-Antigen-MHC-Interaktion beeinflussen, die den pathologischen Prozess auslöst. Dieser Ansatz wurde mit verschiedenen Peptiden in der EAE und in klinischen Studien an Patienten mit Multipler Sklerose getestet. Auch andere T-Zell-Subtypen könnten bei MS eine pathogenetische Rolle spielen. So wurden in Multiple-Sklerose-Läsionen T-Zellen gefunden, die Rezeptoren mit Gamma-Delta-Ketten (anstelle der für CD4- und CD8-Zellen charakteristischen Alpha-Beta-Ketten) tragen.

Es ist davon auszugehen, dass an der Autoimmunreaktion bei Multipler Sklerose eine Reihe pathophysiologischer Mechanismen beteiligt sind, darunter die Bindung viraler oder bakterieller Antigene an T-Zell-Rezeptoren, die potenziell mit Myelin-Autoantigenen interagieren können (molekulare Mimikry), oder die polyklonale Aktivierung von T-Zellen durch die Bindung mikrobieller Toxine (Superantigene) an gemeinsame Beta-Ketten von Rezeptoren.

Ein frühes Stadium der Demyelinisierung kann die Diapedese aktivierter Lymphozyten durch die Tight Junctions von Endothelzellen im Gehirn mit Eindringen in perivaskuläre Räume sein. Wie bereits erwähnt, können Endothelzellen eine Rolle bei der Immunantwort spielen, indem sie T-Zellen Antigene in Komplexen mit MHC-Klasse-I- und -II-Rezeptoren präsentieren. Endothelzellen des Gehirns können T-Zellen das Eindringen durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtern, indem sie erhöhte Mengen von Adhäsionsmolekülen exprimieren, darunter ICAM-1 (intrazelluläres Adhäsionsmolekül) und VCAM (vaskuläre Zelladhäsionsmoleküle), die an die entsprechenden Liganden binden, nämlich LFA-1 (Lymphozytenfunktionsantigen) und VLA-4 (verschieden spätes Aktivierungsantigen). Aktivierte Lymphozyten exprimieren außerdem eine spezielle Klasse von Enzymen namens Matrix-Metalloproteinasen, die den Abbau von Kollagen Typ IV in der extrazellulären Matrix katalysieren und die Migration erleichtern.

Eine Reihe von Korezeptoren und Zytokinen ist an der Initiierung, Aufrechterhaltung und Regulierung der lokalen Immunantwort beteiligt. Der trimolekulare Komplex aus T-Zell-Rezeptor, Antigen und MHC verleiht der Immunantwort ihre Spezifität. Für die T-Zell-Aktivierung sind jedoch weitere rezeptorvermittelte Signale erforderlich. Ein solches Signal ist die Interaktion des B7.1-Korezeptors auf Antigen-präsentierenden Zellen mit seinem Liganden (CTIA-4) auf Lymphozyten. Fehlt diese Korezeptor-Interaktion, reagiert die T-Zelle nicht auf das ihr präsentierte Antigen. Die Blockierung dieser Interaktion mit CTIA-4Ig kann EAE und Transplantatabstoßung verhindern. Dies könnte somit einer der vielversprechendsten Ansätze zur Behandlung von MS sein.

Andere Zytokin-vermittelte Signale innerhalb der lokalen Mikroumgebung im ZNS können die Beteiligung bestimmter Effektorzellsubtypen an der Reaktion und die Wechselwirkungen zwischen ihnen bestimmen. So differenzieren T-Helferzellen (CD4 ⁺ -Zellen) in Gegenwart von Gamma-Interferon (IFN) und Interleukin 12 (IL-12) zum Th1-Phänotyp und können wiederum IL-2 und Gamma-Interferon produzieren. Die Hauptfunktion von Th1-Zellen ist die Implementierung einer Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, die zur Aktivierung von Makrophagen führt. Man geht davon aus, dass Th1-Zellen eine Schlüsselrolle im pathologischen Prozess bei Multipler Sklerose spielen. T-Helferzellen (CD4 ⁺ -Zellen) mit dem Th2-Phänotyp sind an der Bildung von Antikörpern durch B-Zellen beteiligt, und dieser T-Zellsubtyp produziert IL-4, -5, -6 und -10. Außerdem wurde ein Th3-Phänotyp identifiziert, der den transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGFP) produziert.

Es ist bekannt, dass INF Makrophagen zur Freisetzung von Tumornekrosefaktor beta (TNFP oder Lymphotoxin) anregt, der in der Oligodendrozytenkultur Apoptose verursacht. Darüber hinaus aktiviert und verstärkt Gamma-Interferon die mikrobiziden Funktionen von Makrophagen und induziert die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen auf verschiedenen Zellen des ZNS, darunter Endothelzellen, Astrozyten und Mikroglia. Aktivierte Makrophagen exprimieren zudem MHC-Klasse-II-Moleküle und Fc-Rezeptoren und produzieren IL-1 und TNFa, die ebenfalls an der Pathogenese der Multiplen Sklerose beteiligt sein können.

Interferon gamma (Typ II-Interferon) bei Multipler Sklerose

Die immunstimulierende Wirkung von INFu gilt als zentraler Bestandteil der Pathogenese der Multiplen Sklerose. Während der Exazerbation der Multiplen Sklerose zeigt sich eine erhöhte Aktivität INFu-sezernierender Zellen sowohl in unstimulierten als auch in MBP-stimulierten Kulturen peripherer mononukleärer Zellen. Es gibt Berichte über eine erhöhte INFu-Expression vor dem Auftreten von Exazerbationssymptomen sowie über einen erhöhten INFu-Spiegel in aktiven Herden der Multiplen Sklerose. Darüber hinaus fördert INFu die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und verstärkt die proliferative Reaktion von CD4+-Zellen auf mitogene Stimulation durch einen transmembranären Ionenkanal. Dieses Phänomen könnte mit dem Krankheitsverlauf korrelieren, der anhand der Symptomdynamik und MRT-Daten beurteilt wird.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass bei chronisch progredienter Multipler Sklerose eine erhöhte IL-12-Produktion auftritt, was wiederum eine erhöhte INF-Produktion durch stimulierte CD4 ⁺ -Zellen fördern kann. In einer klinischen Studie mit Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose führte die Einführung von INF im ersten Monat zu Exazerbationen, die den Abbruch weiterer Tests erzwangen. Die Patienten zeigten einen INF-abhängigen Anstieg der Anzahl aktivierter Monozyten (HLA-DR2+) im peripheren Blut.

Immunkorrektur bei Multipler Sklerose

Eine der Methoden zur Immunkorrektur bei Multipler Sklerose kann die Verwendung von T-Suppressoren (CD8 ⁺ -Zellen) sein. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine Reihe von Zytokinen die entzündliche Demyelinisierung reduzieren können. Die wichtigsten davon sind INF und INFa (Interferone Typ I). In aktiven Demyelinisierungsherden können INFa und INFa mithilfe einer speziellen Färbung in Makrophagen, Lymphozyten, Astrozyten und Endothelzellen nachgewiesen werden, und INFa ist das dominante Zytokin in Endothelzellen der nicht betroffenen weißen Substanz. INFa blockiert einige entzündungsfördernde Wirkungen von INFa, einschließlich der Expression von MHC-Klasse-II-Antigenen in der Kultur menschlicher Astrozyten, und induziert in anderen experimentellen Modellen die HLA-DR-Expression auf Zellen. Darüber hinaus verhindert INFa die Entwicklung von EAE bei Labortieren nach systemischer oder intrathekaler Verabreichung der entsprechenden Antigene und erhöht die Suppressorfunktion von Zellen in vitro.

Elektrophysiologie der Demyelinisierung bei Multipler Sklerose

Eine Reihe pathophysiologischer Veränderungen behindern die Weiterleitung von Aktionspotentialen entlang demyelinisierter, aber strukturell intakter Axone. Ohne die Myelinscheide mit hohem Widerstand und geringer Leitfähigkeit kann das Axon keine ausreichende elektrische Entladung abgeben, um eine Membrandepolarisation am Ranvierschen Knoten zu verursachen. Eine beeinträchtigte schnelle saltatorische Überleitung von einem Knoten zum nächsten führt zu verringerter Geschwindigkeit und einer Leitungsblockade. Klinisch lässt sich dies am besten durch Untersuchung der Sehnerven und des Chiasmas nachweisen. Bei der Untersuchung visuell evozierter Potentiale (VEP) wird das okzipitale Signal (P100) mit oberflächlichen EEG-Elektroden als Reaktion auf veränderte visuelle Stimulation gemessen. Eine erhöhte P100-Latenz entsteht durch Demyelinisierung und Entzündung der Sehbahnen bei akuter Optikusneuritis. Die P100-Latenz bleibt oft pathologisch verlängert, selbst nachdem sich das Sehvermögen normalisiert hat. Sie kann auch ohne Sehverlust in der Anamnese verlängert sein und auf eine subklinische Demyelinisierung des Sehnervs hinweisen. Andere evozierte Potenziale erfassen in ähnlicher Weise die Reizleitung entlang auditorischer und somatosensorischer myelinierter afferenter Bahnen. Demyelinisierung verursacht auch andere klinisch bedeutsame neurophysiologische Veränderungen. Die zeitliche Streuung der Aktionspotenziale infolge unterschiedlich starker Demyelinisierung führt zu Unterschieden in der Reizleitungsgeschwindigkeit zwischen benachbarten Axonen. Dies gilt als Grund dafür, dass die Vibrationsempfindlichkeit bei Läsionen des peripheren und zentralen Myelins früher verloren geht als bei anderen Modalitäten.

Die Destabilisierung der demyelinisierten Axonmembran kann zur autonomen lokalen Generierung von Aktionspotentialen und möglicherweise zu einer abnormen ephaptischen Übertragung von einem Axon zum anderen führen. Dieses Phänomen könnte der Entwicklung von „positiven“ Symptomen wie Parästhesien, Schmerzen und paroxysmalen Dyskinesien zugrunde liegen. Diese Veränderungen sprechen oft gut auf die Behandlung mit Natriumkanalblockern wie Carbamazepin oder Phenytoin an. Reversible temperaturabhängige Veränderungen der Funktion demyelinisierter Axone könnten die Verschlechterung der Symptome der Multiplen Sklerose mit steigender Körpertemperatur erklären.

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Molekulare Organisation myelinierter Axone

Die Axonmembran im Knotenbereich eignet sich gut zur Erzeugung von Aktionspotentialen, während die Membran zwischen den Knoten relativ resistent gegenüber Depolarisation ist. Das Hauptmerkmal der Membran im Knotenbereich ist die 100-mal höhere Dichte der Natriumkanäle als in anderen Teilen des Axons. Der Knotenbereich enthält auch langsame Kaliumkanäle, die die anhaltende Depolarisation modulieren, die bei hochfrequenten Entladungen auftritt. Die Axonmembran in der an den Knoten angrenzenden Region ist durch eine relativ hohe Dichte schneller Kaliumkanäle gekennzeichnet, deren Aktivierung zu einer schnellen Hyperpolarisation der Axonmembran führt. Dieser Mechanismus verhindert wiederholte aberrante Erregungen des Knotenbereichs. Wegen der geringen Dichte der Natriumkanäle in den myelinierten Regionen des Axons führt die Demyelinisierung dazu, dass der Impuls an dieser Stelle verloren geht, ohne dass es in Axonen, die kürzlich eine Demyelinisierung durchlaufen haben, zu einer Depolarisation der Impulse kommt.

Veränderungen in chronisch demyelinisierten Axonen können zu einer teilweisen Wiederherstellung der Reizleitung beitragen und so nach einer Exazerbation eine Linderung der Symptome bewirken. Eine kontinuierliche (aber nicht saltatorische) Reizleitung kann durch eine Erhöhung der Natriumkanaldichte in demyelinisierten Axonbereichen wiederhergestellt werden. Obwohl die Quelle dieser zusätzlichen Kanäle unbekannt ist, könnten sie im Zellkörper oder in den Astrozyten in der Nähe des demyelinisierten Segments entstehen.

Es wurde gezeigt, dass 4-Aminopyridin (4-AP), das schnelle Kaliumkanäle blockiert, die Reizleitung entlang demyelinierter Fasern verbessern kann. Gleichzeitig hat 4-AP nur einen minimalen Effekt auf intakte Axone, da Myelin, das die schnellen Kaliumkanäle umhüllt, diese für das Medikament unzugänglich macht. Die klinische Wirkung von 4-AP wurde in Studien an Patienten mit Multipler Sklerose und Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom bestätigt. Bei Patienten mit Multipler Sklerose verbesserte das Medikament objektive Indizes der Sehfunktion, einschließlich der Latenzzeit des VEP, der Kontrastempfindlichkeit und anderer neurologischer Funktionen. Ein positives Ansprechen auf das Medikament wurde häufiger bei Patienten mit temperaturabhängigen Symptomen, längerer Krankheitsdauer und schwereren neurologischen Defekten beobachtet. Die Fähigkeit von 4-AP, die Reizleitungsschwelle zu senken, manifestiert sich auch im Auftreten einiger Nebenwirkungen, darunter Parästhesien, Schwindel, Angst und Verwirrtheit sowie bei hohen Serumkonzentrationen generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Derzeit laufen klinische Studien zu diesem Medikament bei Multipler Sklerose.