Multiple Sklerose - Symptome

Die Hauptsymptome der Multiplen Sklerose in Abhängigkeit vom Ort der Läsion

Visuelle Bahnen

Entzündungen und Demyelinisierung der Sehnerven und des Sehnervenkreuzes treten bei Multipler Sklerose häufig auf. Bei etwa 20 % der Patienten sind Symptome einer Optikusneuritis die erste Manifestation der Erkrankung, und in 70 % der Fälle treten sie im Laufe der Erkrankung auf. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit Optikusneuritis entwickelt anschließend Multiple Sklerose. In einer prospektiven Studie wurde festgestellt, dass 74 % der Frauen und 34 % der Männer innerhalb von 15 Jahren nach ihrer ersten Optikusneuritis klinische Symptome einer Multiplen Sklerose entwickelten. In anderen Studien lag der Anteil der Patienten, die anschließend Multiple Sklerose entwickelten, bei 20-30 %, allerdings über einen kürzeren Zeitraum. In diesen Studien war das Risiko, nach einer Optikusneuritis an Multipler Sklerose zu erkranken, bei Frauen ebenfalls höher als bei Männern.

Eine Optikusneuritis geht oft mit einer akuten Sehbehinderung einher, die sich über mehrere Tage (bis zu 1 Woche) entwickelt. Leichte Beschwerden oder Schmerzen bei Bewegungen des betroffenen Auges oder in der Periorbitalregion sind häufig und gehen der Sehbehinderung voraus oder begleiten sie. Meistens ist nur ein Nerv betroffen, es können jedoch auch zwei Nerven gleichzeitig oder nacheinander betroffen sein. Der Sehverlust äußert sich üblicherweise in verminderter Sehschärfe und beeinträchtigter Farbwahrnehmung, manchmal in Kombination mit einem eingeschränkten Gesichtsfeld oder einer Erweiterung des Zentralskotoms. Bei einer akuten Optikusneuritis kann eine direkte Ophthalmoskopie Blässe oder ein Ödem des Nervenkopfes im betroffenen Auge offenbaren, je nach Nähe des betroffenen Segments zum Nervenkopf. Andere Veränderungen können durch eine erweiterte indirekte ophthalmoskopische Untersuchung festgestellt werden. Dazu gehören: Blässe um die peripheren Netzhautvenen (perivenöse Manschetten), lokalisierter Flüssigkeitsaustritt auf Fluoreszenzangiogrammen und das Vorhandensein von Zellen im Glaskörper. Diese Veränderungen treten trotz des Fehlens myelinierter Fasern in der Netzhaut auf, was darauf hindeutet, dass Veränderungen der Gefäßdurchlässigkeit hauptsächlich bei Multipler Sklerose auftreten und keine Komplikation der Demyelinisierung darstellen.

Die Untersuchung visuell evozierter Potenziale ist eine hochsensitive Methode zur Diagnose einer Optikusneuritis im akuten Stadium. Sie ermöglicht zudem die Überprüfung früherer Episoden, die zu einer vollständigen Wiederherstellung des Sehvermögens führten und keine Nervenatrophie hinterließen. Der Wert visuell evozierter Potenziale in der Diagnose von Multipler Sklerose liegt in der Erkennung subklinischer Schäden der Sehbahnen. Dadurch lässt sich der multifokale Charakter von Schäden des Zentralnervensystems feststellen, was insbesondere in der Differentialdiagnostik bei Rückenmarkserkrankungen sowie bei möglicher oder wahrscheinlicher Multipler Sklerose von Bedeutung ist.

Ein nützliches Symptom der Multiplen Sklerose, das mit einer subklinischen Schädigung des Sehnervs einhergeht, ist das Uthoff-Phänomen. Obwohl es sich vielfältig manifestiert, ist es meist mit einer demyelinisierenden Schädigung der Sehbahnen verbunden. Das Uthoff-Phänomen ist durch eine Sehbehinderung eines oder beider Augen aufgrund von Temperaturanstiegen wie Fieber, körperlicher Anstrengung, Hitze usw. gekennzeichnet. Es kann sich auch in anderen Situationen manifestieren, beispielsweise bei hellem Licht, emotionalem Stress oder Müdigkeit. Wird der auslösende Faktor beseitigt, normalisiert sich das Sehvermögen.

Das Marcus-Gunn-Phänomen, bei dem sich beide Pupillen erweitern, wenn die Lichtquelle vom gesunden zum betroffenen Auge bewegt wird, kann auch ein Anzeichen für eine akute, chronische oder subklinische Optikusneuritis sein. Das Auftreten dieses Phänomens weist auf eine einseitige Schädigung des afferenten Teils des Pupillenbogens hin, sowohl direkt als auch konsensuell. Es lässt sich am besten in einem abgedunkelten Raum erkennen, wenn die Lichtquelle von einem Auge zum anderen bewegt wird. Wird die Lichtquelle auf das nicht betroffene Auge gerichtet, verengt sich die Pupille sowohl auf der Stimulationsseite (aufgrund der direkten Reaktion) als auch auf der kontralateralen Seite (aufgrund der konsensuellen Reaktion). Wird die Lichtquelle zum betroffenen Auge gebracht, ändert sich die Verengung der Pupillen in eine Erweiterung aufgrund der Schädigung des afferenten Teils des Bogens sowohl durch direkte als auch durch konsensuelle Reaktionen. Wie Veränderungen der visuell evozierten Potenziale kann das Marcus-Gunn-Phänomen nach einer Episode einer Optikusneuritis auch bei vollständiger Wiederherstellung des Sehvermögens dauerhaft bestehen bleiben oder bei subklinischen Sehnervschäden nachgewiesen werden.

Eine Optikusneuritis kann nicht nur idiopathisch oder mit einer demyelinisierenden Erkrankung assoziiert sein, sondern auch durch Infektionen (Syphilis, Lyme-Borreliose, Tuberkulose, Sinusitis, verschiedene Virusinfektionen, einige davon mit AIDS assoziiert) oder andere systemische Entzündungskrankheiten (Sarkoidose, Morbus Behçet, systemischer Lupus erythematodes) verursacht werden. Ein schwerer beidseitiger Sehverlust aufgrund gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Schädigung des Sehnervs tritt bei der Leberschen hereditären Optikusneuropathie auf, einer mitochondrialen Erkrankung, die vorwiegend Männer betrifft. Interessanterweise wurde die für die Lebersche Erkrankung charakteristische mitochondriale DNA-Mutation bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit typischen klinischen Manifestationen der Multiplen Sklerose und schwerem Sehverlust gefunden, sie prädisponiert jedoch nicht zur Entwicklung einer Multiplen Sklerose.

Nach der ersten Episode einer Optikusneuritis ist die Prognose für eine Genesung im Allgemeinen gut. Die Genesung erfolgt in der Regel innerhalb von 4-6 Wochen. In relativ leichten Fällen wird bei 70 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten eine vollständige Wiederherstellung des Sehvermögens beobachtet. Dieses Ergebnis scheint durch die Behandlung mit Kortikotropin oder Glukokortikoiden nicht beeinflusst zu werden. Die Wahrscheinlichkeit einer Wiederherstellung des Sehvermögens in mittelschweren bis schweren Fällen wird jedoch durch eine Kortikosteroidtherapie erheblich beeinflusst. Die Wirksamkeit dieser Behandlung kann von ihrer Aktualität abhängen – eine frühzeitige Therapie ist wirksamer als eine verzögerte.

Rückenmark

Eine Rückenmarksbeteiligung ist bei Multipler Sklerose häufig und kann akut oder langsam fortschreitend auftreten. Symptome wie verminderte Sensibilität, Parästhesien und Lähmungen, insbesondere bei beidseitigem Auftreten, können auf eine Rückenmarksbeteiligung zurückzuführen sein. Unsicherheit beim Gehen, Harn- und Darmfunktionsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen und Schmerzen können ebenfalls mit einer Rückenmarksbeteiligung einhergehen. Dystonie und Myoklonus wurden bei Rückenmarksbeteiligung berichtet, treten aber häufiger bei Hirnstammläsionen auf.

Funktionsstörungen des Rückenmarks können sich akut (wie bei der transversen Myelitis), subakut oder schleichend entwickeln. Die Halswirbelsäule ist in zwei Dritteln der Fälle betroffen, die Brustwirbelsäule seltener. Ein Sensibilitätsverlust aufgrund einer inkompletten transversen Myelitis tritt bei fast der Hälfte der Patienten als erstes Symptom der Erkrankung auf. Der Sensibilitätsverlust beginnt meist in den distalen Extremitäten und breitet sich dann proximal aus. Er erreicht seinen Höhepunkt über mehrere Tage oder 1–2 Wochen und bildet sich im gleichen Zeitraum in umgekehrter Reihenfolge zurück. Kribbeln und Taubheitsgefühle breiten sich von den distalen unteren Extremitäten den Rumpf hinauf aus oder betreffen Arm und Bein auf derselben Körperseite. Ein Sensibilitätsverlust ist selten vollständig und äußert sich meist in moderaten objektiven Veränderungen bei der Untersuchung. Parästhesien werden in fast allen Fällen beobachtet. Manche Patienten klagen über unwillkürlichen Harndrang oder Schwierigkeiten beim Einleiten des Wasserlassens; die tiefen Reflexe können lebhaft, normal oder, seltener, abgeschwächt sein. Ein Babinski-Zeichen kann vorhanden sein, muss aber nicht. Auch der Verlust oberflächlicher Bauchreflexe (der nicht mit einer Schwäche der Bauchdecke zusammenhängt, wie etwa durch eine Bauchoperation) deutet auf eine Schädigung des Rückenmarks hin.

Patienten klagen möglicherweise über stechende Schmerzen oder Parästhesien, die beim Bewegen des Kopfes vom Nacken über den Rücken in die Arme oder Beine ausstrahlen. Dies ist als Lhermitte-Zeichen bekannt und weist auf eine Schädigung des Halswirbels hin. Das Symptom wird durch eine Reizung des Rückenmarks infolge seiner leichten Dehnung beim Neigen des Kopfes verursacht. Obwohl das Lhermitte-Zeichen auf Multiple Sklerose hinweisen kann, ist es nicht pathognomonisch dafür und kann auch bei anderen Erkrankungen auftreten, darunter Rückenmarksverletzungen, Vitamin-B12-Mangel, Strahlenmyelopathie, Herpes-Zoster-Infektion oder Rückenmarkskompression.

Weitere Manifestationen der Multiplen Sklerose sind akute oder sich allmählich entwickelnde spastische Monoparesen, Paraparesen oder Hemiparesen, die wie sensorische Störungen zunächst selten vollständig sind. In der Regel kommt es zu einer Kombination von motorischen Störungen mit sensorischen Störungen, insbesondere Störungen des Vibrations- und Gelenk-Muskel-Gefühls. Pyramidenbahnzeichen treten häufig beidseitig auf, auch wenn die Parese nur auf eine Extremität beschränkt ist.

Die MRT ist die Methode der Wahl zur Untersuchung von Rückenmarksverletzungen. Sie ermöglicht die Diagnose intramedullärer Prozesse, Gefäßfehlbildungen, Entwicklungsanomalien und extramedullärer Kompression des Rückenmarks. Demyelinisierungsherde lassen sich in der Regel auf sagittalen Aufnahmen im T2-Modus oder Protonendichtemodus als abgegrenzte hyperintense Zonen parallel zur Längsachse des Rückenmarks gut darstellen. Eine solche Zone kann ein oder mehrere benachbarte Rückenmarkssegmente betreffen, manchmal werden jedoch mehrere Herde in verschiedenen Segmenten beobachtet. Axiale Aufnahmen können Herde in der zentralen Zone des Rückenmarks zeigen, die sowohl graue als auch weiße Substanz oder die hinteren, vorderen oder seitlichen Strangstränge betreffen. Auf Querschnitten des Rückenmarks weisen Herde oft eine heterogene oder mosaikartige Struktur auf. In der akuten Phase können Herde mit Gadolinium kontrastiert werden und ein leichtes Rückenmarksödem verursachen, was bei einzelnen Herden zu einer Fehldiagnose eines Tumors führen kann. Eine Rückenmarksatrophie, vermutlich aufgrund axonaler Degeneration in Demyelinisierungsherden, korreliert mit dem Schweregrad des neurologischen Defekts. Wie bei Optikusneuritis oder Hirnstammsyndromen steigt das Risiko einer Progression zur Entwicklung einer voll ausgeprägten Multiplen Sklerose nach isolierter Rückenmarksschädigung bei Läsionen der weißen Substanz des Gehirns stark an.

Bei unvollständiger transverser Myelitis, die keine Querschnittslähmung verursacht, ist die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Multipler Sklerose höher als bei kompletter transversaler Rückenmarksverletzung. Oligoklonale Antikörper im Liquor cerebrospinalis unterscheiden den Beginn einer Multiplen Sklerose von einer postinfektiösen Myelitis. Eine virale Myelitis geht mit höheren Zytose- und Proteinwerten im Liquor einher als eine demyelinisierende Erkrankung. Befällt Multiple Sklerose selektiv das Rückenmark, verläuft die Erkrankung deutlich häufiger progredient als in Remission. Die Diagnose einer Multiplen Sklerose kann schwierig sein, wenn die MRT des Gehirns keine oder nur unspezifische Veränderungen der weißen Substanz zeigt, die an die bei älteren Menschen häufig beobachteten Veränderungen erinnern.

Hirnstamm und Kleinhirn

Im Vergleich zu Herden anderer Lokalisation verursachen Demyelinisierungsherde in den Strukturen der hinteren Schädelgrube (Hirnstamm oder Kleinhirn) häufig einen schweren neurologischen Defekt, der oft nicht ihrer eigenen Größe oder Anzahl entspricht. Eine Schädigung dieser Lokalisation verursacht die klassische Charcot-Trias: Nystagmus, Intentionstremor, gescannte Sprache. Laut der pathomorphologischen Studie von Ikuta und Zimmerman (1976) werden Veränderungen in den Strukturen der hinteren Schädelgrube nicht sehr häufig festgestellt: In 16 % der Fälle fehlten sie im Mittelhirn, in 13 % der Fälle im Kleinhirn, in 12 % der Fälle in der Medulla oblongata und in 7 % der Fälle in der Brücke. Zum Vergleich: Veränderungen fehlten in 1, 3 bzw. 1 % der Fälle in den Sehnerven, den Großhirnhemisphären und dem Rückenmark. Obwohl sich Hirnstammschäden mit den gleichen Symptomen wie Schäden an anderen Hirnarealen äußern (z. B. Hemiparese, Paraparese oder sensorische Störungen), sind charakteristischere Symptome der Multiplen Sklerose möglich, die mit der Beeinträchtigung bestimmter Hirnstammfunktionen einhergehen – darunter Störungen der konjugierten Augenbewegungen, der Artikulation, des Schluckens und der Atmung. Läsionen in den subkortikalen Teilen des Kleinhirns und der Kleinhirnbahnen können Ataxie der Gliedmaßen und des Rumpfes, Nystagmus, Schwindel und Sprachstörungen verursachen. Einige Patienten mit erhaltener Muskelkraft sind aufgrund schwerer Ataxie des Rumpfes und der Gliedmaßen schwer behindert.

Okulomotorische Störungen

Obwohl es keine pathognomonischen Okulomotorikstörungen gibt, die für Multiple Sklerose charakteristisch sind, werden einige von ihnen bei dieser Krankheit häufig beobachtet. Das charakteristischste Anzeichen ist eine Störung der Koordination der Augenbewegungen bei lateraler Abduktion aufgrund einer internukleären Ophthalmoplegie. Dieses Syndrom kann einseitig oder beidseitig, vollständig oder unvollständig sein. Es entsteht durch eine Schädigung des Fasciculus longitudinalis medialis (MLF), eines Trakts, der den Kern des dritten Hirnnervs (steuert die Adduktion des ipsilateralen Auges) mit dem Kern des sechsten Hirnnervs auf der gegenüberliegenden Seite (steuert die Abduktion des ipsilateralen Auges) verbindet. Beim Blick auf die kontralaterale Seite der Läsion kann der Patient das Auge auf der Seite der Läsion nicht adduzieren oder bringt es langsam in die Mittelposition, während das kontralaterale Auge vollständig abduziert ist; gleichzeitig kann jedoch aufgrund einer Hypermetrie ein grober horizontaler monokularer Nystagmus auftreten. Isolierte Okulomotorikstörungen sind selten und stehen meist mit einer Schädigung des dritten oder sechsten Hirnnervs in Zusammenhang.

Große Halbkugeln

Viele in der subkortikalen weißen Substanz sichtbare Läsionen sind in den „stillen“ Bereichen des Gehirns lokalisiert und dementsprechend asymptomatisch. Läsionen in den Großhirnhemisphären verursachen jedoch gelegentlich, wie bei Schlaganfall, Hemiparese, Hemihypästhesie, kortikale Blindheit oder Aphasie. Kognitive Beeinträchtigungen bei Multipler Sklerose sind nicht nur mit dem Gesamtschadensvolumen, sondern auch mit lokalen Schäden am Corpus callosum verbunden. Kognitive Beeinträchtigungen bei Multipler Sklerose sind in der Regel durch eine Schwächung des Kurzzeitgedächtnisses, Beeinträchtigung des abstrakten und konzeptuellen Denkens, verminderte Sprachaktivität und visuell-räumliche Störungen gekennzeichnet. Extrapyramidale Syndrome sind selten, können aber durch Läsionen in der subkortikalen grauen Substanz verursacht werden, beispielsweise in den Basalganglien (Nucleus caudatus oder Nucleus subthalamicus).

Andere Symptome der Multiplen Sklerose

Trigeminusneuralgie kann zu Beginn oder im Verlauf der Erkrankung auftreten. In großen klinischen Serien wird sie bei 2 % der Patienten beobachtet. In einigen Fällen wird eine leichte Parese der Gesichtsmuskulatur beobachtet, die einer Gesichtsneuropathie ähnelt. Ein seltenes Symptom, das bei Multipler Sklerose und einigen anderen Erkrankungen auftreten kann, ist die Gesichtsmyokymie. Sie ist durch wellenförmiges, faszikulatorisches Zucken der Gesichtsmuskulatur gekennzeichnet. Eine Beteiligung der Atemzentren des Rumpfes, die zu Atemversagen führt, tritt meist im Spätstadium der Erkrankung auf, ist aber auch in der akuten Phase der Exazerbation möglich.

Verlauf und natürlicher Verlauf der Multiplen Sklerose

Es wurden verschiedene Varianten des Krankheitsverlaufs identifiziert, nach denen die Krankheit in verschiedene Formen eingeteilt wird. Die verschiedenen Formen bilden eine Art klinisches Spektrum, das einerseits durch wiederholte Exazerbationen mit vollständiger oder nahezu vollständiger Remissionen und andererseits durch einen stetigen, nicht remittierenden Verlauf neurologischer Störungen gekennzeichnet ist. Diese beiden Formen werden als remittierend (schubförmig-remittierend) und primär progredient bezeichnet. Letztere ist von der sekundär progredienten Form zu unterscheiden, die sich bei Patienten mit remittierendem Verlauf entwickelt, sowie von der progredient-schubförmigen Form, die von Anfang an durch einen stetigen Verlauf mit seltenen Exazerbationen gekennzeichnet ist. Der Begriff „benigne Multiple Sklerose“ wird aus der neuen Klassifikation gestrichen.

Der Verlauf der Multiplen Sklerose wird durch das Erkrankungsalter und die Art ihrer ersten Manifestationen beeinflusst. Ein remittierender Verlauf der Multiplen Sklerose wird häufiger bei Frauen beobachtet, wobei die Krankheit in einem früheren Alter mit Sensibilitätsstörungen oder Optikusneuritis beginnt. Ein progressiver Verlauf der Multiplen Sklerose wird häufiger bei Männern beobachtet, wobei die Krankheit spät (im 5.-6. Lebensjahrzehnt) mit sich allmählich entwickelnder Lähmung auftritt.

Klinische und pathologische Varianten der Multiplen Sklerose

Es gibt verschiedene Varianten der Multiplen Sklerose, die sich in klinischen und pathomorphologischen Veränderungen unterscheiden. Die diffuse myelinoklastische Sklerose nach Schilder ist durch das Vorhandensein ausgedehnter bilateraler symmetrischer Demyelinisierungszonen im semiovalen Zentrum (dem Bereich der weißen Substanz oberhalb der Seitenventrikel) gekennzeichnet, begleitet von kleineren isolierten Herden oder ohne diese. Solche Fälle werden häufiger bei Kindern beobachtet. Klinisch manifestiert sich die Krankheit durch Demenz und andere psychische Störungen, das Vorhandensein von Exazerbationen und Remissionen, erhöhten Hirndruck und die Nachahmung des klinischen Bildes eines Hirntumors (Pseudotumorverlauf). Histologisch werden klar abgegrenzte Demyelinisierungszonen mit fibrillärer Gliose, riesigen mehrkernigen oder ödematösen Astrozyten, perivaskulärer Infiltration und axonalen Schäden nachgewiesen.

Die Marburg-Krankheit ist eine akute, fulminante Form der Multiplen Sklerose. Sie ist gekennzeichnet durch eine massive Hemisphärenschädigung, Hirnstammbeteiligung, Pleozytose und oligoklonale Antikörper im Liquor. Frühzeitig zeigen sich Ödeme, eine ausgedehnte Myelinzerstörung und ein starker Rückgang der Axonzahl.

Die konzentrische Balo-Sklerose ist eine weitere Variante des fulminanten monophasischen Verlaufs der Multiplen Sklerose, bei der sich eine Läsion aus konzentrisch angeordneten Schichten demyelinisierten und myelinierten Gewebes bildet.

Zwei weitere Varianten der demyelinisierenden Erkrankung, die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) und die Neuromyelitis optica (Devic-Krankheit), sind häufiger und werden im Folgenden ausführlicher besprochen.

Experimentelle allergische Enzephalomyelitis

Obwohl bei anderen Säugetieren keine der menschlichen Multiplen Sklerose ähnliche Krankheit auftritt, kann bei ihnen künstlich eine demyelinisierende Erkrankung, die experimentelle allergische Enzephalitis (EAE), herbeigeführt werden. Die Schaffung eines experimentellen Modells ist nicht nur für das Verständnis der Pathogenese des Immunprozesses bei Multipler Sklerose wichtig, sondern auch für die Suche nach und Bewertung der Wirksamkeit potenzieller Medikamente. Die pathomorphologischen Veränderungen bei EAE ähneln denen bei MS und sind durch perivenöse entzündliche Infiltration und variable Demyelinisierung gekennzeichnet. EAE wird durch Immunisierung mit Präparaten herbeigeführt, die Myelinantigene enthalten, darunter unbehandeltes Gehirn- und Rückenmarkshomogenat, Myelinproteine oder deren Fragmente mit oder ohne Zusatz von Adjuvans und Pertussis-Toxin. Die Krankheit kann auch passiv zwischen syngenen Mauslinien übertragen werden, indem gegen Myelinantigene sensibilisierte T-Lymphozyten verwendet werden. In diesem Fall ist die zusätzliche Verabreichung von Antikörpern gegen Myelin erforderlich, um eine stärkere Demyelinisierung zu entwickeln. EAE ist typischerweise eine monophasische Erkrankung mit vollständiger oder fast vollständiger Genesung. Bei Meerschweinchen und Mormosets kann jedoch eine wiederkehrende EAE ausgelöst werden. EAE wurde auch an Mäusen mit einem transgenen T-Zell-Rezeptor für eine spezifische Aminosäuresequenz des Myelin-Basisproteins untersucht. Obwohl EAE kein absolutes Analogon zur Multiplen Sklerose darstellt und als Modell unvollkommen ist, haben die in dieser Studie gewonnenen Daten ein besseres Verständnis der Biologie von T-Zell-Rezeptoren und MHC, der vermutlich an Multipler Sklerose beteiligten Autoantikörper und Autoantikörper, der Regulierung der Immunantwort und der Genetik der Demyelinisierung des ZNS ermöglicht.

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